Конечные продукты гликирования что это
Срок годности: что такое AGE-продукты и почему их употребление стоит сократить
Как ни странно, аббревиатура AGE не имеет отношения к английскому слову Age, что в переводе на русский означает «возраст», но имеет прямое отношение к старению.
Расшифровка звучит следующим образом: Advanced Glycation End-products, или «конечные продукты гликирования» (КПГ). Речь о белках или жирах, молекулы которых изменились под воздействием углеводов.
AGE являются одним из главных факторов старения и целого ряда хронических заболеваний. Это клеточный мусор, который повреждает почти каждый тип клетки и перестраивает всю ее работу. В частности, AGE-продукты повреждают ткани и органы на клеточном, а точнее, даже на межклеточном уровне.
Откуда это берется?
AGE попадают в организм двумя путями.
Многие слышали о гликированном гемоглобине — специфическом соединении белка эритроцитов с глюкозой, концентрация которого отражает среднее содержание сахара в крови за три месяца. Это один из анализов на диабет. И один из примеров того, как углеводы нарушают функции белков в соединении с ними. Часть глюкозы, попадающей в организм, идет на энергетические потребности, а вот ее избыток повреждает белковые молекулы. Гликирование белков играет ключевую роль в развитии последствий диабета. О них мы поговорим ниже, а сейчас важно понять, что лишний сахар в организме ведет к накоплению продуктов этой реакции. Кстати, в реакциях образования AGE фруктоза в 200 раз активнее глюкозы, поэтому замена сахара на сладости с фруктозой — мед, сироп агавы, топинамбура, кукурузный или инвертный сироп — может только усугубить проблему.
Чем AGE опасны и каким образом заставляют организм стареть?
Учеными установлено, что образование и накопление конечных продуктов гликирования негативно воздействует на функции внутри- и внеклеточных структур. В частности, страдает так называемый внеклеточный матрикс. Это эластичная структура, в которой располагаются клетки. Продукты гликирования нарушают образование поперечных связей между молекулами базальной мембраны матрикса, и он теряет эластичность.
Как это отражается на органах и тканях? Например, сосуды становятся «стеклянными», хрупкими, ускоряется процесс образования атеросклеротических бляшек. Также благодаря AGE развивается фиброз миокарда. Проявляются все признаки старения сердечно-сосудистой системы.
Как говорят фитнес-гуру, молодость — это гибкость тела и эластичность мышц. Однако под воздействием AGE мышцы становятся жесткими, и с проблемой уже не могут справиться ни массажист, ни тренер.
На внешность AGE влияют наиболее активно, ведь за состояние кожи, волос, ногтей отвечают коллагеновые волокна, которые легко повреждаются продуктами гликирования. Образуются морщины, усиливается пигментация кожи. AGE вызывают гиперактивность меланоцитов, клеток, отвечающих за синтез меланина, и усиливают чувствительность кожи к солнечному излучению. В результате после 30 лет проблема налицо — и на лице.
И конечно же, страдают суставы, тоже состоящие из коллагена: если вы злоупотребляете AGE-продуктами, то рискуете заработать сутулость и старческую походку.
Как избежать продуктов гликирования?
Полностью избегать их не нужно, ведь продукты, содержащие AGE, несут и пищевую ценность. Организм обладает глиоксалазной системой, которая успешно с ними справляется. Но только в том случае, если их количество в пределах нормы.
Чтобы эту норму соблюсти, следует уменьшить в рационе количество жареного мяса и переработанных мясных продуктов, исключить фастфуд, снизить употребление продуктов с сахаром, особенно карамелизированным (смотрите на упаковке состав), ограничить синтетическую фруктозу.
Важно изменить подход к приготовлению еды. Готовить при низких температурах, избегать приготовления на гриле и пореже устраивать барбекю-пати. И если с шашлыком расстаться трудно, то готовку во фритюре исключить проще, а сделать это абсолютно необходимо: помимо AGE это еще и канцерогены.
Есть еще пара секретов:
Расстаньтесь со сладким и жареным без печали, ведь благодаря этому вы еще много лет не расстанетесь с молодостью.
ВЛИЯНИЕ КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ ГЛУБОКОГО ГЛИКИРОВАНИЯ НА КЛЕТОЧНЫЕ ПРОЦЕССЫ
ВЛИЯНИЕ КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ ГЛУБОКОГО ГЛИКИРОВАНИЯ НА КЛЕТОЧНЫЕ ПРОЦЕССЫ
1 ORCID: 0000-0002-7153-5059;
2 ORCID: 0000-0001-8912-5886;
3 ORCID: 0000-0002-5306-2980;
4 ORCID: 0000-0003-4560-2278;
5 ORCID: 0000-0002-7593-77171;
6 ORCID: 0000-0001-8912-5886;
1, 2, 3, 4, 5, 6, Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
* Корреспондирующий автор (e.romanovskaya[at]spbu.ru)
Аннотация
Образующиеся в результате неферментативного взаимодействия белков с углеводами конечные продукты глубокого гликирования (Advanced Glycation End products, AGEs) представляют собой группу модифицированных аминокислотных остатков, которые могут медленно накапливаться в организме во время нормального процесса старения. Помимо эндогенных AGEs, в организме человека эти токсичные соединения появляются за счет потребления продуктов питания, прошедших термическую обработку или подвергавшихся длительному хранению, активного и пассивного курения. AGEs могут вызывать возникновение и прогрессирование не только осложнений диабета, но и являются основой патофизиологии многих других болезней, включая сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные болезни. И экзогенные, и эндогенные AGEs в организме человека играют существенную роль в развитии воспалительного ответа. В предлагаемом обзоре рассматриваются структура и функции основных рецепторов AGEs и активируемые ими сигнальные пути, а также некоторые биологические эффекты этой активации.
Ключевые слова: гликирование, конечные продукты глубокого гликирования, рецепторы, сигнальные пути
INFLUENCE OF ADVANCED GLYCATION END PRODUCTS ON CELLULAR PROCESSES
1 ORCID: 0000-0002-7153-5059;
2 ORCID: 0000-0001-8912-5886;
3 ORCID: 0000-0002-5306-2980;
4 ORCID: 0000-0003-4560-2278;
5 ORCID: 0000-0002-7593-77171;
6 ORCID: 0000-0001-8912-5886;
1, 2, 3, 4, 5, 6 St. Petersburg State University, St. Petersburg, Russia
* Corresponding author (e.romanovskaya[at]spbu.ru)
Abstract
Advanced Glycation End products or AGEs are formed as the result of non-enzymatic interaction of proteins with carbohydrates and belong to the group of modified amino acid residues that can slowly accumulate in the body during the normal process of aging. In addition to endogenous AGEs, these toxic compounds appear in the human body due to the consumption of food that has been heat treated or subjected to long-term storage, due to active and passive smoking. AGEs can cause the onset and progression of complications of diabetes, and become the basis of the pathophysiology of many other diseases including cardiovascular and neurodegenerative ones. Both exogenous and endogenous AGEs play a significant role in the development of the inflammatory response in the human body. The proposed review examines the structure and functions of the main AGEs receptors and the signaling pathways they activate, as well as some of the biological effects of this activation.
Keywords: glycation, advanced glycation end products, receptors, signaling pathways
Конечные продукты глубокого гликирования (AGEs) рассматриваются как потенциально токсичные молекулы, накапливающиеся в организме человека с возрастом и вызывающие возникновение или прогрессирование не только осложнений диабета, но и многих других заболеваний, включая сердечно-сосудистые и нейродегенеративные.
Образование эндогенных AGEs
Гликирование представляет спонтанную неферментативную реакцию белков с сахарами (реакция Майяра), обусловленную взаимодействием между восстанавливающими сахарами или дикарбонильными продуктами их распада (глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза, рибоза, реакционноспособные триозы – интермедиаты энергетического метаболизма) и аминогруппами остатков лизина, аргинина и серусодержащих аминокислотных остатков). В результате быстро образуются лабильные Шиффовы основания, которые претерпевают внутримолекулярную перестройку и образуют относительно стабильные продукты Амадори и Хайнса (кетозамины, дезоксикетозы или дезоксиальдозы) [1, C. 5-96]. В дальнейшем продукты Амадори подвергаются дегидратации, циклизации, окислению, кросс-линкингу и полимеризации, что приводит к образованию интермедиатов (3-дезоксиглюкозон, глиоксаль и метилглиоксаль) и затем к формированию стабильных модифицированных аминокислотных остатков, называемых конечными продуктами глубокого гликирования или Advanced Glycation End products, AGEs (рис. 1) [2, C. 587], [3, C. 15]. Таким необратимым изменениям при физиологических температуре и рН подвергаются только долгоживущие белки (такие, как гемоглобины, альбумины, коллаген, кристаллины). К AGEs, обнаруженным в тканях животных и для которых показаны биологические эффекты относятся, в частности, карбоксиметиллизин, карбоксиэтиллизин, пирралин, пентозидин, глюкозопан, аддукты гидроимидазолона, глиоксаль-лизиновый и метилглиоксаль-лизиновый димеры [4, C. 352], [5, 58].
Рис. 1 – Возможные пути образования конечных продуктов глубокого гликирования [2, С. 583, с изменениями]
В процессе гликирования образуются активные формы кислорода, которые вносят свой вклад в индуцированные гликированием модификации белков, часто называемые «гликоокислением». Этим может объясняться и увеличение накопления AGEs в условиях окислительного стресса и воспаления [6, C. 10], [7, C. 8].
Экзогенные AGEs
Основными источниками экзогенных AGEs являются пища, прошедшая тепловую обработку, и табак (сигаретный дым). AGEs образуются в ходе приготовления богатой белками и жирами пищи при высокой температуре, придавая ей коричневую окраску [1, C. 105]. Причем показано, что короткие воздействия высоких температур приводят к образованию большего количества AGEs, чем длительное воздействие более низких; приготовление пищи с использованием воды и СВЧ также снижает образование AGEs [8, C. 2], [9, C. 20], [10, C. 465].
Можно выделить как минимум три возможных механизма повреждающего действия на клетки и ткани эндогенных и экзогенных AGEs: активация рецептор-опосредованных сигнальных путей, приводящих прежде всего к окислительному стрессу и воспалению и модуляции экспрессии генов; изменение структуры и функции стабильных долгоживущих белков, в частности, белков соединительной ткани, за счет необратимого кросс-линкинга с AGEs; прямое гликирование внутриклеточных белков и липидов, приводящее к нарушению функций клетки [11, C. 745].
Рецепторы, связывающие AGEs
Рецепторы, способные связываться с AGEs, локализованы на моноцитах, макрофагах, эндотелиальных и других клетках. Результатом связывания может быть удаление и разрушение AGEs или активация внутриклеточного сигналлинга. Выделяют три группы рецепторов AGEs. Первая группа включает семейство AGE-R, включая AGE-R1 (80K-H), AGE-R2 (OST-48), AGE-R3 (галектин-3) и LOX-170. Эти рецепторы в основном вовлечены в эндоцитоз и удаление AGEs. Так, AGE-R1 препятствует AGE-индуцированному увеличению активных форм кислорода и подавляет активацию RAGE-зависимых сигнальных путей, в частности, подавляет активацию NF-kB-зависимого сигнального пути [12, C. 420], [13, C. 710]. Ко второй группе относят семейство скавенджер-рецепторов макрофагов SR-A; SR-B: CD36, SR-BI, SR-E: LOX-1; FEEL-1; FEEL-2, основной функцией которых является эндоцитоз и внутриклеточная деградация [14, C. 6140].
Третий класс рецепторов – это хорошо охарактеризованные мультилигандные рецепторы RAGE (Receptor For Advanced Glycation End Products), структура и функции которых будут рассмотрены далее.
Было показано, что экспрессия RAGE свойственна для таких типов клеток, как моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты, клетки эндотелия, дендритные клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки, хондроциты и кератиноциты [15, C. 2248]. Кроме того, RAGE экспрессируется почти во всех типах клеток ЦНС, включая микроглию, астроциты и нейроны [16, C. 60].
RAGE был описан в эндотелиальных клетках легких быка в 1992 г., является трансмембранным гликопротеином типа I, принадлежащим суперсемейству иммуноглобулинов (Ig) с молекулярной массой 35 кДа [17, C. 15000]. Молекулярная масса RAGE человека составляет примерно 50 кДа с учетом посттрансляционных модификаций.
RAGE состоит из трех основных доменов – экстраклеточного лиганд-связывающего, содержащего иммуноглобулиноподобные регионы V (аминокислотные остатки 23–119), C1 (120–233) и C2 (234–325), одинарной трансмембранной спирали (343–363) и короткого С-терминального цитоплазматического домена (364–404) (рис. 2) [18, C. 2], [19, C. 695]. V-домен связывает большинство лигандов RAGE, тогда как цитоплазматический конец ответственен за трансдукцию сигнала. Вторичная структура V-домена состоит из двух β-слоев, короткой α-спирали и неупорядоченной спирали. V и C1-домены представляют собой плотно связанную структурную единицу (VC1), которая связана гибким линкером из пяти аминокислотных остатков (231–237) с C2-доменом. VC1 обогащен положительно заряженными аминокислотными остатками (для изолированного VC1-домена pI=9.9), в противоположность отрицательно заряженному С2-домену (pI=4.2) [20, C. 280]. Для RAGE показано наличие альтернативного сплайсинга, в результате которого могут образовываться его различные функциональные формы. Так, одна из них лишена N-концевого V-домена, но локализована в цитоплазматической мембране. Вторая форма лишена С-концевого цитоплазматического домена и не способна участвовать в сигналлинге. Возможно также образование растворимой формы, получившей название sRAGE, и содержащей все иммуноглобулиноподобные домены [21, C. 6], [13, C. 709]. Еще один путь возникновения такой растворимой формы – это расщепление полноразмерной формы RAGE металлопротеазами ADAM10 и MMP9 [22, C. 35510]. Сывороточный sRAGE может действовать как внеклеточный рецептор-ловушка (Decoy Receptor) для связывания различных лигандов. В противоположность самому RAGE, sRAGE ингибирует миграцию лейкоцитов, инактивирует продукты гликозилирования, тормозит развитие окислительного стресса и воспаления [23, C. 1830].
Рис. 2 – Доменная организация RAGE человека
Образование комплекса AGE – RAGE приводит к индукции окислительного стресса и воспалению и ассоциирована с многими патологиями [24, C. 25]. Детально исследовали взаимодействие синтетического полипептида, содержащего модифицированные метилглиоксалем группы: N-карбоксиметиллизин, N-карбоксиэтиллизин и гидроимидазолоны. Показано, что полость V-домена, образованная заряженными аминокислотными остатками K52, R98, K110 совместно с E50 и E108 представляет собой благоприятное окружение для связывания вышеперечисленных лигандов. Эффект связывания исследуемых лигандов с RAGE был подтвержден фосфорилированием JNK в альвеолярных эпителиальных клетках человека А549 [25, C. 3333].
Первоначально RAGE были охарактеризованы, как рецепторы, связывающие AGEs, однако позднее было показано, что эти рецепторы активируются большим количеством лигандов. Выяснилось, что сигнальные пути, опосредуемые RAGE, сложны и клетки по-разному отвечают на активацию рецептора. На активацию RAGE-зависимых каскадов влияют разнообразные факторы. Клеточный ответ, индуцированный взаимодействием RAGE с лигандом, зависит от вида и концентрации лиганда, от присутствия в среде других лигандов, типа клеток и концентрации RAGE на их поверхности, наличия в клетке молекул, участвующих в передаче сигнала, и от уже активированных в клетке сигнальных путей [26, C. 17]. Первым лигандом, для которого было показано связывание с RAGE и который не относится к AGEs, был HMGB1. Будучи изначально описанным как негистоновый белок, архитектурный фактор хроматина, он также относится к группе веществ, ассоциированных с опасностью (повреждением), способных инициировать неинфекционный воспалительный ответ (DAMP) [27, C. 10]. К другим эндогенным лигандам, связывающим RAGE, относятся белки семейства S100 (небольшие кальций-связывающие белки, содержащие два структурных мотива «EF-рука», также охарактеризованные как DAMP и обладающие цитокин-подобным действием), β-амилоид (Аβ40 и Аβ42), экстраклеточная ДНК, фосфолипиды и гликозамингликаны [28, C. 355]. В результате взаимодействия RAGE с одним из перечисленных лигандов активируется ряд компонентов внутриклеточных сигнальных каскадов, в частности протеинкиназа В, протеинкиназа С, киназа гликоген-синтазы; GSK3β; pSrc- и PI3K-киназа, Rac и Ras ГТФазы, ERK1/2-, JNK-, MEK-киназы; p38 MAP- и ROCK киназы, белок раннего ответа 1Egr-1, транскрипционные факторы NF-kB и STAT3 (см. обзор [29]).
Показано, что RAGE способны к образованию димеров и олигомеров как в составе липидных микродоменов (рафтов), так и в растворимой форме, причем еще до связывания лиганда [30, C. 2048].
В клетках меланомы MelJuSo с помощью антител к N-16 фрагменту RAGE методами вестерн-блоттинга и иммунофлуоресценции были выявлены мономеры и димеры рецепторов с молекулярной массой от 55-60 до 120 и более кДа [31, C. 130]. Для β2-интегрина Mac-1 показано, что олигомеры в комплексе с лигандом в составе липидного рафта могут содержать четыре и более молекул RAGE [32, C. 2190]. При исследовании механизмов влияния докозогексаеновой кислоты (DHA) на диабетическую ретинопатию на культуре клеток микроглии было показано, что DHA значительно снижает степень вовлечения RAGE в липидные рафты [33, C. 718]. Оказалось, что низкомолекулярные фракции сои, являющиеся антагонистами RAGE-зависимых сигнальных путей, обладают аналогичным действием [34, C. 1839]. Связывание с лигандами стабилизирует рецепторы и их олигомеры, что показано для AGEs, белков семейства S100 белки и Аβ-олигомеров. По-видимому, олигомеризация играет существенную роль в повышении специфичности связывания с лигандом, в модуляции функции рецептора и активации сигнального каскада [35, C. 1303].
Ассоциация рецепторов в димеры и в высшие олигомерные формы облегчается образованием дисульфидных мостиков и нековалентных взаимодействий. Структурные исследования растворимых и мембранных олигомеров проводились с применением спектроскопии ЯМР в растворе и масс-спектрометрии. Было показано, что отрицательно заряженный C2-домен стабилизирует структуру гомодимера растворимой формы RAGE через взаимодействие с положительно заряженным VC1-доменом. Ключевыми для димеризации и олигомеризации являются аминокислотные остатки K110, R114, R116 VC1-домена и остатки E125, D128, S131 и S307 С2-домена [36, C. 1518].
Для мембранной формы RAGE также показано, что она существует в равновесии между мономером и димером. Интересно, что в образовании мембрано-связанного димера, помимо электростатических взаимодействий, существенную роль играет образование ковалентной связи между остатками цистеина V-доменов. Образование димера облегчает связывание AGEs и усиливает фосфорилирование ERK, высвобождение цитокинов и полимеризацию актина [37, C. 58].
Сигнальные пути, активируемые RAGE–AGEs
Связывание лигандов с RAGE активирует ряд сигнальных путей, клеточный ответ зависит от лиганда, микроокружения и типа клеток.
Первыми идентифицированными лигандами RAGE были AGEs, образование которых было обсуждено выше. Цитоплазматический домен RAGE не имеет тирозинкиназной активности, ключевым медиатором трансдукции RAGE-зависимого сигналлинга является белок млекопитающих Diaphanous (mDia1) [28, C. 362]. Связывание эндогенных и экзогенных AGEs со своими рецепторами прежде всего вызывает провоспалительный ответ, опосредованный транскрипционным фактором NF-kB, ключевым регулятором генной активности при иммунном ответе на воспаление [38, C. 79]. Стимуляция RAGE приводит к окислительному стрессу и вызывает активацию митоген-активируемого киназного каскада (MAPK), что приводит к высвобождению и активации NF-κB [39, C. 47].
Накопление отличных от AGEs лигандов RAGE, в частности, HMGB1, вызываемое повреждением тканей и активацией клеток при воспалительной реакции, стимулирует RAGE-зависимую активацию транскрипции мРНК субъединицы р65 фактора NF-kB, что обеспечивает высокий уровень активности NF-kB. В свою очередь, обратная связь в RAGE-сигнальном пути поддерживается NF-kB-зависимой активацией экспрессии RAGE, что приводит к дополнительному усилению исходного сигнала [40, C. 25R].
Высокие уровни NF-kB в результате активации RAGE-опосредованных сигнальных путей и развитие патологических реакций под воздействием AGEs были показаны на различных моделях воспаления: кишечник мыши, гладкие мышцы легкого крысы, нейрональной культуры клеток РС12 [41, C. 275].
После запуска RAGE-зависимого сигнального каскада одним из механизмов регуляции уровня экспрессии рецепторов является их интернализация [42, C. 117]. Обработка клеток нейробластомы мыши Neuro-2a, экспрессирующих на плазматической мембране RAGE, индуцировала фосфорилирование киназ ERK1 и ERK 2, что приводило к транспорту NF-kB в ядро и его связывание с ДНК, тогда как предварительная инкубация клеток с ингибиторами интернализации рецепторов (дансилкадаверином или оксидом фениларсина) подавляла активацию МАР-киназного каскада [43, C. 26].
Эффекты AGEs, не опосредованные связыванием с рецепторами
Образование AGE меняет функции некоторых важных белков клеточного матрикса. Так, коллаген стенок кровеносных сосудов имеет относительно длинное время полужизни, за это время он может подвергаться значительному неферментативному гликированию, что вносит существенный вклад в развитие атеросклероза. Показано, что поперечные сшивки под воздействием AGEs образуются в растворимых белках плазмы крови – сывороточном альбумине, протромбине и фибриногене [44, C. 175]. Ковалентные кросс-линки также образуются в иммуноглобулинах и липопротеинах низкой плотности (LDL) [45, C. 190]. Образование AGEs на коллагене IV типа базальных мембран подавляет возможность латеральной ассоциации этих молекул в нормальную сеть. Также с коллагеном IV типа AGE формируют кросс-линки с гепаран-сульфатами протеогликанов [46, C. 10].
Гликирование апопротеина В и фосфолипидных компонентов LDL приводит к их функциональным изменениям и сверхвосприимчивости к окислительным модификациям. В дальнейшем, поглощение гликированных LDL макрофагами приводит к их избытку по сравнению с нативными из-за низкой аффинности к ним неспецифических скавенджер-рецепторов. Модификациям посредством AGEs в процессе старения и диабета подвергаются и другие структурные белки – миелин, тубулин и кристаллин хрусталика, внося свой вклад в развитие такой патологии, как катаракта.
Биологические эффекты AGEs
AGEs, будучи продуктами неферментативного гликозилирования, накапливаются в организме человека с возрастом, у больных сахарным диабетом [47, C. 165], в очагах хронического воспаления, а также при тяжелых метаболических нарушениях. AGEs, как эндогенные, так и экзогенные, могут вызывать различные клеточные ответы, что приводят к множественным расстройствам здоровья и заболеваниям [48, C. 1075].
Одним из осложнений диабета является развитие хронического воспаления, которое вызывается процессами гибели клеток, приводящими к формированию инфламмасом в эффекторных клетках, продукции провоспалительных цитокинов, развитию резистентности к инсулину [49, C. 52], [50, C. 414], [51, C. 710]. Хроническое воспаление опосредовано, в частности, накоплением AGEs, вызывающих окислительный стресс, активацию лейкоцитов и, как результат, развитие эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете [52, C. 1569], [35, C. 1303], [53, C. 308]. В экспериментах in vitro показано, что интермедиаты гликирования глиоксаль и метилглиоксаль вызывают снижение активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы на 39% и 52%, Se-содержащей глутатионпероксидазы из эритроцитов быка 89% и 94% и глутатион-S-трансферазы из печени крысы на 67% и 54% соответственно [54, C. 729].
В стенках кровеносных сосудов и миокарде накапливаются AGEs и модифицированные ими белки, что приводит к образованию поперечных сшивок между фибриллами коллагена. В результате коллаген теряет свои свойства и, как следствие, уменьшается упругость сосудов и мышечной ткани сердца у лиц преклонного возраста и больных диабетом [55, C. 160]. Накопление AGEs стимулирует экспрессию RAGE и приводит к увеличению циркулирующих в крови растворимой изоформы рецептора, не содержащей трансмембранный домен, и внеклеточного домена. Увеличение содержания растворимой формы изоформы RAGE в крови также активирует воспалительные и деструктивные процессы в сосудах и миокарде, что дополнительным фактором развития сердечно- сосудистых заболеваний и ускорение старения [56, C. 98], [57, C. 610], [58, C. 1538].
Провоспалительное действие AGEs, опосредованное образованием провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода, делает их существенными элементами в патогенезе таких заболеваний, как сахарный диабет, катаракта, болезнь Альцгеймера [59, C. 1] и другие нейродегенеративные заболевания [60, C. 67], [61, C. 115]. Индуцированная AGEs генерация активных форм кислорода через активацию экспрессии фактора роста эндотелия (VEGF) увеличивает проницаемость сосудов и пролиферацию эндотелиальных клеток, что может привести к развитию опухоли метастазам [55, C. 160]. Доказана роль взаимодействия AGEs-RAGE в развитии и прогрессии таких видов рака, как рака груди, меланомы, гепатоцеллюлярной карциномы, рака поджелудочной железы, кишечника и легких [62, C. 55], [63, C. 315], [64, C. 1900], [65, C. 7].
В настоящее время растворимые формы RAGE могут рассматриваться как биологические маркеры патологических процессов, связанных с воспалением. Так, определение растворимой формы RAGE может применяться для диагностики таких заболеваний, как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, хронической обструктивной болезни легких, диабете 1-го типа, болезни Альцгеймера [66, C. 698].
Доказано, что AGEs накапливаются в организме человека с возрастом, приводя к прогрессированию заболеваний, зависимых от возраста (подробнее см. обзор [67]).
Исследования механизмов повреждающего действия AGEs на клетки являются фундаментом для разработки фармакалогической стратегии предотвращения и лечения заболеваний, вызываемых накоплением AGEs. Несмотря на то, что ученые сталкиваются со многими трудностями в получении и интерпретации данных из-за сложности и неоднозначности эффектов AGEs, особенно экзогенных, мы постепенно приближаемся к пониманию механизмов влияния конечных продуктов глубокого гликирования на клеточные процессы.