Кофакторы витамина д3 что это
Витамин D
Витамин D — это жирорастворимый витамин, который существует в двух формах — витамин D3 и витамин D2. D3 синтезируется в коже под воздействием солнца и содержится в продуктах, которые естественным образом содержат витамин: печень трески и жирная рыба, такая как лосось, макрель и тунец. Витамин D2 (эргостерол) поступает только с пищей, встречается в грибах, дрожжах и некоторых видах масла. Оба витамина с химической точки зрения отличаются только по структуре их боковых цепей, но активность витамина D3 на 25% выше по сравнению с активностью витамина D2.
Во время воздействия солнечного света молекула 7-дегидрохолестерин (7-ДГХ), которая присутствует в коже, преобразуется в провитамин D3. 7-ДГХ присутствует во всех слоях кожи человека, 65 % сосредоточено в верхнем слое коже — эпидермисе. Часть синтезированного провитамина D3 переходит в витамин D3, на начальных стадиях реакция зависит от УФ-облучения. Другая часть провитамина D3 конвертируется в люмистерол и тахистерол, которые являются его неактивными метаболитами. Люмистерол и тахистерол образуются во время длительного воздействия солнечного ультрафиолетового излучения, тем самым предотвращая вызванную солнцем интоксикацию витамином D3. Количество пигмента в клетках кожи, сила света UVB, общее состояние здоровья кожи и другие факторы влияют на процесс синтеза витамина D3.
Витамин D требует двух дополнительных этапов активации. Первый этап происходит в клетках печени, где образуется 25-гидроксихолекальциферол или 25(OH)D3. Уровень этого метаболита витамина D позволяет судить о статусе витамина D в организме. Вторым этапом служит преобразование 25(OH)D3 в 1,25-дигидроксихолекальциферол или 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) в почках. Именно более сложная форма витамина D оказывает основное биологическое воздействие. Почечное гидроксилирование витамина D строго регулируется, усиливается под воздействием паратгормона, стимулируется пониженным уровнем кальция и фосфора крови, угнетает синтез активного метаболита гиперфосфатемия и сам метаболит 1,25(OH)2D3.
Влияние на костный аппарат
Основная роль витамина D в организме — поддержание сывороточного уровня кальция и фосфора в здоровом физиологическом диапазоне, что способствует росту скелета и минерализации костной ткани. 1,25(OH)2D3 взаимодействует со своим рецептором VDR в тонкой кишке, повышая эффективность абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, в почках — стимулирует реабсорбцию кальция из клубочкового фильтрата, в кости — дифференцировку предшественников остеокластов, тем самым увеличивая число клеток, которые разрушают костную ткань и стимулируют выход кальция и фосфора в кровоток.
Витамин D и регуляция активности генов
Взаимодействие 1,25(OH)2D3 со своим рецептором также приводит к изменению активности ряда генов. Связывание активного метаболита с рецептором приводит к повышению или понижению регуляции активности гена. Доказано, что от 200 до 2000 генов имеют элементы ответа на витамин D. Недавнее исследование показало, что повышение концентрации 25(OH)D3 в сыворотке связано с 1,5-кратным изменением экспрессии генов. Улучшение статуса витамина D способствуют изменению экспрессии генов, которые отвечают за более 80 путей метаболизма, связанных с раком, аутоиммунными расстройствами и сердечно-сосудистыми заболеваниями. 3% генома человека находится под влиянием витамина D.
Рецепторы витамина D присутствуют в большинстве тканей и клеток организма.
Внепочечный синтез витамина D
Ткани мозга, простаты, груди, гладкая мускулатура сосудов и макрофаги, имеют не только рецепторы, но и фермент 1-альфа гидролазу, благодаря которой возможен локальный синтез активной формы витамина 1,25(OH)2D3. Экстраренальный фермент 1-α-гидроксилаза в макрофагах отличается от почечной гидроксилазы, тем, что не зависит от уровня паратгормона. Активность фермента напрямую определяют уровень циркулирующего 25(OH)D3, а также цитокины: IFN-γ, IL-1 или TNF-α.
Производство активного витамина зависит от уровня циркулирующего 25(OH)D3, что указывает на биологическую важность его достаточных концентраций в крови.
Витамин D и внекостные эффекты
Витамин D участвует в функционировании иммунной системы, влияет на все механизмы неспецифической защиты. Путем модуляции уровней цитокинов и регуляции деления лимфоцитов Т-хелперов и дифференцировку В-лимфоцитов кальцитриол регулирует систему специфической защиты.
Показано, что витамин D является важным звеном гомеостаза иммунной системы и предотвращает такие аутоиммунные заболевания как: сахарный диабет 1 типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит и другие воспалительные заболевания.
Витамин D обладает онкопротективным действием. Отмечено, что частота рака молочной железы и рака толстого кишечника повышается на фоне низкого уровня витамина D в крови.
Витамин D участвует в регуляции углеводного и жирового обмена, через влияние на центральные рецепторы метаболизма: субстрат рецептора инсулина, инсулиноподобный фактор роста, рецептор пероксисом.
По данным эпидемиологических исследований дефицит витамина D ассоциирован с риском метаболических нарушений — метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа.
Прямое противовоспалительное действие витамина D на сосудистую систему и некоторые другие механизмы опосредуют его кардиопротективные свойства.
В исследованиях на экспериментальных моделях болезни Альцгеймера показано, что витамин D3 снижает накопление амилоида в мозге и улучшает когнитивную функцию.
Беременность и витамин D
Витамин D приносит пользу здоровью матери и будущего ребенка. Кальциферол помогает имплантации эмбриона и поддерживает нормальное протекание беременности. Витамин D поддерживает рост плода за счет доставки кальция, контролирует секрецию плацентарных гормонов и ограничивает выработку противовоспалительных веществ.
Низкий статус витамина D у матери может повлиять на развитие нервной системы, формирование иммунной системы и обусловливать предрасположенность к хроническим заболеваниям в более позднем возрасте, в том числе сразу после рождения. Неадекватное потребление витамина D во время беременности может привести к снижению массы тела при рождении и способствовать возникновению языковых трудностей у детей в будущем.
Дефицит витамина D у матери на ранних сроках беременности может быть независимым фактором преэклампсии и кесарева сечения.
Определение дефицита витамина D
Уровень 25(OH)D3 в крови — лучший метод определения статуса витамина D, поскольку активный метаболит быстро выводится почками.
Суточная потребность в витамине D обычно удовлетворяется большинством населения пищевым рационом. «Достаточный» уровень составляет 20 нг/мл. Для пересчета в нмоль/л, полученное значение необходимо умножить на 2,496. Значение 20 нг/мл считается достаточным для поддержания здоровья костной системы, но не для остальных систем. Поэтому Эндокринологическое общество рекомендовало следующим образом интерпретировать уровни витамина D:
Дефицит витамина D может привести к размягчению или пороку развития костей. У детей это состояние называется рахитом. У взрослых — остеомаляция. Согласно последним данным крупных исследований уровень 25(OH)D3 в сыворотке более 20 нг/мл позволяет минимизировать риск остеомаляции, обеспечивая работу опорно-двигательного аппарата на должном уровне.
Дефицит витамина D проявляется вторичным гиперпаратиреозом, потерей костной массы, и повышением рисков низкотравматических переломов. Слабость проксимальных мышц является важной клинической особенностью дефицита витамина.
Исторически и в настоящее время наиболее распространенной этиологией рахита является дефицит витамина D. Было установлено, что низкие уровни 25(OH)D3 у матери коррелируют с увеличением дистального расширения бедренной кости плода, что определяется данными ультразвуковых исследований.
У детей начинают проявляться клинические признаки рахита, начиная с неврологической симптоматики: раздражительность, нарушение сна, повышенная плаксивость. Распространенным ранним симптомом у новорожденных является чрезмерное потоотделение. При дефиците витамина D происходит задержка закрытия родничка и позднее прорезывание молочных зубов.
Уровень 25(OH)D3 менее 20 нг/мл часто встречается у детей с неопределенными болями в конечностях или спине. Позже появляется костная симптоматика: «рахитические четки», выпячивание груди вперед, Х-обpазные, или О-обpазные ноги, кубическая форма черепа.
Нескелетные эффекты витамина D
Снижение риска психических расстройств, определенных видов рака, инфекционных заболеваний, сердечно-сосудистых катастроф, сахарного диабета 2 типа и аутоиммунных патологий, связаны с уровнем 25(OH)D3 в сыворотке ниже 32 нг/мл.
Адекватные уровни 25(OH)D3 имеют решающее значение для профилактики солидных опухолей. Было выдвинуто предположение, что локальное превращение 25(OH)D3 в 1,25(OH)2D3 в здоровых клетках толстой кишки, молочной железы и предстательной железы может предотвратить малигнизацию тканей посредством стимулирования процесса гибели злокачественных клеток, а также предотвращения образования новых сосудов в ткани опухоли, препятствую увеличению ее размеров.
Витамин D регулирует гамму физиологических реакций, включая модуляцию иммунного ответа, устойчивость к окислительному стрессу, влияет на активность других гормонов. Неудивительно, что низкий статус витамина D связан с повышенным риском развития нескольких видов рака и смертности от него.
Витамин D и инфекционные заболевания
Существует обратная корреляция между значением витамина D сыворотки и инфекционными заболеваниями. Чем ниже значения 25(OH)D3, тем выше вероятность острых респираторных и кишечных заболеваний. Дефицит витамина D связан с ростом уровня заболеваемости гриппом и инфекциями верхних дыхательных путей.
Дополнение схемы лечения при бронхиальной астме витамином D снижает риск развития приступов и показано при тяжелом течении заболевания.
У людей с хроническими воспалительными заболеваниями кишечника также снижен уровень витамина D.
Витамин D и сердечно-сосудистые заболевания
Многочисленные исследования показали, что существует обратная зависимость между концентрациями 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 и кальцификацией коронарной артерии. Сывороточные значения 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 ниже у пациентов с инфарктом миокарда.
Короткий курс лечения витамином D в дозировке 4000 МЕ в течение 5 дней препятствует повышению уровня циркулирующих воспалительных цитокинов после острого коронарного синдрома.
Уровень менее 30 нг/мл ассоциирован с развитием метаболического синдрома и гипертонией, гиперлипидемией и заболеваниями периферических сосудов. Этот эффект частично опосредован воздействием на ось ренин-ангиотензин-альдостерон.
Витамин D и метаболические расстройства
Результаты 11 крупных исследований доказали высокую частоту развития сахарного диабета 2 типа на фоне пониженных значений витамина D.
Витамин D и аутоиммунные заболевания
Эпидемиологические, генетические и фундаментальные научные исследования указывают на потенциальную роль витамина D в патогенезе некоторых системных и органоспецифических аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и болезнь Крона.
Сахарный диабет 1 типа является результатом клеточно-опосредованного аутоиммунного разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Исследования различных групп населения по всему миру показали высокий уровень дефицита витамина D у детей с диабетом 1 типа. Заболеваемость диабетом 1 типа выше в странах, наиболее удаленных от экватора, по сравнению со странами, расположенными ближе всего к экватору.
Витамин D влияет на уровень специфических лимфоцитов Th17, ответственных за патогенез ревматоидного артрита. Выявлена обратная связь между потреблением витамина D и развитием ревматоидного артрита в будущем. При увеличении потребления витамина D происходит снижение частоты заболеваемости на одну треть. Применение высоких доз витамина D3 привело к улучшению симптомов ревматоидного артрита у 89% пациентов, причем у 45% наблюдалась стойкая ремиссия.
Продолжают накапливаться доказательства, подтверждающие защитную роль витамина D в отношении риска и прогрессирования рассеянного склероза.
Витамин D и болезнь Альцгеймера
Исследования показывают, что люди с очень низким уровнем витамина D в крови более склонны к развитию болезни Альцгеймера и других форм деменции. На данный момент связь между дефицитом витамина D и риском слабоумия носит только наблюдательный характер. Дефицит витамина D часто встречается у пожилых людей, отчасти потому, что способность кожи синтезировать витамин D от солнца уменьшается с возрастом.
Недостаток витамина D является фактором, отягощающим течение многих заболеваний. Исследование уровня витамина D должно входить в перечень рекомендуемых ежегодных обследований, корректировка статуса — одной из стратегических задач современной медицины.
Витамин D — витамин, которого нам не хватает
Поделиться:
Не только рыбий жир
Официально витамин D относится к группе жирорастворимых витаминов. В наш организм он поступает с продуктами питания (см. табл. 1). Продуктовый набор настолько специфичен, что обеспечить более 20–30 % суточной потребности только с пищей увы, невозможно.
При аллергии на молочный белок, непереносимости лактозы, ововегетарианстве и строгом вегетарианстве развитие дефицита практически неизбежно.
Таблица 1. Источники витамина D в пище 1
Естественные пищевые источники
МЕ витамина D (D2 или D3)
600–1000 МЕ на 100 г
Лосось, выращенный на ферме
100–250 МЕ на 100 г
294-1676 МЕ на 100 г
300–600 МЕ на 100 г
400–1000 МЕ на 1 ст. ложку
Грибы, облученные УФ
Грибы, не облученные УФ
Молоко, обогащенное витамином D
80–100 МЕ на стакан
Основной источник витамина
Человеческий организм устроен очень мудро, поэтому кроме всякой экзотической еды у нас имеется и другой замечательный источник этого витамина.
Конечно же, это солнечный свет! Для синтеза витамина D в физиологических количествах необходимо находиться с открытыми для солнечных лучей конечностями на солнце (с 10 часов утра до 15 часов дня) по крайней мере дважды в неделю. В загорелой коже синтез витамина D ослабевает.
Кстати любопытно, что добиться передозировки витамина D загаром не получится. Если кожа вдруг синтезирует избыточное количество холекальциферола (витамин D3), ультрафиолетовые лучи разрушат все излишки.
Географическая проблема
Согласно данным Гарвардского университета, на территориях, расположенных выше 37-й параллели (а это вся территория нашей страны), характеристики солнечного излучения из-за более острого угла падения солнечных лучей и их рассеивания в атмосфере в период с ноября по март таковы, что кожа практически не вырабатывает витамин D, вне зависимости от времени, которое проводится человеком на солнце.
Читайте также:
Витамин D для детей
Читайте также: Например, Москва имеет координаты 55°45′, Санкт-Петербург — 59°57, Сочи — 43°35′, Владивосток — 43°07′ северной широты. Также свой вклад вносят сравнительно небольшое количество солнечных дней в большинстве регионов нашей страны и средняя годовая температура, не позволяющая обеспечить облучение достаточной поверхности кожи для синтеза необходимого количества витамина D.
Именно из-за географических особенностей расположения дотация витамина D в виде пищевых добавок так необходима россиянам.
Хочу подчеркнуть, что это знание не обрушилось на нас внезапно. Еще во времена СССР миллионы детей заставляли пить «противный» рыбий жир для профилактики нарушений минерального (кальциевого и фосфорного) обмена. Правда, с советских времен наши знания о пользе витамина D все же расширились.
Последствия дефицита
Долгие годы дефицит витамина D ассоциировали исключительно с нарушениями кальциево-фосфорного обмена: рахитом у детей, остеопорозом, остеомаляцией и переломами у взрослых. В XXI веке на нас обрушился целый вал новой информации.
Анализ на витамин D
Как найти дефицит? Очень просто. Достаточно сдать кровь на 25-ОН-витамин D.
Анализ этот стоит дорого, поэтому его не проводят всем без разбора. Занимаются этой проблемой врачи-эндокринологи. В соответствии с действующими клиническими рекомендациями они предлагают определить уровень 25-ОН витамина D в группах риска: у пациентов с заболеваниями костей, ожирением, хронической почечной и печеночной недостаточностью, синдромом мальабсорбции, саркоидозом, туберкулезом, пожилым пациентам, постоянно принимающим ряд лекарственных средств (глюкокортикоидные, антиретровирусные, противогрибковые, противоэпилептические, холестирамин).
По скромным подсчетам экспертов, около 1 млрд человек в мире находятся в D-дефицитном состоянии. Нехватка этого «солнечного» витамина сегодня признана глобальной проблемой общественного здравоохранения. 3
Новый взгляд на витамины группы Д
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ, Москва
Витамин Д (кальциферол, антирахитический витамин) относится к жирорастворимым витаминам. В настоящее время известны витамины Д 2 (эргокальциферол) и Д 3 (холекальциферол), а также активные метаболиты витамина Д. Несмотря на то, что рахит известен очень давно и упоминается еще в трудах Сорана Эфесского (98–138 г. н.э.) и Галена (131–211 г. н.э.), его клиническое и патологоанатомическое описание дал английский ортопед Ф.Глиссон 1650 году.
Рахит встречается во всех странах, но особенно часто, где отмечается недостаток солнечного света. Дети, рожденные осенью и зимой, болеют рахитом чаще и тяжелее. При недостаточной инсоляции, обусловленной климатическими особенностями (частые туманы, облачность, задымленность атмосферного воздуха) или бытовыми условиями, интенсивность синтеза витамина Д снижается. Поэтому заболеваемость рахитом выше в промышленных районах, чем в сельских.
В последние годы частота рахита в России среди детей раннего возраста колеблется от 54 до 66 %. По определению Н.Ф.Филатова, 1891, рахит является общим заболеванием организма, проявляющимся, главным образом, своеобразным изменением костей.
Согласно современным представлениям, рахит – заболевание, обусловленное временным несоответствием между потребностями растущего организма в фосфоре и кальции и недостаточностью систем, обеспечивающих их доставку в организм ребенка (Спиричев В.Б., 1980).
Рахит относится к обменным заболеваниям с преимущественным нарушением фосфорно-кальциевого обмена. Однако, наряду с этим, отмечаются изменения процессов перекисного окисления липидов, метаболизма белков, микроэлементов, включая железо, медь и др. Ключевым механизмом развития рахита является недостаточное поступление витамина Д с пищей и его образование в коже, а также нарушение его синтеза в печени и почках (Спиричев В.Б., 1980). Рахит развивается обычно у детей, имеющих те или иные факторы предрасположенности, спектр которых у каждого ребенка индивидуален (таблица 1). Сочетание экзогенных и эндогенных факторов определяет сроки манифестации и тяжесть течения рахита.
Регуляция фосфорно-кальциевого обмена
Кроме витамина Д и его основных метаболитов, определены другие сходные биохимические структуры, действие которых на электролитный гомеостаз менее изучено. Важным гомеостатическим эффектом 1,25–(ОН) 2 –Д 3 является активизация транспорта Са в межклеточную жидкость из желудочно-кишечного тракта путем индукции синтеза энтероцитом Са-связывающего протеина. В условиях гипокальциемии витамин Д действует на кость аналогично паратгормону – временно увеличивает резорбцию костной ткани, одновременно усиливая всасывание Са из кишечника. После восстановления Са в крови до нормы, витамин Д улучшает качество костной ткани: способствует увеличению количества остеобластов, уменьшает кортикальную порозность и резорбцию кости. Рецепторы к 1,25–(ОН) 2 –Д 3 имеют клетки многих органов, обеспечивая универсальную регуляцию ферментных внутриклеточных систем. Механизм регуляции следующий: 1,25–(ОН) 2 витамин Д 3 активирует соответствующий рецептор, далее в передаче сигнала участвуют посредники – аденилатциклаза и цАМФ, мобилизирующие Са и его связь с белком кальмодулином. Конечный эффект усиление функции клетки и, следовательно, органа. Из вышеприведенной схемы нетрудно представить последствия дефицита витамина Д, что отражено в табл. 3.
Третьим основным регулятором фосфорно-кальциевого обмена является кальцитонин – гормон щитовидной железы, который снижает активность и количество остеокластов. Кальцитонин усиливает отложение Са в костной ткани, ликвидируя все виды остеопороза.
Снижению уровня Са в крови способствуют глюкокортикоиды, соматотропный гормон, глюкагон, андрогены и эстрогены, то есть в развитии рахита принимают участие многие эндокринные системы.
Нарушения фосфорно-кальциевого обмена
Нарушения структуры и функции органов, участвующих в регуляции фосфорно-кальциевого обмена, являются причиной различных заболеваний и синдромов гипокальциемии, развивающихся в течение жизни ребенка.
Изменения костной системы, аналогичные Д-дефицитному рахиту могут иметь место при первичных генетически детерминированных и вторичных заболеваниях органов, участвующих в метаболизме витамина Д: паращитовидных желез, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, костной системы. В таких случаях диагноз “рахит” утрачивает нозологическую характеристику и трактуется, как рахитоподобный синдром основного заболевания (гипопаратиреоза, почечного тубулярного ацидоза, синдрома Де–Тони–Дебре–Фанкони и т.д.).
Существующие формы витамина Д представлены в табл. 5.
Применение витамина Д
Показания для назначения активных метаболитов витамина Д 3 :
1. Остеопороз (врожденный и приобретенный).
2. Рахитоподобные заболевания.
3. Хроническая почечная недостаточность.
4. Синдром нарушенного всасывания (первичный и вторичный, в т.ч. пострезекционный).
5. Гипопаратиреоидизм (идиопатический, послеоперационный), псевдогипопаратиреоидизм.
Так, появились данные об эффективности 1,25–(ОН) 2 –Д З при псориазе в виде системной терапии на протяжении 4–6 месяцев под контролем кальция крови, а также его структурных аналогов (кальципотриол, 22-оксакальципотриол), не вызывающих гиперкальциемии, для местной терапии.
Профилактика и лечение рахита
Наиболее часто применяются препараты витамина Д в педиатрической практике для профилактики и лечения рахита у детей. Существующие до настоящего времени масляные формы витамина Д З не всегда хорошо всасываются. Причинами нарушения всасывания масляного раствора витамина Д являются:
• синдром нарушенного всасывания в тонкой кишке (целиакия; гастроинтестинальная форма пищевой аллергии, экссудативная энтеропатия и др.);
• кистофиброз поджелудочной железы (муковисцидоз);
• лучшее всасывание из ЖКТ (водный раствор всасывается в 5 раз быстрее, а концентрация в печени в 7 раз выше);
• более продолжительный эффект при применении водного раствора (сохраняется до 3 мес, а масляного – до 1–1,5 мес);
• быстрое наступление клинического эффекта (через 5–7 дней после назначения Д З и 10–14 дней при приеме Д 2 );
• высокая эффективность при рахите и рахитоподобных заболеваниях, патологии желудочно-кишечного тракта;
• удобство и безопасность лекарственной формы.
В последние годы спиртовой раствор витамина Д 2 практически не выпускается ввиду высокой дозы, в 1 капле – около 4000 ME) и возможности передозировки из-за испарения спирта и увеличения концентрации раствора.
Детям из группы риска по рахиту рекомендуется ежедневное назначение витамина Д в дозе 1000 МЕ в течение осенне-зимне-весеннего периода в течение первых двух лет жизни.
Группу риска по рахиту составляют дети :
• родившиеся с признаками морфо-функциональной незрелости;
• с синдромом мальабсорбции (целиакия, гастроинтестинальная форма пищевой аллергии, экссудативная энтеропатия и др.);
• с судорожным синдромом, получающие антиконвульсанты;
• со сниженной двигательной активностью (парезы и параличи, длительная иммобилизация);
• с хронической патологией печени, желчевыводящих путей;
• часто болеющие острыми респираторными заболеваниями;
• получающие неадаптированные молочные смеси;
• с отягощенной наследственностью по нарушениям фосфорно-кальциевого обмена;
• из двоен или от повторных родов с малыми промежутками между ними.
Специфическая профилактика рахита недоношенным детям с недоношенностью 1 степени проводится с 10–14 дня жизни по 400–500–1000 МЕ в сутки ежедневно в течение первых двух лет, исключая летние месяцы. При недоношенности 2–3 степени витамин Д назначается с 10–20 дня (после установления энтерального питания) в дозе 1000–2000 МЕ ежедневно в течение первого года жизни, а на втором году в дозе 500–1000 МЕ, исключая летние месяцы.
Специфическую профилактику рахита лучше всего проводить водным раствором витамина ДЗ, особенно у недоношенных детей, с учетом незрелости у них ферментативной активности кишечника.
Противопоказанием к назначению профилактической дозы витамина Д может быть: идиопатическая кальциурия (болезнь Вильямса–Бурне), гипофосфатазия, органическое поражение ЦНС с симптомами микроцефалии и краниостеноза.
1. М.А. Дамбахер, Е. Шахт Остеопороз и активные метаболиты витамина Д. EULAR Publishers.-Basle.-Switzerland.-1996.
3. П.В. Новиков, Е.А.Кази-Ахметов, А.В. Сафонов Новая (водорастворимая ) форма витамина Д 3 для лечения детей с витамин-Д-дефицитным и наследственным витамин-Д-резистентным рахитом.// Росс. Вестник перинатологии и педиатрии 1997; 6.
5. Роль активных метаболитов витамина Д в патогенезе и лечении метаболических остеопатий. Под ред. проф. Е.И. Маровой. М.,1997.
6. А.В. Чебуркин. О лечении рахита витамином Д. //Педиатрия.1979; 10: 18–21.