Концентрат для приготовления раствора для инфузий что это значит

Дексдор, 100 мкг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мл, 25 шт.

Инструкция на Дексдор 100 мкг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 2 мл, 25 шт.

Состав

Описание

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является селективным агонистом α₂-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Обладает симпатолитическим эффектом благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов). Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетик-сберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При использовании высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению общего сосудистого сопротивления, артериального давления и дальнейшему усилению брадикардии.

Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при приеме в качестве монотерапии здоровыми пациентами.

У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходна по сравнению с пациентами, получавшими пропофол. Частота развития делирия, оцениваемая с помощью шкалы CAM-ICU (метод оценки спутанности сознания в отделении интенсивной терапии), в исследовании была ниже по сравнению с мидозаламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом. Те пациенты, которым прекратили седацию в связи с недостаточным уровнем седации, были переведены на пропофол или мидазолам.

Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых трудно было седировать стандартными методами незамедлительно по сравнению с пациентами, которые переключались на другой седативный метод.

В двойных слепых контролируемых исследованиях препарата сравнения в ОИТ, частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получающих дексмедетомидин ( n =778) составляла 0,5% в сравнении с 0% у пациентов, получающих либо мидазолам ( n =338), либо пропофол ( n =275). Это нежелательное явление было отмечено как легкое в 1 случае, и средней тяжести в 3 случаях.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения.

У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (Т1/2α) равным 6 мин.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида.

Метаболит H-l (N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов:3-гидроксиметилдексмедетомидин образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина и Н-3 образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 ( CYP 2 A 6, CYP 1 A 2, CYP 2 E 1, CYP 2 D 6 и CYP 2 C 19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После внутривенного введения радиоактивно меченого дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34% введенной дозы, и N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты: дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11¬7,66 % дозы. Менее 1 % неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28 % метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся Т1/2 из плазмы. Средние значения плазменного клиренса несвязанного дексмедетомидина у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью составляли соответственно 59, 51 и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний Т_1/2 у лиц с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью удлинялся до 3,9, 5,4 и 7,4 ч соответственно.

Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью в зависимости от степени нарушения или клинического ответа следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Источник

Залтрап, 25 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мл, 1 шт.

Инструкция на Залтрап 25 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 4 мл, 1 шт.

Состав

Описание

Прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакодинамика

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальные факторы роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG₁ человека.

Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.

Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PLGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме нахождения на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве ловушки для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) — 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121); с PLGF человека (Кд 39 пмоля для PLGF-2); с VEGF-B человека (Кд 1,92 пмоль) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.

У пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР), которым ранее проводилась оксалиплатинсодержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема Залтрап ® /FOLFIRI (фторурацил, иринотекан, кальция фолинат) продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.

Фармакокинетика

Абсорбция. В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. Концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока большая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

У пациентов препарат Залтрап ® вводится в дозе 4 мг/кг в/в каждые 2 нед, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 нед концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам C_ss, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии, по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

Распределение. V_ss свободного афлиберцепта составляет 8 л.

Метаболизм. Так как афлиберцепт является белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Элиминация. Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг, клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T_1/2 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации. В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому, связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому, за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Особые группы пациентов

Дети. При в/в введении препарата Залтрап ® в дозах 2, 2,5, 3 мг/кг каждые 2 нед. 8 пациентам детского возраста с сóлидными опухолями (в возрасте от 5 до 17 лет), средний T_1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизтельно 4 дня (от 3 до 6 дней).

Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта.

Половая принадлежность. Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и V_d у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при применении в дозе 4 мг/кг.

Показатель массы тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и V_d, так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.

Расовая принадлежность. Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику афлиберцепта.

Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап ® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ≤1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5–3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).

Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап ® у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении препарата Залтрап ® в дозе 4 мг/кг.

Залтрап: Показания

Метастатический колоректальный рак (взрослые пациенты), резистентный к оксалиплатинсодержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (препарат Залтрап ® в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат FOLFIRI).

Способ применения и дозы

Химиотерапевтическая схема FOLFIRI

Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 нед.

Лечение с препаратом Залтрап ® должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения

Лечение препаратом Залтрап ® следует прекратить в следующих случаях:

— развитие тяжелых кровотечений;

— развитие перфорации стенок ЖКТ;

— развитие гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;

— развитие артериальных тромбоэмболических осложнений;

— развитие нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;

— развитие тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);

— нарушение заживления ран, требующее медицинского вмешательства;

— развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.

В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст — 12,9 года) с сóлидными опухолями получал препарат Залтрап ® в дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 нед. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет) [см. «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»]. Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2,5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата Залтрап ® не требуется.

Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап ® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.

Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап ® у пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция начальной дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Рекомендации по приготовлению растворов и их введению

Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).

Препарат Залтрап ® не предназначен для введения в стекловидное тело.

Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап ® должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.

Разведенные растворы препарата Залтрап ® следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из ПВХ, содержащего диэтилгексилфталат (ДЭГФ); ПВХ, не содержащего ДЭГФ, но содержащего триоктилтримеллитат (ТОТМ); полипропилена; ПЭ, покрытого изнутри ПВХ; полиуретана.

Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап ® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.

Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом

Инфузионный раствор препарата Залтрап ® должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.

Нельзя использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.

Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).

Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.

Концентрат препарата Залтрап ® необходимо развести. Извлечь необходимое количество концентрата препарата Залтрап ® и развести до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций.

Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап ® должна находиться в диапазоне 0,6–8 мг/мл.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап ® должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре 2–8 °C и до 8 ч при температуре 25 °C.

Флаконы препарата Залтрап ® предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона, после того как в нее уже вводилась игла.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении препарата Залтрап ® может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам. Применение препарата Залтрап ® во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, не рекомендуется.

Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и как минимум в течение до 6 мес после последней дозы лечения.

Имеется возможность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8–18 нед).

Клинические исследования для оценки воздействия препарата Залтрап ® на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его влияния на грудных детей не проводились.

Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять препарат Залтрап ® (в зависимости от важности применения препарата для матери).

Залтрап: Противопоказания

гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата Залтрап ® ;

артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;

хроническая сердечная недостаточность III–IV класса (по классификации NYHA);

тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению);

офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап ® );

период грудного вскармливания;

детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

С осторожностью: тяжелая степень почечной недостаточности; артериальная гипертензия; клинически значимые заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II класса по классификации NYHA); пожилой возраст; общее состояние ≥2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная группа онкологов).

Залтрап: Побочные действия

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап ® /FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

Наиболее часто встречающимися HP 3–4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап ® /FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап ® /FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап ® /FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы препарата Залтрап ® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап ® /FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап ® /FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтра ® /FOLFIRI, были: инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап ® /FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести); нечасто — одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто — абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто — образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто — протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап ® /FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести); часто — астенические состояния (≥3-й степени тяжести); нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто — повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).

Частота HP у особых групп пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

Иммуногенность. Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Постмаркетинговое применение препарата

Со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

Источник