Кселода или капецитабин разница в чем

Кселода или капецитабин разница в чем

Настоящее сообщение сделано на основании материалов конференции ASCO–2006, в которых были представлены последние данные о роли капецитабина (Кселоды ® ) в химиотерапии ряда злокачественных опухолей. Препарат разработан и зарегистрирован в России компанией Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд., Швейцария.

Уникальный механизм противоопухолевого действия капецитабина обусловлен преимущественно внутриопухолевой активацией этого препарата, что помимо выраженного лечебного эффекта определяет его низкую системную токсичность. Из характерных побочных реакций капецитабина наиболее частые ладонно–подошвенный синдром и диарея.

Базовыми препаратами химиотерапии большинства злокачественных опухолей пищеварительного тракта считаются препараты платины и производные фторурацила. Определению наиболее оптимальных лечебных комбинаций при раке пищевода и желудка посвящено исследование Cunningham D. и соавт. В 1–й линии лечения 1002 больных получали один из трехкомпонентных режимов, включавших эпирубицин 50 мг/м 2 (Е), цисплатин 60 мг/м 2 (С) или оксалиплатин 130 мг/м 2 (О) каждые три недели и фторурацил 200 мг/м 2 (F) или капецитабин 1250 мг/м 2 (Х) ежедневно; всего восемь циклов. Основная цель исследования – оценка выживаемости. Значимых различий между режимами по частоте достижения лечебного эффекта (41–48 %) и развитию негематологической токсичности III–IV степени (33–45 %) не отмечено. Нейтропения III–IV степени чаще осложняла лечение цисплатином и фторурацилом, реже – оксалиплатином и капецитабином: ECF – 42 %, EOF – 30 % (p = 0,008), ECX – 51 % (p = 0,043) и EOX – 28 % (p = 0,001) соответственно. Медианы годичной (40–47 %) и общей выживаемости (10–11 месяцев) в случае применения указанных режимов достоверно не различались. Полученные результаты послужили основанием для вывода, что капецитабин является как минимум адекватной альтернативой фторурацилу, а оксалиплатин – цисплатину [1].

Эти данные были подтверждены результатами исследования Kang Y. и соавт. При распространенном раке желудка капецитабин и цисплатин в 1–й линии терапии могут адекватно заменять стандартное лечение фторурацилом и цисплатином. Анализ результатов лечения 316 больных (в т. ч. данных нашей клиники) подтвердил, что частота достижения объективного эффекта была достоверно выше у пациентов, получавших капецитабин: 41 против 29 % (р = 0,03). При этом медианы времени до прогрессирования (5,6 и 5 месяцев) и общей выживаемости (10,5 и 9,3 месяца) оказались практически одинаковыми. Побочные эффекты III–IV степени встречались с сопоставимой частотой в обеих группах: нейтропения – 16 и 19 %; рвота – 7 и 9 %, стоматит – 2 и 7 %, диарея 5 и 5 %, анемия – 5 и 3 % соответственно. Таким образом, при сходных показателях частоты развития побочных эффектов и выживаемости лечение с включением капецитабина чаще индуцировало объективный эффект, существенно снижая при этом потребность в госпитализации [2].

Высокие лечебные результаты в 1–й линии терапии рака желудка были достигнуты при применении капецитабина в дозе 2000 мг/м 2 /сут с 1–го по 14–й день и цисплатина в дозе 20 мг/м 2 с 1–го по 5–й день каждого трехнедельного цикла; всего шесть курсов. У 141 оцененного больного раком желудка объективный эффект достигнут в 36 % случаев (13 полных и 38 частичных регрессов). Медиана времени до прогрессирования составила 9 месяцев, общей выживаемости – 12. Побочные эффекты III степени выраженности встречались менее чем в 5 % случаев. Несмотря на определенные сложности ежедневного применения цисплатина, минимальная токсичность и высокая эффективность режима должны привлечь самое пристальное внимание практикующих врачей [3].

В 1–й линии лечения 54 больным распространенным раком желудка проведена химиотерапия капецитабином в дозе 2000 мг/м 2 /сут с 1–го по 14–й день и оксалиплатином в дозе 130 мг/м 2 в 1–й день каждого трехнедельного курса; всего до восьми курсов. Объективный эффект достигнут в 63 % случаев, включая 2 полных и 32 частичных регресса опухоли. Медиана времени до прогрессирования составила 5,8 месяца, общей выживаемости – 11,9. Режим был малотоксичен, побочные эффекты III–IV степени выраженности наблюдались в единичных случаях. С учетом простоты проведения и высокой частоты достижения эффекта режим можно оценить как один из лучших в лечении распространенного рака желудка [4].

В аналогичной ситуации сходной эффективностью обладала терапия иринотеканом 250 мг/м 2 в 1–й день (45 больных) или цисплатином 80 мг/м 2 в 1–й день (46 больных) в комбинации с капецитабином 2000 мг/м 2 /сут с 1–го по 14–й день каждого трехнедельного курса. Объективный эффект достигнут в 39 и 42 % случаев, лекарственный контроль болезни – у 64 и 74 % больных соответственно. Побочными эффектами лечения III степени были: анемия (3 и 9 %), нейтропения (17 и 19 %), диарея (17 и 5 %), тошнота (14 и 21 %), рвота (3 и 14 %) и ладонно–подошвенный синдром (6 и 2 %). Медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости оказались сходными и составили 5,2 и 5 месяцев, 8,9 и 9,4 месяца соответственно [5].

При местно–распространенном и/или метастатическом раке желудка несомненный практический интерес представляет амбулаторный режим 1–й линии, включающий капецитабин 2000 мг/м 2 /сут с 1–го по 14–й день и доцетаксел 75 мг/м 2 в 1–й день каждого трехнедельного курса. По предварительным данным, в 70 % случаев у больных отмечен существенный регресс симптомов опухоли (оценены 38 пациентов). Объективный эффект достигнут в 55,3 % случаев, стабилизация – в 36,8 %. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 месяца, общей выживаемости – 9,5. Из побочных эффектов III степени чаще встречались диарея (13 %), астения (10 %), стоматит (10 %), тошнота (3 %), ладонно–подошвенный синдром (18 %). Нейтропения III и IV степени отмечена у 25 и 28 % больных соответственно, фебрильная нейтропения – у 10,3 % [6].

Представлены финальные результаты химиотерапии капецитабином 2000 мг/м 2 /сут с 1–го по 14–й день и оксалиплатином 130 мг/м 2 в 1–й день каждого трехнедельного цикла при неоперабельном или метастатическом раке желчевыводящих путей. Наиболее значимым побочным эффектом у 65 оцененных больных стала периферическая сенсорная нейропатия III–IV степени, осложнившая лечение в 13 случаях (14 % курсов). Другие негематологические осложнения III–IV степени встречались в 1–2 % случаев. Лекарственный контроль болезни при раке желчного пузыря и холангиокарциноме составил 72 % (полный эффект – у 2 больных, частичный – у 11, стабилизация – у 21). К сожалению, авторы не приводят данных о выживаемости, на наш взгляд, наиболее точно характеризующих результаты лечения этой патологии [7].

Наиболее эффективными при диссеминированном колоректальном раке считаются режимы, включающие оксалиплатин или иринотекан, в комбинации с производными фторурацила. В настоящее время доказано, что включение в режимы химиотерапии капецитабина является адекватной альтернативой инфузиям фторурацила. При этом результаты крупных рандомизированных исследований продемонстрировали ряд преимуществ лечения капецитабином. Данное направление продолжает интенсивно изучаться.

Влияние приема капецитабина на соматический статус больных раком ободочной и прямой кишок установлено при ретроспективном анализе 1210 историй болезни. В 42 % случаев на фоне лечения статус больных ECOG ≥ 1 улучшался до ECOG 0. В зависимости от исходного статуса достоверно уменьшались болевой синдром (р 2 в 1–й и 8–й дни и капецитабина 2000 мг/м 2 /сут с 1–го по 14–й день каждого 21–дневного курса. К настоящему времени оценены 39 больных раком ободочной и прямой кишок. Объективный эффект был достигнут у 45 % пациентов, включая 3 полных и 14 частичных регрессов, стабилизация болезни – у 8 (21 %) больных. Длительность полных эффектов превысила к моменту публикации 10 месяцев. Побочные эффекты III–IV степени были приемлемы: тошнота и рвота в 23 % случаев, диарея – в 10 %, лейкопения – в 5 % [9].

Продолжены исследования по включению в режимы химиотерапии капецитабином ингибиторов циклооксигеназы–2. Судя по приведенным данным, заявленные ранее преимущества таких комбинаций неоднозначны. В 1–й линии к лечению иринотеканом (70 мг/м 2 в 1–й и 8–й дни) и капецитабином (2000 мг/м 2 /сут с 1–го по 14–й день каждого трехнедельного курса) был добавлен целекоксиб 400 мг 2 раза в сутки ежедневно. В исследовании с участием 51 больного колоректальным раком объективный эффект достигнут в 50 % случаев при медианах времени до прогрессирования 6,9 месяца и общей выживаемости ≥ 19,4 месяца. Осложнения IV степени выраженности проявлялись диареей у 2 (4 %) больных; III степени – диареей (33 %), ладонно–подошвенным синдромом (8 %), тошнотой (13 %), рвотой (8 %) и нейтропенией (12 %) [10].

В исследовании De Greve J. и соавт. сравнивали режим CAPIRI (капецитабин 2000 мг/м 2 /сут в 1–14–й дни и иринотекан 250 мг/м 2 в 1–й день каждого трехнедельного курса) с режимом FOLFIRI (режим Douillard; фторурацил, лейковорин, иринотекан) ± целекоксиб. После включения в исследование 85 больных набор был приостановлен до детального анализа восьми смертельных случаев, не связанных с прогрессированием болезни. При применении комбинации капецитабина с целекоксибом лечебный эффект достигнут в 22 % случаев, а если целекоксиб не применяли, то в 48 %. Химиотерапия с включением фторурацила имела менее существенное различие (32 и 45 % соответственно). При сравнении режимов CAPIRI и FOLFIRI лечебный эффект был практически одинаковым: 15/44 (34 %) и 16/41 (39 %). Менее эффективной оказалась химиотерапия + целекоксиб: 1¼2 (26 %) в группе целекоксиба и 20/43 (46 %) в группе плацебо. Диарея ≥ III степени выраженности осложняла режимы: CAPIRI в 37 % случаев (16/43), FOLFIRI – в 13 % (4/39). Медиана времени до прогрессирования составила 5,9 месяца (CAPIRI) по сравнению с 9,6 месяца (FOLFIRI); медиана общей выживаемости – 14,8 и 19,9 месяца соответственно. Включение в режимы целекоксиба значимо не влияло на медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости [11]. Полученные данные заставляют взвешенно отнестись к рекомендациям включения ингибиторов циклооксигеназы–2 в режимы химиотерапии.

Складывается впечатление, что в последнее время из режимов 1–й линии химиотерапии колоректального рака оксалиплатин постепенно вытесняет иринотекан. В рамках рандомизированного исследования сравнивали режимы XELOX (капецитабин 2000 мг/м 2 /сут в 1–14–й дни + оксалиплатин 130 мг/м 2 в 1–й день каждого трехнедельного курса) и FUFOX (оксалиплатин 85 мг/м 2 каждые 2 недели + еженедельно 48–часовые инфузии фторурацила 2250 мг/м 2 ). В каждую группу исследования были включены по 170 больных, ранее не получавших химиотерапию. Интенсивность доз в режиме XELOX составила 90 % для капецитабина и 92 % для оксалиплатина, в режиме FUFOX – 78 % для фторурацила и 78 % для оксалиплатина, что косвенно говорит о большей токсичности второго режима. Побочные эффекты III–IV степени режимов XELOX и FUFOX были представлены парестезиями (17,7 и 15,9 %), астенией (12,4 и 17,1 %), диареей (14,1 и 23,6 %), нейтропенией (8,3 и 10,0 %) и тошнотой (4,1 и 7,6 %). Лечебный эффект при применении режимов XELOX и FUFOX достигался одинаково часто: в 37 и 43 % случаев соответственно (р = 0,824). Медиана наблюдения составила 12,6 месяца в обеих группах, времени до прогрессирования – 8,8 и 9,6 месяца соответственно (р = 0,130) [12]. Таким образом, оба режима не имели существенных различий по лечебной активности и профилю токсичности. Тем не менее режим XELOX, на наш взгляд, предпочтительней как более удобный для больного и менее трудоемкий.

В другом исследовании 50 больных в 1–й линии терапии получали оксалиплатин 85 мг/м 2 в 1–й день, капецитабин 2000 мг/м 2 /сут – в 1–5–й и 8–12–й дни и бевацизумаб 10 мг/кг в 1–й день каждого двухнедельного курса (режим XELOXA). В дальнейшем в связи с развитием диареи II–III степени у 56 % больных и ладонно–подошвенного синдрома у 43 % пациентов доза Кселоды была снижена до 1700 мг/м 2 /сут, что привело к снижению частоты развития указанных осложнений в два и три раза соответственно. Другие побочные реакции III степени выраженности оказались минимальными: нейротоксичность – 8 %, тошнота – 6 %, нейтропения – 4 %. Достигнуты 1 полный и 22 частичных регресса опухоли, объективный эффект составил 47 %. Стабилизация болезни зарегистрирована у 21 больного (43 %). Медиана времени до прогрессирования составила 10,7 месяца (95 % доверительный интервал – 8,6–13,6) [14].

Помимо высокого лечебного эффекта использованной схемы лечения в данной работе наглядно показано, что редукция дозы капецитабина на 25 % приводит к значимому (в два–три раза) снижению частоты развития дозолимитирующей токсичности.

Исходя из известного факта потенцирования противоопухолевого эффекта капецитабина при применении лучевой терапии несомненный интерес заслуживают работы, посвященные химиолучевому лечению рака прямой кишки, особенно в неоадъювантном режиме.

Таким образом, на основании продемонстрированной в клинических исследованиях высокой лечебной эффективности капецитабина (Кселоды), можно сделать вывод, что этот препарат может рассматриваться как одно из базовых лекарственных средств 1–й линии химиотерапии злокачественных опухолей пищеварительного тракта.

Литература

Источник

Капецитабин-KGP : инструкция по применению

Общая характеристика

Состав

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Показания к применению

Способ применения и дозировка

Доза – по 1250 мг/м 2 (2 раза в сутки)

Полная доза 1250 мг/м 2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)

Сниженная доза (75 % от начальной дозы)

Сниженная доза (50 % от начальной дозы)

Площадь поверхности тела (м 2 )

Доза – по 1000 мг/м 2 (2 раза в сутки)

Полная доза 1000 мг/м 2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)

Сниженная доза (75 % от начальной дозы)

Сниженная доза (50 % от начальной дозы)

Площадь поверхности тела (м 2 )

Условные обозначения:
…* использование Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не может обеспечить рекомендуемый режим дозирования.
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Уровень токсичности, вызванный приемом капецитабина, может быть снижен посредством симптоматического лечения и/или изменения дозы (приостановление лечения или сокращение дозы). При сокращении дозы ее уровень не должен повышаться в дальнейшем. Для тех уровней токсичности, которые, по мнению лечащего врача, не представляют собой серьезную угрозу или угрозу жизни пациента, например, алопеция, нарушение вкусовых ощущений, изменения ногтевых пластин, следует продолжить лечение в такой же дозе без сокращения или приостановления лечения. Пациенты, принимающие капецитабин, должны быть проинформированы о необходимости приостановления лечения незамедлительно при появлении токсичности средней или тяжелой степени тяжести. Дозы капецитабина, которые были пропущены вследствие проявлений токсичности, не замещаются. Ниже представлены рекомендуемые изменения в дозировках в связи с токсичностью:
Таблица 3. План уменьшения дозировки капецитабина (3-недельного курса лечения или продолжительное лечение)

Изменение дозы в ходе цикла терапии

Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии

Продолжать в той же дозе

Продолжать в той же дозе

Прервать терапию до разрешения до степени 0-1

Полностью прекратить терапию

Прервать терапию до разрешения до степени 0-1

Полностью прекратить терапию

Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1

Источник

Кселода или капецитабин разница в чем

М.Р. Личиницер, Н.Н. Семенов, Ю.А. Барсуков

В 1990–х гг., после проведения нескольких крупных рандомизированных исследований, было доказано, что применение фторурацила в послеоперационном периоде у больных со II–III стадией рака толстой кишки (РТК) улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости. В 1995 г. опубликованы результаты мета–анализа [1] данных 1793 больных по оценке у них эффективности химиотерапевтического режима фторурацил 370–400 мг/м 2 + кальция фолинат (лейковорин) 20 мг/м 2 в 1–5–й день каждые 4 недели в течение 6 месяцев. Было показано, что применение химиотерапии снижает риск развития метастазов на 35 % и увеличивает 3–летнюю безрецидивную выживаемость с 62 до 71 % по сравнению с группой наблюдения, что послужило основанием для практического применения этого режима при II–III стадии РТК. Также проводилось сравнение еженедельного и 5–дневного режимов назначения фторурацила [2, 3], которое не продемонстрировало их различий с точки зрения эффективности. Кроме того, сравнивали струйные режимы и длительные инфузии фторурацила. Была показана их равная эффективность при более низкой токсичности длительных инфузий [4].

Однако, несмотря на введение адъювантной химиотерапии в стандартную клиническую практику, оказалось, что вне клинических исследований ее получают далеко не все больные, оперированные по поводу РТК III стадии. В исследовании Grothey A. и соавт. [5], включавшем 1001 больного с этим диагнозом, находившегося в германских клиниках, адъювантную терапию получили лишь 63,4 % пациентов. Наиболее частой причиной отказа от ее применения служил пожилой (> 70 лет) возраст (лечение назначалось 68,5 % пациентов моложе 70 лет против 47,1 % старшей возрастной группы). Аналогичное исследование, проведенное в США и включавшее 233 больных, показало, что адъювантное лечение проводилось только у 58 % больных старше 70 лет [6]. Причинами этого чаще всего были пожилой возраст, сопутствующая патология, отказ пациентов от лечения.

Несмотря на то что длительные инфузии фторурацила/лейковорина характеризуются сравнительно низкой токсичностью, преимущества такого лечения перед струйными режимами не очевидны, так как при его применении необходим постоянный венозный доступ, возможны связанные с этим осложнения, требуются частые госпитализации и т. п.

За последние годы опубликованы данные об эффективности адъювантной химиотерапии, включающей оксалиплатин и иринотекан, однако в большинстве стран мира традиционный режим фторурацил/лейковорин сохраняет сегодня свои позиции при лечении РТК III стадии.

В настоящее время в лечении распространенного РТК широко применяется Кселода ® (капецитабин; Ф. Хоффманн–Ля Рош Лтд., Швейцария) – препарат, принимаемый внутрь и преимущественно превращающийся во фторурацил в опухоли. В двух рандомизированных исследованиях, включавших 1207 больных, при сравнении фторурацила/лейковорина и Кселоды в 1–й линии лечения распространенного колоректального рака была показана равная эффективность этих режимов (табл. 1) [7, 8].

При сравнении безопасности применения указанных режимов было показано преимущество Кселоды с точки зрения частоты развития угрожающих жизни побочных эффектов (табл. 2).

Равная в сравнении с фторурацилом/лейковорином эффективность и меньшая токсичность Кселоды позволили с достаточным основанием провести рандомизированное исследование по оценке этих схем химиотерапии в адъювантном лечении больных РТК III стадии.

В работе Twelves С. и соавт. (2006) 1987 пациентов, оперированных по поводу РТК III стадии, получили адъювантную химиотерапию капецитабином (n = 1004) или комбинацию фторурацила с лейковорином (n = 983). Длительность лечения в обеих группах составила 6 месяцев.

Капецитабин назначали перорально в дозе 2500 мг/м 2 в сутки в два приема, ежедневно в течение 14 дней с интервалом одна неделя между курсами, всего 8 курсов (группа А). Больным группы Б вводили лейковорин 20 мг/м 2 внутривенно, затем фторурацил 425 мг/м 2 1–5–й день каждые 28 дней (от первого дня курса), всего 6 курсов.

В группах А и Б больных со стадией Т_1–2 было по 10 %, Т₃ – по 76 % и Т₄ – по 14 %. Распределение пациентов в группах по распространенности опухолевого процесса на лимфоузлы было следующим: N₁ – 69 и 71 %, N₂ – 31 и 29 % соответственно. Медиана наблюдения составила 3,8 года.

Установлено, что безрецидивная выживаемость в группе А превышала таковую в группе Б. Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила в этой группе 64,2 против 60,6 % в группе Б (р = 0,0528). Общая выживаемость в группах статистически значимо не различалась: 81,3 и 77,6 % (р = 0,0706).

Планируемое лечение получили 93 % больных в группе А и 92 % – в группе Б. Модификация лечебного режима (задержка очередного курса, снижение дозы, прерывание лечения) была проведена у 57 % пациентов в группе А и 52 % – в группе Б.

При оценке безопасности лечения установлено, что капецитабин существенно реже вызывает побочные эффекты, чем комбинация фторурацил + лейковорин. В частности, в группе А значительно ниже оказалась частота нейтропении (32 против 63 случаев), стоматита (22 против 60 в группе Б), тошноты и рвоты (36 против 51), алопеции (6 против 22), диареи (46 против 64). Однако при лечении капецитабином (Кселодой) значительно чаще развивался ладонно–подошвенный синдром (60 из 995 больных в группе А и 9 из 974 больных в группе Б).

Острая токсичность III–IV степени также реже наблюдалась в группе А, чем в группе Б (стоматит в 2 и 14 случаях соответственно). В то же время в группе А чаще развивался ладонно–подошвенный синдром III–IV степени: 20 против 6 случаев в группе Б.

Исследование показало, что капецитабин имеет, по меньшей мере, сходную эффективность с комбинацией фторурацил + лейковорин у больных до и после 70 лет при значительно меньшей токсичности.

Таким образом, капецитабин (Кселода) является альтернативой комбинации фторурацил + лейковорин в качестве адъювантной химиотерапии после операции при РТК III стадии. Результаты завершенных исследований свидетельствуют о том, что капецитабин при самостоятельном применении наряду с оксалиплатинсодержащими режимами занимает передовые позиции в адъювантном лечении РТК.

Литература

Источник

Кселода

Кселода (капецитабин) — цитостатик

Состав и форма выпуска

Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Капецитабина 150 мг и 500 мг

Фармакологическое действие

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, который был разработан как пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий не нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. Однако, in vivo он превращается в цитотоксическое соединение — фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что, таким образом, сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. В результате селективной активации содержание 5-ФУ в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях.

Для изучения селективного действия капецитабина в опухоли было проведено фармакокинетическое исследование, сравнивавшее концентрации капецитабина в опухоли, здоровой ткани и плазме больных раком поперечноободочной и прямой кишок. После перорального приема капецитабина (в дозе 1255 мг/м2 два раза в сутки за 5–7 дней до операции) концентрации 5-ФУ в первичной опухоли оказались значительно выше, чем в окружающих здоровых тканях (соотношение геометрической среднее 2.5) и в плазме (соотношение геометрической средней 14). Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани. В опухолях человека, такие как рак молочной железы, желудка, поперечноободочной и прямой кишок, шейки матки и яичника, содержится намного больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси–5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор–2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5–10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Противоопухолевую активность Кселоды оценивали у больных раком молочной железы IV стадии. Эта категория больных, уже получивших массивную терапию, была рефрактерной к ранее проводимому лечению паклитакселом. Кроме того, 41% больных были резистентны, а у 26% отсутствовал эффект от ранее проводимой терапии антрациклинами; 82% пациентов уже получали 5-ФУ. Первичным критерием эффективности исследования была объективное уменьшение размеров опухоли (там, где их можно было определить). Ремиссией считали уменьшение суммы взаимоперпендикулярных диаметров опухоли не менее, чем на 50% на протяжении, по крайней мере, 1 месяца. Кселоду назначали в суточной дозе 2510 мг/м2 в течение 2 недель, затем делали недельный перерыв и вновь назначали препарат в виде трехнедельных циклов.

Суммарная частота объективной ремиссии при анализе всех включенных больных (135 человек) равнялась 20% (27 ремиссий, в том числе 3 полных). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 93 дня, медиана продолжительности ремиссии — 241 день, медиана продолжительности жизни — 384 дня.

Для оценки эффекта лечения использовали проспективно рассчитанный балл клинического ответа (боли, потребность в анальгетиках и общее состояние по Карнофски). Суммарный клинический ответ равнялся 20% (29 больных). Из тех пациентов, у которых исходно болевой синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале как превышающий 20 мм, у 47% была отмечена положительная динамика интенсивности боли (уменьшение на 50% и более).

Фармакокинетика

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его обширная трансформация в метаболиты, 5’-дезокси–5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площадей под кривой «концентрация-время» 5’-ДФУР и следующего метаболита, 5-ФУ, прием пищи влияет незначительно.

Анализ плазмы человека in vitro показал, что капецитабин, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином), соответственно, на 54%, 10%, 62% и 10%.

Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.

Образование 5-ФУ происходит в опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — дТдФазы, что уменьшает системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. После приема рекомендованных терапевтических доз капецитабина средние значения площадей под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) капецитабина и его метаболитов составляют: для капецитабина — 7.40 мг х час/мл, для 5’-ДФЦТ — 5.21 мг х час/мл, для 5’-ДФУР — 21.7 мг х час/мл и для 5-ФУ — 1.63 мг х час/мл. При этом площадь под кривой «концентрация в плазме — время» для 5-ФУ в 6 — 22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.

Фармакокинетику капецитабина изучали в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й дни были сходными. Площадь под кривой «концентрация-время» 5-ФУ на 14-й день была на 30–35% выше, однако позже, на 22-й день, больше не возрастала. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, изменялись пропорционально дозе.

Максимальные концентрации капецитабина в плазме достигались через 1.5 часа (tmax), а 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР — через 2 часа после приема. Затем концентрации снижаются по экспоненте, с периодом полувыведения, равным 0.7–1.14 часа. Альфа-фтор-бета-аланин (ФБА), продукт распада 5-ФУ, достигает максимальной концентрации в плазме через 3 часа (tmax) после приема препарата и имеет период полувыведения, равный 3–4 часам.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся, главным образом, с мочой. В неизмененном виде с мочой выводится 2.9% принятой дозы, в виде 5’-ДФЦТ — 7.2%, 5’-ДФУР — 11.1%, 5-ФУ — 0.54%, ФУН2 — 0.36%, ФУФА — 4.5%, ФБА — 57%. В общей сложности, в моче обнаруживается 84% принятой дозы, при этом основным метаболитом (57%) является ФБА.

Фармакокинетика в особых случаях

Больные с метастатическим поражением печени. У больных раком с легким и умеренным нарушением функции печени, обусловленным метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. Уменьшение клиренса креатинина не влияло на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ, но изменяло фармакокинетику ФБА: при снижении клиренса кретинина на 50% концентрации ФБА повышались на 45%. Эти данные не были неожиданными, поскольку экскреция с мочой является главным путем выведения ФБА и лишь незначительным путем выведения 5’-ДФУР и 5-ФУ.

Данные по фармакокинетике у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Больные старческого возраста. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов.

Показания

Дети. Безопасность и эффективность Кселоды у детей не изучалась.

Больные старческого возраста могут быть более чувствительны к токсическому действию 5-ФУ, поэтому их рекомендуется тщательно наблюдать.

Противопоказания

Гиперчувствительность к капецитабину. Тяжелые и неожиданные реакции на лечение фторпиримидином или гиперчувствительность к фторурацилу (метаболиту капецитабина) в анамнезе.

Меры предосторожности

Применение фторпиримидинов может сопровождаться явлениями кардиотоксичности, в том числе, изменениями на ЭКГ, инфарктом миокарда, стенокардией, аритмиями, кардиогенным шоком, внезапной смертью. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС.

В редких случаях при лечении 5-фторурацилом отмечаются неожиданно тяжелые явления токсичности в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы.

Больных, принимающих Кселоду, необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности. Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов возрасте 60–79 лет была такой же, как в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие, как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще.

Лечение Кселодой может вызвать диарею, иногда тяжелую. Медиана времени до появления первых признаков диареи 2–4 степени составляла 31 день. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им возмещение жидкости и электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени определяют как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени — как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание кала и синдром малабсорбции, диарею 4 степени — как учащение стула до 10 и более раз в сутки, или появление в стуле макропримеси крови, или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию Кселодой следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение Кселодой должно возобновляться с уменьшением дозы. Рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).

Кселода может вызвать развитие ладонно-подошвенного синдрома, который характеризуется онемением, парестезиями, покалыванием, отеками, покраснением, шелушением, образованием волдырей и резким болевым синдромом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающим невозможным для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении 2 или 3 степени ладонно-подошвенного синдрома применение Кселоды нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при синдроме 3 степени последующие дозы Кселоды нужно уменьшить.

При повышении уровня билирубина в сыворотке 2–4 степени прием Кселоды следует немедленно прекратить до исчезновения гипербилирубинемии или ее уменьшения до 1 степени. Согласно критериям Национального онкологического института Канады, гипербилирубинемия 2 степени определяется как повышение концентрации до уровня, в 1.5 раза выше верхней границы нормы, 3 степени — в 1.5–3 раза выше верхней границы нормы, 4 степени — более, чем в 3 раза выше верхней границы нормы. Больных с легким и умеренным нарушением функции печени вследствие метастазов нужно тщательно наблюдать. Опыта применения препарата при почечной недостаточности мало; при назначении Кселоды таким больным следует соблюдать осторожность.

У больных, принимающих кумариновые антикоагулянты и капецитабин, необходимо регулярно контролировать параметры свертывания.

Беременность и кормление грудью

Препарат относится к категории D.

Исследований по применению Кселоды у беременных женщин нет, однако, на основании фармакологических и токсикологических характеристик Кселоды, можно предположить, что при назначении беременным женщинам Кселода может оказать повреждающее действие на плод. В исследованиях репродуктивности на животных назначение капецитабина сопровождалось увеличением гибели эмбрионов и тератогенным действием, что является ожидаемым эффектом производных фторпиримидина. Капецитабин следует считать потенциальным тератогеном для человека. Во время беременности применять Кселоду не следует. Если Кселоду назначают во время беременности или если беременность возникает у пациентки, уже принимающей этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения Кселодой.

Неизвестно, выделяется ли Кселода с грудным молоком. Поскольку в грудное молоко человека попадают многие препараты, а также из-за возможных тяжелых побочных реакций у грудных детей, назначения препарата кормящей матери следует избегать, если только преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для ребенка.

Взаимодействия

Кселода обладает низким потенциалом фармакокинетических взаимодействий, поскольку слабо связывается с белками сыворотки, и ни капецитабин, ни его метаболиты не подавляют и не стимулируют активность изоферментов CYP450 in vitro и in vivo у животных.

Антикоагулянты кумаринового ряда: у больных, принимавших капецитабин одновременно с кумариновыми антикоагулянтами типа варфарина и фенпрокумона, описаны нарушение показателей свертывания и кровотечения. Они возникали в пределах нескольких дней — нескольких месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае — через месяц после ее завершения.

Антациды: влияние антацидов, содержащих гидроокиси алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентраций Кселоды и одного метаболита (5’-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов.

Паклитаксел: капецитабин не влияет на фармакокинетику паклитаксела. Паклитаксел не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику каепцитабина.

Соривудин и аналоги: в литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Это ведет к усилению токсичности фторпиримидинов, потенциально фатальному. Поэтому Кселоду не следует назначать с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки Кселоды не было. Однако, учитывая опыт назначения максимально переносимой дозы человеку (3514 мг/м2/сутки), можно ожидать, что острая передозировка будет проявляться тошнотой, рвотой, диареей, раздражением желудочно-кишечного тракта и кровотечениями, а также угнетением костного мозга. Лечение передозировки должно включать обычные поддерживающие мероприятия, направленные на устранение симптоматики. Хотя опыта лечения передозировки нет, снизить концентрации 5’-ДФУР, низкомолекулярного метаболита исходного препарата, можно было бы с помощью диализа.

Срок хранения

Срок годности 2 года

Препарат не следует использовать по истечению срока годности (ЕХР), указанного на упаковке.

Хранить при температуре до 30°С

Упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой, по150 мг 60

Таблетки, покрытые оболочкой, по 500 мг 120

Источник

• ← Кселода для чего таблетки
• Кселода или капецитабин что лучше →