Коннексин 26 что это
Коннексин 26 что это
Очевидная генетическая гетерогенность наследственного нарушения слуха (ННС) контрастирует с преобладанием GJB2 (кодирующий протеин щелевого контакта — коннексин 26) в качестве основной причины наследственной и спорадической несиндромальной глухоты. Мутации GJB2 отвечают и за рецессивную (DFNB1 — DFN означает глухоту, В — рецессивность), и за доминантную (DFNA3 — DFN означает глухоту, А—доминантность) формы ННС; этот ген вносит значительный вклад в потерю слуха у детей, отвечая почти за 50% случаев врожденной рецессивной сенсоневральной потери слуха.
Коннексин-26 (Сх26) является членом семейства белков, участвующих в формировании щелевых контактов. Коннексины — это трансмембранные протеины, которые образуют каналы для транспорта ионов или небольших молекул между соседними клетками. Каждая субъединица коннексина имеет три внутриклеточных домена и два внеклеточных домена, четырежды пересекающих цитоплоазматическую мембрану. Второй внутриклеточный домен включает в себя цитоплазматическую петлю. Другие два внутриклеточных домена содержат N и С окончания. Шесть субъединиц коннексина объединяются и формируют коннексон.
Два коннексона, по одному на каждой из соседствующих клеток, соединяются между собой, формируя межклеточный контакт. Семейство белков коннексинов играют важную роль в нормальном функционировании слуха, так как мутации в некоторых членах этого семейства связаны с нарушением слуха. На настоящий момент известно, что мутации Сх26 (GJB2), СхЗО (GJB6), Сх31 (GJB3), Сх32 (GJB1) и Сх43 (GJA1) задействованы в нарушении слуха. Их экспрессия была показана в сосудистой полоске, базальной мембране, лимбе и спиральном возвышении человеческой улитки.
Одна из возможных биохимических функций Сх26 была предложена в результате исследования щелевых контактов в улитке крысы. Организация щелевых контактов, а также информация других исследователей наводят на мысль, что они служат структурной основой для возвращения ионов калия назад в эндолимфу улиткового протока после стимуляции чувствительных волосковых клеток.
Несколько исследований показали преобладание мутаций Сх26 у 50% лиц с рецессивной глухотой, частота носительства этой мутации была более 4%. На настоящий момент идентифицировано около 100 различных вариантов мутаций. Две одиночных базовых парных делеции насчитывают около половины всех мутаций этого гена: 35delG и 167delT. Обнаружено, что мутация 35delG часто встречается в некоторых популяциях и является причиной почти 70% мутантных аллелей Сх26 в семьях из Великобритании, Франции, Испании, Туниса, Ливана, Израиля, Австралии, Греции, США и Новой Зеландии, а также до 40% всех спорадических случаев врожденной глухоты в этих странах.
Мутация 35delG ведет к смещению рамки считывания, раннему прекращению синтеза образующегося белка и появлению нефункционирующего внутриклеточного домена белка. Альтернативным вариантом проявления этой мутации может быть формирование нестабильной РНК, приводящее к деградации или отсутствию процесса трансляции. Клинически гомозиготные пациенты с мутацией 35delG могут иметь различный фенотип, варьирующий от умеренной тугоухости до полной глухоты. Однако большинство пациентов, гомозиготных по мутации 35delG, имеют выраженную тугоухость или глухоту.
Напротив, мутация 35delG реже встречается среди японцев, где преобладает 235delG мутация Сх26. Также в популяции ашкенази мутация 167delT встречается чаще, чем 35delG, с частотой носительства 4%.
На сегодняшний день из идентифицированных генов мутационному скринингу поддается Сх26 из-за своего небольшого размера, одного кодирующего экзона, частоты участия и преобладания двух мутаций. Тем не менее, маловероятно, что скрининг двух общих мутаций будет достаточен для идентификации подавляющего большинства генов глухоты Cх26. Нами проведен скрининг 154 пациентов с сенсоневральной тугоухостью (СНТ) мутацией в Cx26by секвенированием ДНК и выявлено 34 больных с мутациями с общей частотой 22% в исследуемой популяции. Из всех мутаций Сх26 мутация 35deIG составила 26%. Мутация 35delG присутствовала в гомозиготном состоянии только у четырех лиц (каждая вторая хромосома имела мутацию 35delG) и гетерозиготных особей у шести лиц (только одна хромосома имела мутацию 35delG).
В этом и заключается фундаментальная проблема скрининга 35delG: только 4 из 34 лиц (12%) с Сх26 мутациямиимели гомозиготную мутацию, которая потребовала бы вовлечения Сх26 как причинного гена. Обнаружение одной копии мутации 35delG не приводит к глухоте и может просто отражать высокий уровень носителей, которые присутствуют в популяции. В этом случае уровень идентификации причин детской СНТ при генетическом тестировании значительно меньше, чем при лучевой визуализации. Преобладание двух общих мутаций в гетерозиготном состоянии (со второй редкой мутацией Сх26) было воспроизведено другими авторами. Таким образом, генетическое тестирование только для 35delG и 167delT мутаций без секвенирования всего гена GJB2, является недостаточным.
GJB2 тестирование теперь доступно во многих лабораториях; его роль в диагностике нарушений слуха у детей еще предстоит определить.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Коннексин 26 что это
Молекулярно-генетическая диагностика несиндромальной нейросенсорной тугоухости, связанной с мутациями в гене коннексина 26. Используется для подтверждения диагноза или для определения статуса носителя. Проводится полное исследование последовательности гена GJB2, что позволяет обнаружить все возможные мутации, приводящие к развитию заболевания.
Изолированная тугоухость или глухота, врождённая нейросенсорная (сенсоневральная) тугоухость, аутосомно-рецессивная несиндромальная нейросенсорная тугоухость, недифференцированная глухота.
DFNB1A(Deafness, autosomal recessive 1A).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Подготовки не требуется.
Общая информация об исследовании
Более 80 % всех случаев наследственных форм нарушения слуха связано с несиндромальной нейросенсорной тугоухостью.
Тугоухость – это снижение слуха, затрудняющее речевое общение. Нейросенсорная тугоухость обусловлена повреждением чувствительных нервных клеток внутреннего уха, слухового нерва и центральных образований слуховой системы.
При несиндромальной форме снижение слуха не сопровождается заболеваниями других органов и систем, которые наследуются вместе с тугоухостью.
Частой причиной наследственных несиндромальной тугоухости и глухоты является мутационное повреждение генов белков-коннексинов.
Одним из самых значимых в развитии тугоухости является ген GJB2, который кодирует белок коннексин 26 (Cx26). Этот трансмембранный белок участвует в образовании межклеточных контактов – коннексонов – в тканях внутреннего уха.
Почти все клетки улитки (части внутреннего уха) соединены между собой посредством щелевых контактов, состоящих из каналов для прямого межклеточного обмена ионами и молекулами, в основном для циркуляции К+(ионов калия) в улитке. Межклеточные ионные каналы обеспечивают таким образом передачу сигналов между клетками, участвующими в восприятии звука.
Основой патогенеза нарушений слуха при мутациях в Сх26 является первичное отсутствие в тканях улитки специфического белка, необходимого для построения межклеточных каналов, формирующих щелевые контакты. Поэтому функция органа слуха на клеточном уровне, в зависимости от типа мутации, становится нарушенной в разной степени либо совсем невозможной. В 80 % случаев отмечается тугоухость четвертой степени, в 17 % – третьей степени и только в 3 % – второй степени.
Нейросенсорная несиндромальная тугоухость выявляется у ребенка в доречевой период, реже в период от рождения до 6 лет и позднее 6 лет.
Для тугоухости, связанной с нарушениями в коннексине 26, характерно стабильное течение. Но в течение жизни качественные изменения фенотипа (изменение степени тяжести) под влиянием внешних воздействий могут накладываться на те, что связаны с мутациями в гене. Возможно ухудшение слуха у ребенка после простудных заболеваний, вирусных инфекций, прививок, черепно-мозговых травм.
Тяжелая потеря слуха способна приводить к задержке речевого развития разной степени выраженности, нарушению психоэмоционального и социального развития ребенка и является основанием для получения инвалидности.
Обнаружение мутаций гена GJB2 свидетельствует о том, что тугоухость имеет наследственный характер (так как мутации наследуются от родителей) и в дальнейшем будет передаваться потомству.
Рождение ребенка с нарушением слуха можно предупредить, проверив себя на носительство мутаций в гене коннексина 26. При планировании детей необходимо знать о наличии возможной патологии в гене коннексина 26 у себя и у партнера, потому что если мутация одна, то она никак не проявляется (носитель здоров). Но заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и в случае когда в генотипе плода встретятся две мутации гена GJB2, унаследованные от родителей (здоровых носителей), вероятность рождения ребенка с нарушением слуха будет составлять 25 %.
Если в семье среди родственников есть (или были) случаи изолированного нарушения слуха с рождения (или с детства) необходимо пройти генетическое исследование на носительство мутации гена коннесксина 26.
При обнаружении мутации в гене коннексина 26 рекомендуется консультация у генетика.
Генетический скрининг новорождённых на мутации в гене GJB2 (по данным зарубежных авторов) способствует раннему выявлению наследственных нарушений слуха и, следовательно, раннему излечению и реабилитации.
На сегодняшний день оптимальным методом лечения таких нарушений является кохлеарная имплантация, а после операции важна работа сурдопедагога с ребенком.
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
В ходе анализа проводится полное исследование последовательности гена, что позволяет обнаружить все возможные мутации, приводящие к развитию заболевания.
Существуют инактивирующие мутации, которые приводят к преждевременному прекращению синтеза белка и имеют значительные, тяжелые последствия на тканевом уровне, приводящие к дегенерации и полностью нарушающие функцию органа. Наличие в генотипе двух инактивирующих мутаций соответствует самым тяжелым нарушениям слуха. К таким мутациям относится мутация 35delG, отвечающая за 51 % всех случаев врождённой и ранней нейросенсорной тугоухости. Так, для гомозигот по мутации 35delG гена GJB2 характерна врождённая тяжелая тугоухость с началом проявлений от момента рождения до первого, реже второго года жизни.
Благодаря проведенным исследованиям известно, что в ряде регионов нашей страны каждые 2 человека из 100 являются носителями мутации 35delG, поэтому вероятность рождения ребенка от носителей измененного гена очень высока.
Второй вид мутаций – неинактивирующие, приводящие к замене одной аминокислоты в последовательности белка, что отражается на его функции. При таких мутациях структура коннексиновых каналов может быть сформирована правильно, но они оказываются функционально неполноценными (или изменяется их проницаемость).
Неинактивирующие мутации приводят к меньшей потере слуха.
Как правило, дети успевают приобрести речевые навыки даже без помощи слухового аппарата. Это означает, что поиск мутаций в гене GJB2 следует проводить также при менее тяжелых формах тугоухости и при поздней манифестации заболевания.
Генетические маркеры
Коннексин 26 что это
Мутации гена связаны с изменением структуры белка коннексина 26. Ген исследуется для выявления наследственных несиндромальных форм тугоухости разной степени тяжести, синдрома Фовинкеля (наследственная мутилирующая кератома), кератодермии ладоней и стоп, сочетающейся с глухотой, синдрома KID (Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome – кератит, ихтиоз, глухота), синдрома Барта – Памфри (кератодермия, лейконихия, глухота). Анализ гена используется также для определения статуса носителя мутации у супругов при планировании беременности, особенно в кровнородственных браках и в семьях с наличием нейросенсорной тугоухости в родословной.
Автоматическое секвенирование ДНК.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Специальной подготовки не требуется.
Локализация гена на хромосоме – 13q12.11
Ген GJB2 кодирует трансмембранный белок коннексин 26 (Cx26), участвующий в образовании межклеточных контактов в тканях внутреннего уха.
Молекулярно-генетическим методом с помощью полимеразной цепной реакции исследуются все участки гена GJB2 в целях обнаружения в них нуклеотидных замен – мутаций, приводящих к заболеванию.
Встречаемость наследственной несиндромальной нейросенсорной тугоухости – 1:1000 новорождённых.
Ассоциация маркера с заболеваниями
Общая информация об исследовании
Более 80 % всех случаев наследственных форм нарушения слуха связано с несиндромальной нейросенсорной тугоухостью. Она обусловлена повреждением чувствительных нервных клеток внутреннего уха, слухового нерва и центральных образований слуховой системы. Частой причиной наследственной несиндромальной тугоухости и глухоты является мутационное повреждение генов белков-коннексинов.
Большое значение в развитии тугоухости имеет ген GJB2, который кодирует коннексин 26 (Cx26). Этот трансмембранный белок участвует в образовании межклеточных контактов в тканях внутреннего уха, отвечающих за передачу сигналов между клетками, которые участвуют в восприятии звука.
Основой в развитии патологий слуха при мутациях в гене GJB2 является первичное отсутствие в тканях улитки белка коннексина 26. Поэтому функция органа слуха на клеточном уровне, в зависимости от типа мутации, в разной степени нарушается либо совсем утрачивается.
Рождение ребенка с нарушением слуха можно предупредить, проверив родителей на носительство мутаций в гене GJB2. Если у человека обнаруживается гетерозиготное носительство мутации (один аллель гена поврежден, второй аллель нормальный), то мутация никак не проявляется (носитель здоров). Но учитывая, что заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то в случае, когда в генотипе плода встретятся две мутации гена GJB2, унаследованные от родителей (гетерозиготных носителей мутации), вероятность рождения ребенка с нарушением слуха будет составлять 25 %. Поэтому при обнаружении гетерозиготного носительства мутации у родителя рекомендуется консультация генетика.
Генетический скрининг новорождённых на мутации в гене GJB2 способствует раннему выявлению наследственных патологий слуха и, следовательно, раннему излечению и реабилитации.
В гене GJB2 выявляются как мутации, инактивирующие ген, которые приводят к преждевременному прекращению синтеза белка и имеют значительные, тяжелые последствия на тканевом уровне, приводят к дегенерации и полностью нарушают функцию органа, так и не инактивирующие мутации. Наличие в генотипе двух инактивирующих мутаций соответствует самым тяжелым нарушениям слуха. Наиболее часто встречающейся мутацией является 35delG (делеция одного нуклеотида гуанина (G) в позиции 35 последовательности ДНК гена GJB2), отвечающая за половину всех случаев врождённой и ранней нейросенсорной тугоухости в европейской популяции. Благодаря проведенным исследованиям известно, что в ряде регионов нашей страны каждые 2 человека из 100 являются носителями мутации 35delG, поэтому вероятность рождения ребенка от носителей измененного гена очень высока.
Для гомозигот по мутации 35delG гена GJB2 характерна врождённая тяжелая тугоухость, начинающаяся проявляться с рождения до первого, реже второго года жизни. Чуть менее тяжело она воздействует на пациентов с генотипом 35delG/не 35delG (гетерозиготы по мутации 35delG в сочетании с гетерозиготностью по любой другой мутации гена GJB2). Носители двух не 35delG-мутаций имеют еще менее выраженное проявление заболевания. Гомозиготность по мутации V37I или комбинация гетерозиготности по мутации 35delG с L90P, V37I, или IVS1+1G-A мутациями ассоциирована с тугоухостью средней, легкой степени тяжести.
В европейской популяции наряду с 35delG часто встречаются мутации 313del14 (делеция 14 пар оснований в позиции 312-326) и 333-334delAA (делеция двух нуклеотидов АА в позиции 333-334), также приводящие к потере слуха.
Второй вид мутаций – не инактивирующие ген миссенс мутации, приводящие к замене одной аминокислоты в последовательности белка, что отражается на его функции. При таких мутациях структура коннексиновых каналов может быть сформирована правильно, но они оказываются функционально неполноценными (или изменяется их проницаемость). В результате чего наблюдаются менее выраженные нарушения слуха.
Мутации в гене GJB2 также ассоциированы с различными синдромами. При синдроме Фовинкеля (Vohwinkel) (наследственной мутилирующей кератоме) идентифицируется миссенс-мутация D66H, которая проявляется в замене аспарагиновой кислоты в позиции 66 аминокислотной последовательности белка Сх26 на триптофан. Кератодермии – это группа болезней, характеризующаяся избыточным ороговением кожи преимущественно в области ладоней и подошв. Синдром Фовинкеля представляет собой форму наследственной диффузной кератодермии, сопровождающейся образованием фиброзных перетяжек, приводящих к ампутации пальцев, и, как правило, сочетается с потерей слуха.
Синдром Барта-Памфри (Bart-Pumphrey) – комплекс врождённых аномалий: фиброзные узелки на разгибательных поверхностях межфаланговых суставов пальцев рук и ног, лейкопатия ногтей (лейконихия) и глухота. Синдром характеризуется гетерозиготностью по мутации N54K гена GJB2 (замена аспарагина на лизин в аминокислотной последовательности белка коннексина 26).
У пациентов с кератодермией ладоней и стоп, сочетающейся с глухотой, идентифицирована мутация G59A (замена аминокислоты глицина на аланин в позиции 59 аминокислотной последовательности белка Cx26).
При синдроме KID (Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome), который характеризуется врождённым ихтиозом, васкулярным кератитом и нейросенсорной глухотой, обнаруживается мутация D50N (замена аспарагиновой кислоты на аспарагин в позиции 50 аминокислотной последовательности белка Cx26).
Поиск мутаций в гене GJB2 следует проводить для подтверждения диагноза «врождённая несиндромальная тугоухость», а также при менее тяжелых формах тугоухости и при поздней манифестации заболевания для выявления его генетической составляющей. При планировании беременности, если в семье среди родственников есть (или были) случаи изолированного нарушения слуха с рождения (или с детства), необходимо пройти генетическое исследование на носительство мутации гена GJB2 для расчета риска рождения больного врождённой тугоухостью ребенка.
Генетический маркер входит в исследование:
Коннексин 26 что это
Локализация гена на хромосоме – 13q12.11
Ген GJB2 кодирует трансмембранный белок коннексин 26 (Cx26), участвующий в образовании межклеточных контактов в тканях внутреннего уха.
Молекулярно-генетическим методом с помощью полимеразной цепной реакции исследуются все участки гена GJB2 в целях обнаружения в них нуклеотидных замен – мутаций, приводящих к заболеванию.
Встречаемость наследственной несиндромальной нейросенсорной тугоухости – 1:1000 новорождённых.
Ассоциация маркера с заболеваниями
Общая информация об исследовании
Более 80 % всех случаев наследственных форм нарушения слуха связано с несиндромальной нейросенсорной тугоухостью. Она обусловлена повреждением чувствительных нервных клеток внутреннего уха, слухового нерва и центральных образований слуховой системы. Частой причиной наследственной несиндромальной тугоухости и глухоты является мутационное повреждение генов белков-коннексинов.
Большое значение в развитии тугоухости имеет ген GJB2, который кодирует коннексин 26 (Cx26). Этот трансмембранный белок участвует в образовании межклеточных контактов в тканях внутреннего уха, отвечающих за передачу сигналов между клетками, которые участвуют в восприятии звука.
Основой в развитии патологий слуха при мутациях в гене GJB2 является первичное отсутствие в тканях улитки белка коннексина 26. Поэтому функция органа слуха на клеточном уровне, в зависимости от типа мутации, в разной степени нарушается либо совсем утрачивается.
Рождение ребенка с нарушением слуха можно предупредить, проверив родителей на носительство мутаций в гене GJB2. Если у человека обнаруживается гетерозиготное носительство мутации (один аллель гена поврежден, второй аллель нормальный), то мутация никак не проявляется (носитель здоров). Но учитывая, что заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то в случае, когда в генотипе плода встретятся две мутации гена GJB2, унаследованные от родителей (гетерозиготных носителей мутации), вероятность рождения ребенка с нарушением слуха будет составлять 25 %. Поэтому при обнаружении гетерозиготного носительства мутации у родителя рекомендуется консультация генетика.
Генетический скрининг новорождённых на мутации в гене GJB2 способствует раннему выявлению наследственных патологий слуха и, следовательно, раннему излечению и реабилитации.
В гене GJB2 выявляются как мутации, инактивирующие ген, которые приводят к преждевременному прекращению синтеза белка и имеют значительные, тяжелые последствия на тканевом уровне, приводят к дегенерации и полностью нарушают функцию органа, так и не инактивирующие мутации. Наличие в генотипе двух инактивирующих мутаций соответствует самым тяжелым нарушениям слуха. Наиболее часто встречающейся мутацией является 35delG (делеция одного нуклеотида гуанина (G) в позиции 35 последовательности ДНК гена GJB2), отвечающая за половину всех случаев врождённой и ранней нейросенсорной тугоухости в европейской популяции. Благодаря проведенным исследованиям известно, что в ряде регионов нашей страны каждые 2 человека из 100 являются носителями мутации 35delG, поэтому вероятность рождения ребенка от носителей измененного гена очень высока.
Для гомозигот по мутации 35delG гена GJB2 характерна врождённая тяжелая тугоухость, начинающаяся проявляться с рождения до первого, реже второго года жизни. Чуть менее тяжело она воздействует на пациентов с генотипом 35delG/не 35delG (гетерозиготы по мутации 35delG в сочетании с гетерозиготностью по любой другой мутации гена GJB2). Носители двух не 35delG-мутаций имеют еще менее выраженное проявление заболевания. Гомозиготность по мутации V37I или комбинация гетерозиготности по мутации 35delG с L90P, V37I, или IVS1+1G-A мутациями ассоциирована с тугоухостью средней, легкой степени тяжести.
В европейской популяции наряду с 35delG часто встречаются мутации 313del14 (делеция 14 пар оснований в позиции 312-326) и 333-334delAA (делеция двух нуклеотидов АА в позиции 333-334), также приводящие к потере слуха.
Второй вид мутаций – не инактивирующие ген миссенс мутации, приводящие к замене одной аминокислоты в последовательности белка, что отражается на его функции. При таких мутациях структура коннексиновых каналов может быть сформирована правильно, но они оказываются функционально неполноценными (или изменяется их проницаемость). В результате чего наблюдаются менее выраженные нарушения слуха.
Мутации в гене GJB2 также ассоциированы с различными синдромами. При синдроме Фовинкеля (Vohwinkel) (наследственной мутилирующей кератоме) идентифицируется миссенс-мутация D66H, которая проявляется в замене аспарагиновой кислоты в позиции 66 аминокислотной последовательности белка Сх26 на триптофан. Кератодермии – это группа болезней, характеризующаяся избыточным ороговением кожи преимущественно в области ладоней и подошв. Синдром Фовинкеля представляет собой форму наследственной диффузной кератодермии, сопровождающейся образованием фиброзных перетяжек, приводящих к ампутации пальцев, и, как правило, сочетается с потерей слуха.
Синдром Барта-Памфри (Bart-Pumphrey) – комплекс врождённых аномалий: фиброзные узелки на разгибательных поверхностях межфаланговых суставов пальцев рук и ног, лейкопатия ногтей (лейконихия) и глухота. Синдром характеризуется гетерозиготностью по мутации N54K гена GJB2 (замена аспарагина на лизин в аминокислотной последовательности белка коннексина 26).
У пациентов с кератодермией ладоней и стоп, сочетающейся с глухотой, идентифицирована мутация G59A (замена аминокислоты глицина на аланин в позиции 59 аминокислотной последовательности белка Cx26).
При синдроме KID (Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome), который характеризуется врождённым ихтиозом, васкулярным кератитом и нейросенсорной глухотой, обнаруживается мутация D50N (замена аспарагиновой кислоты на аспарагин в позиции 50 аминокислотной последовательности белка Cx26).
Поиск мутаций в гене GJB2 следует проводить для подтверждения диагноза «врождённая несиндромальная тугоухость», а также при менее тяжелых формах тугоухости и при поздней манифестации заболевания для выявления его генетической составляющей. При планировании беременности, если в семье среди родственников есть (или были) случаи изолированного нарушения слуха с рождения (или с детства), необходимо пройти генетическое исследование на носительство мутации гена GJB2 для расчета риска рождения больного врождённой тугоухостью ребенка.