Ксф что это такое в медицине

Иммунная система Часть 5 Цитокины

Иммунная система Часть 5 Цитокины

Цитокины

Очень значительная группа крупных молекул, секретируемых клетками после их взаимодействия с антигенами и другими цитокинами. Они служат связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом, влияют на выраженность воспалительного и иммунного ответа, передают сигналы клеткам через рецепторы на их поверхности. Цитокины и их антагонисты используются в лечении онкологических, воспалительных, инфекционных, аутоиммунных заболеваний и при трансплантации органов и тканей.

Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-альфа, интерфероны, хемокины, ИЛ-8, и др.) стимулируют воспалительный ответ, разрушают пораженные клетки и вирусы. Высокий уровень этих цитокинов в крови отражает активность и тяжесть воспалительного процесса.

Противовоспалительные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-бета и др.) ограничивают развитие воспаления и завершают иммунный ответ.

Часть цитокинов несут дополнительные функции в активации клеточного или гуморального направления иммунного ответа.

Основные группы цитокинов:

Хемокины

Хемокины стимулируют хемотаксис – направленное движение и перемещение лейкоцитов. Производят хемокины лейкоциты, тромбоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Эти клетки расположены в местах наиболее частого проникновения возбудителей (кожа, слизистые оболочки, сосуды) и через хемокины зовут лейкоциты на помощь для быстрого обезвреживания чужеродных антигенов. Из минусов – к хемокиновым рецепторам на поверхности Т-лимфоцитов приспособился вирус иммунодефицита человека, используя их для проникновения в клетку.

Колониестимулирующие факторы

Вырабатываются эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами, тучными клетками и T-хелперами. Предназначены для стимуляции гемопоэза – роста клеток крови. Выделяют:

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) стимулирует рост предшественников нейтрофилов.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) стимулирует рост моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, активирует макрофаги.

Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ) стимулирует рост предшественников моноцитов.

Трансформирующие факторы роста

Трансформирующий фактор роста альфа

Макрофаги, моноциты, эпителиальные клетки, клетки костного мозга

Стимулирует рост и развитие иммунных клеток. Стимулирует выработку слизи.

Трансформирующий фактор роста бета

В-лимфоциты, макрофаги, тучные клетки

Подавляет рост лимфоцитов, отменяет эффекты многих цитокинов, переключает на синтез IgA. Способствует заживлению тканей и росту соединительной ткани в месте воспаления.

Факторы некроза опухоли

Фактор некроза опухоли – альфа

Макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы, дендритные клетки, тучные клетки

Вызывает апоптоз, активирует макрофаги, синтез ИЛ-1, ИФН-гамма, ГМ-КСФ. Стимулирует воспаление, повреждает опухолевые клетки, повышает температуру тела.

Фактор некроза опухоли-бета

Лимфоциты, преимущественно Т-клетки

Усиливает фагоцитоз, развитие лимфоидных органов. Повреждает опухолевые клетки.

Выберите город

Годовой абонемент

Годовой абонемент входит в состав первого заказа и дает возможность год Вам и членам Вашей семьи сдавать анализы в два раза дешевле. Результаты всех анализов бессрочно будут храниться в личном кабинете. Подробнее

Источник

Разновидности колониестимулирующих факторов при лечении онкологии

Медицинские науки

Похожие материалы

Основной проблемой химиотерапии злокачественных новообразований является токсичность. Все цитостатические препараты обладают токсичностью, что обусловлено их недостаточной избирательностью действия в отношении опухолевой ткани. Быстропролиферирующие опухолевые клетки под воздействием противоопухолевых препаратов повреждаются в большей степени, чем нормальные. Однако пролиферативная активность гемопоэтических клеток, также, как и большинства опухолевых клеток, — достаточно высокая. Исходя из логических значений предыдущих высказываний, одним из неблагоприятных клинических проявлений цитостатической терапии, которое может представлять угрозу жизни больного, является миелотоксичность. Для профилактики и купирования костномозговой недостаточности применяют гемопоэтические факторы роста.

Гемопоэтические факторы роста — это большое «семейство» цитокинов, которые ответственны за регуляцию пролиферации, дифференцировки и функциональные особенности всех ростков гемопоэза. К настоящему времени выделено более 20 таких цитокинов, воздействие некоторых из них оценено в клинических испытаниях последнего десятилетия.

Многие из этих цитокинов играют важную роль не только в гемопоэзе, но и в других биологических процессах. В качестве примера в иммуномодуляции, в острых воспалительных реакциях. В то же время часть из этих цитокинов выполняет функции аутокринных или паракринных факторов роста опухоли. Более того, известны так называемые ингибиторы гемопоэза, которые играют важную роль в патогенезе заболеваний. Некоторые из таких цитокинов одобренны в клинических испытаниях в качестве препаратов, которые могут снижать количество активно делящихся гемопоэтических клеток до введения цикло- и фазоспецифичной химиотерапии.

Наиболее распространенные из гемопоэтических факторов роста, зарегистрированные для использования в клинической практике во всем мире — колониестимулирующие факторы.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) — это цитокины, которые необходимы для прогрессии клеток от полипотентной стволовой до зрелых дифференцированных клеток крови, обладающих также способностью влиять на функцию последних.

Эти колониестимулирующие факторы в настоящее время получают методами биотехнологии.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) изначально был выделен из сыворотки мышей, получавших эндотоксин. При добавлении данного цитокина в культуру мышиных клеток миеломонобластного лейкоза он вызывал образование гранулоцитарных колоний.

Г-КСФ вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток гранулоцитарного ростка кроветворения, а также может активировать стволовые клетки. Кроме того, он влияет на функции зрелых нейтрофилов. Мыши, у которых подавлялась продукция Г-КСФ, имели выраженную нейтропению без признаков нарушения созревания клеток крови других ростков. Рецепторы к Г-КСФ имеются на многих клетках, включающих, помимо клеток миелоидного ростка крови, также и нормальные эндотелиальные и трансформированные эпителиальные клетки.

Г-КСФ продуцируется клетками различных типов: эпителиальными и эндотелиальными, макрофагами и клетками стромы костного мозга. Эта продукция может значительно увеличиваться при воздействии бактериального эндотоксина. При текущей инфекции уровень Г-КСФ крови у больных повышается в несколько раз. Назначение Г-КСФ здоровым добровольцам приводит к увеличению содержания миелоидных предшественников в костном мозге и сокращению времени созревания нейтрофилов. Кроме того, происходит высвобождение зрелых и некоторой части незрелых форм нейтрофильных лейкоцитов из депо костного мозга, что сопровождается быстрым и дозозависимым повышением числа циркулирующих нейтрофилов. Это увеличение может достигать 15-20-кратного в сравнении с первоначальным их уровнем.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на назначение Г-КСФ, при исследовании функции фагоцитоза и продукции перекисных соединений, не уступают нормальным нейтрофилам или даже превосходят их.

Из культуры Т-лимфобластной линии клеток человека был выделен ген, который кодировал ГМ-КСФ. Данный ген обусловливает синтез 144 аминокислотного полипептида, включающего проводниковый пептид, который состоит из 17 аминокислот. Синтезируется ГМ-КСФ Т-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, а также эндотелиальными клетками.

При стандартной химиотерапии есть возможность первичного применения КСФ для профилактики нейтропении, которая определялась после проведенного первого курса химиотерапии. Вторичное использование КСФ подразумевает в себе назначение препарата во время курса химиотерапии, осложнившегося тяжелой миелосупрессией с целью сокращения осложнений и уклонения необходимости редуцирования доз цитостатических препаратов. В конце концов, ГКСФ и ГМКСФ используют после курса химиотерапии в лечении фебрильной нейтропении для уменьшении ее продолжительности и осложнений. Однако требовательных рекомендаций для назначения КСФ при проведении стандартной химиотерапии к настоящему времени не разработано. Поэтому в мире по-разному относятся к назначению ГКСФ и ГМКСФ при проведении химиотерапии в стандартных дозах.

Действенность вторичной профилактики фебрильной нейтропении ГКСФ у пациентов с мелкоклеточным раком легкого подтверждена результатами плацебоконтролируемого исследования. В ходе этого исследования пациенты с фебрильной нейтропенией в анамнезе получали ГКСФ в следующем цикле химиотерапии. Больные в плацебогруппе, получавшие ГКСФ во втором цикле химиотерапии, имели более короткий период нейтропении и меньшую частоту фебрильной нейтропении. Те больные, которые продолжали получать плацебо во втором цикле, имели такой же уровень фебрильной нейтропении, как и во время первого цикла, в то время как частота фебрильной нейтропении была ниже. Уменьшение риска осложнений фебрильной нейтропении во время второго цикла, скорей всего, обусловлено снижением опухолевой массы в костном мозге,а также экстрамедуллярно, и повышение качества общесоматического статуса пациентов.

Также в ряде испытаний сравнивали различные препараты Г-КСФ между собой. В целом было проанализировано 25 исследований, в 5 из них оценивали профилактическое применение пэгфилграстима. 10 исследований проводилось с филграстимом и 5 — с ленограстимом. Исследуемые препараты продемонстрировали значимое падение риска развития ФН.

В клинической практике существует четыре препарата: филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ), пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), ГМ-КСФ.

К настоящему времени существуют публикации результатов исследований по применению Г-КСФ при широком спектре злокачественных опухолей и различных режимах миелосупрессивной ХТ.

В результатах исследованиях было показано, что в среднем достаточно 11 введений на цикл ХТ для достижения стандартных значений нейтрофилов. Потребность ежедневного введения этих препаратов обусловлена достаточно быстрым выведением Г-КСФ почками. Пэгфилграстим — это Г-КСФ пролонгированного действия, который вводится 1 раз за цикл ХТ. Пролонгированное действие пэгфилграстима обусловлено тем, что этот препарат практически не выводится с мочой, что позволяет ему дольше циркулировать в крови. Клиренс (показатель скорости удаления) пэгфилграстима осуществляется при его связывании с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: в этап нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации пэгфилграстима, снабжающие его терапевтическое воздействие, а по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро снижается.

Результативность всех трех препаратов была подтверждена в крупном метаанализе, включающем обозрение исследований. В ходе которого сравнивались группы пациентов, которым проводили различные режимы ХТ при солидных опухолях и лимфомах с применением первичной профилактики Г-КСФ, а также без них.

Были полученные результаты¸ которые не подтверждают сложившееся представление о необходимости добавления КСФ к антибактериальной терапии. Но в то же время некоторые пациенты с прогностическими признаками клинического осложнения все же нуждаются в назначении КСФ. Эти прогностические факторы могут включать пневмонию, гипотензию, полиорганную недостаточность, грибковую инфекцию и ожидаемый длительный этап тяжелой нейтропении. Использование КСФ вместе с антибиотиками у этих больных возможно по определенным показаниям.

В некоторых клинических исследованиях было так же изучено использование КСФ у больных с афебрильной нейтропенией. Несмотря на то, что продолжительность нейтропении III–IV степени была уменьшена при применении КСФ, значительного различия в других важных клинических параметрах — сроках госпитализации, продолжительности антибактериальной терапии, количестве положительных микробиологических высевов из крови — в группах больных с КСФ и плацебо не было получено. Отсюда следует, что использование КСФ у таких больных не может быть обязательной рекомендацией.

При проведении высокодозных химиотерапевтических режимов, которые не нуждаются в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, требуются обязательного применения КСФ у пациентов с высокой вероятностью (>40%) глубокой нейтропении (III–IV степени).

Многочисленные режимы высокодозной химиотерапии носят миелоаблативный характер и нуждаются в поддержке гемопоэтическими стволовыми клетками. При этом применение КСФ после трансплантации аутологичного костного мозга, как показано множественными исследованиями, приводит к уменьшению продолжительности нейтропении, а у некоторых больных и к снижению длительности антибактериальной терапии и сроков госпитализации.

Можно сказать, что КСФ успешно используются для привлечении гемопоэтических стволовых клеток периферической крови как при аутологичной, так и при аллогенной трансплантации. Установление ГКСФ или ГМКСФ в течение 4–7 дней дает возможность получить достаточное для одной или двух трансплантаций количество гемопоэтических стволовых клеток периферической крови. При аутологичной трансплантации забор гемопоэтических стволовых клеток периферической крови может быть выполнен через 7–12 дней после окончания химиотерапии с последующей стимуляцией КСФ. В таком случае проведенная до забора химиотерапия позволяет увеличить содержание гемопоэтических стволовых клеток в крови и сократить риск их контаминации опухолевыми клетками.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток периферической крови способствует более быстрому восстановлению нейтрофилов и тромбоцитов по сравнению с трансплантацией костного мозга, что положительно сказывается на стоимости лечения.

Использование КСФ после инфузии гемопоэтических стволовых клеток периферической крови приводит к еще большему уменьшению периода нейтропении, при этом, однако, существенно не снижает продолжительность антибактериальной терапии или периода госпитализации больных.

Колониестимулирующие факторы вводят не ранее чем через 24 ч после цитостатиков, но не одновременно с ними. Использование КСФ противопоказано во время облучения органов грудной клетки, из-за риска осложнений.

Источник

Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы в профилактике фебрильной нейтропении

Миелосупрессия вследствие химиотерапии – серьезный побочный эффект, приводящий к осложнениям и смертности. В европейских и американских руководствах по лечению опухолей предусмотрена первичная профилактика, основанная на применении колониестимулирующих факторов в тех случаях, когда риск фебрильной нейтропении превышает 20%. Главными факторами, определяющими риск данного осложнения, являются режим химиотерапии, тип опухоли, возраст пациента и сопутствующая патология. Данный обзор охватывает наиболее значимые клинические исследования и обновленные рекомендации по применению гранулоцитарных колониестимулирующих факторов при проведении химиотерапии и их роли в улучшении выживаемости.

Миелосупрессия вследствие химиотерапии – серьезный побочный эффект, приводящий к осложнениям и смертности. В европейских и американских руководствах по лечению опухолей предусмотрена первичная профилактика, основанная на применении колониестимулирующих факторов в тех случаях, когда риск фебрильной нейтропении превышает 20%. Главными факторами, определяющими риск данного осложнения, являются режим химиотерапии, тип опухоли, возраст пациента и сопутствующая патология. Данный обзор охватывает наиболее значимые клинические исследования и обновленные рекомендации по применению гранулоцитарных колониестимулирующих факторов при проведении химиотерапии и их роли в улучшении выживаемости.

Миелосупрессия представляет собой главный дозолимитирующий вид токсичности системной химиотерапии. Фебрильная нейтропения вследствие химиотерапии – основная причина ухудшения качества жизни, требующая госпитализации и часто приводящая к развитию инфекционных осложнений и даже смерти. Фебрильная нейтропения нередко становится причиной редукций доз, удлинений междозовых интервалов, что не может не сказываться на эффективности лечения [1–4]. В свою очередь это ухудшает результаты лечения, снижает выживаемость, особенно при чувствительных опухолях [5–7].

Роль нейтропении в повышении риска серьезных инфекционных осложнений у пациентов, получающих противоопухолевое лечение, впервые была описана в середине 1960-х гг. В первых исследованиях примерно у 50% больных с уровнем нейтрофилов меньше 1000/мкл в течение не менее семи дней отмечались инфекционные осложнения [8]. Кроме того, установлена прямая зависимость между длительностью стоматита, катетерного воспаления и уровнем нейтрофилов [9]. Цитостатики не только снижают количество нейтрофилов, но и нарушают их функцию – хемотаксис и способность к фагоцитозу.

В настоящее время в клинике используют шкалу нейтропении [10] в зависимости от абсолютного числа нейтрофилов в 1 мм 3 крови:

1-я степень: от нижней границы нормы до 1500 клеток;

2-я степень: 3 и однократным подъемом температуры тела до 38,3 либо 38°С в течение не менее одного часа [11]. Патогномоничными симптомами инфекции могут быть абсцесс, инфильтраты в легких при рентгенографии. Однако чаще лихорадка бывает единственным проявлением инфекции [12]. И наоборот, лихорадка может не наблюдаться при обезвоживании организма, на фоне применения глюкокортикостероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов или при наличии Clostridium septicum [13].

Ряд исследователей считают, что риск фебрильной нейтропении и ее длительность обычно возрастают при первых курсах терапии [14–16].

Фебрильная нейтропения нередко требует госпитализации. Так, при лечении 761 (21,7%) пациента с неходжкинской лимфомой 165 больных были госпитализированы в связи с фебрильной нейтропенией. Чаще она наблюдалась в начале лечения (41% – во время первого курса и 22% – во время второго) [17].

К факторам риска развития фебрильной нейтропении относятся тип и количество миелосупрессивных агентов в схеме лечения, тип опухоли, характеристики больного, в частности пожилой возраст, сопутствующая патология [18–20]. Интенсификация режима (повышение дозы или уменьшение интервалов между циклами) неизбежно приводит к повышению риска фебрильной нейтропении. Вероятность ее развития при гемобластозах выше, чем при солидных опухолях [19, 21].

Показатель смертности вследствие фебрильной нейтропении у онкологических больных колеблется, по разным данным, от 5 до 20%. Более высокий процент определяется сопутствующей патологией и инфекционными состояниями [23]. Лечение характеризуется высокой стоимостью, поскольку высока вероятность госпитализации и проведения массивной антибактериальной терапии. Например, в Испании стоимость лечения одного эпизода фебрильной нейтропении в 2009 г. составляла
3841 евро [24].

Назначение антибиотиков и препаратов гранулоцитарных КСФ (Г-КСФ) призвано предотвращать случаи фебрильной нейтропении, индуцированной цитостатиками [25]. Тем не менее антибиотики, назначенные с профилактической целью, могут вызывать побочные эффекты и формировать резистентность большинства возбудителей [26, 27]. Европейская организация по изучению и лечению рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer – EORTC) не рекомендует антибиотикопрофилактику пациентам, получающим химиотерапию по поводу солидных опухолей и лимфом [20].

Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы

КСФ представляют собой гликопротеиды, стимулирующие пролиферацию клеток – предшественников миелопоэза в костном мозге, их созревание и дифференцировку в клетки крови. Гранулоцитарно-макрофагальные КСФ (ГМ-КСФ) стимулируют дифференцировку нейтрофилов, макрофагов и эозинофилов. Г-КСФ ограничены конечной дифференцировкой нейтрофилов. При этом функциональная активность и продолжительность жизни зрелых нейтрофилов не отличаются от таковых, полученных в физиологических условиях [28].

Несколько метаанализов и системных обзоров подтвердили, что использование Г-КСФ в качестве первичной профилактики снижает риск развития инфекций, позволяет поддерживать проведение химиотерапии в полноценных дозах и использовать дозоинтенсивные режимы лечения [18, 20, 29, 30]. Это особенно важно при лечении пациентов с потенциально излечимыми опухолями, такими как рак молочной железы, рак легкого, колоректальный рак, неходжкинская лимфома, поскольку отсрочки курсов и редукции доз ассоциируются с ухудшением общей выживаемости [31–34].

Лекарственные препараты КСФ получены биотехнологическим путем, благодаря внедрению ДНК человека в клетки микроорганизмов. Полученная субстанция является белком, идентичным натуральному и обладающим заданными свойствами. В европейских клиниках доступны филграстим, ленограстим и пэгфилграстим, которые призваны снижать риск фебрильной нейтропении у пациентов с немиелоидными опухолями при проведении химиотерапии [35, 36].

С момента появления филграстима (Нейпоген) в 2006 г. стали доступны его дженерики (Теваграстим, Ратиограстим, Биограстим, Зарсио, Нивестим и др.). Они утверждены для клинического применения с показаниями, аналогичными таковым филграстима [37]. К тому же появление аналогов позволило снизить экономическую нагрузку на систему здравоохранения.

Основные клинические исследования

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration – FDA) одобрило филграстим в 1991 г. Он назначается в дозе 5 мкг/кг ежедневно подкожно до достижения нормальных значений абсолютного числа нейтрофилов. Это важно, поскольку абсолютное число нейтрофилов снижается на 50% в течение первых 48 часов после отмены ежедневных КСФ [38]. Период полувыведения филграстима из сыворотки примерно три с половиной часа, в связи с чем необходимы ежедневные введения. Филграстим может назначаться путем внутривенной 30-минутной инфузии в 5%-ном растворе глюкозы [35].

Эффективность и безопасность филграстима (5 мкг/кг) доказаны в двух исследованиях фазы III в Европе [39] и США [40]. Пациенты с мелкоклеточным раком легкого получали химиотерапию циклофосфамидом, доксорубицином и этопозидом. Они были рандомизированы на две группы: филграстима или плацебо ежедневно подкожно, начиная с 24-часового интервала после окончания химиотерапии в первом цикле и далее на протяжении всех циклов. Эффективность филграстима показана на рис. 1.

На фоне приема филграстима частота фебрильной нейтропении снизилась на 50% в обоих исследованиях. В США средняя длительность нейтропении 4-й степени во время первого цикла составила шесть дней в группе плацебо и три дня в группе филграстима [40]. Данные обоих исследований показали, что среднее количество введений препарата во время первого цикла химиотерапии – 9–14.

Пэгфилграстим был одобрен FDA для клинического использования в 2002 г. Пегилирование молекулы филграстима сделало ее большой, что привело к невозможности клубочковой фильтрации и обеспечило циркуляцию препарата до того момента, пока не образуется достаточное количество новых нейтрофилов. Комплекс «препарат + рецептор» подвергается фагоцитозу и деградации внутри самой клетки-нейтрофила, то есть обеспечивается саморегулирующийся клиренс. Эта особенность пэгфилграстима обеспечивает необходимую концентрацию самого препарата за одну инъекцию во время всего периода нейтропении. Что касается филграстима, для тех же целей необходимы ежедневные инъекции препарата [41].

Основные показания и рекомендации по использованию филграстима и пэгфилграстима отражены в табл. 1.

Эффективность и переносимость пэгфилграстима оценены в двух исследованиях фазы III, проведенных в Европе и США, у больных раком молочной железы. Пациентки получали адъювантную химиотерапию доцетакселом и доксорубицином. Всего четыре курса. Через 24 часа после введения цитостатиков больные получали пэгфилграстим и далее плацебо ежедневно подкожно или филграстим. Результаты обоих исследований подтвердили, что однократная инъекция пэгфилграстима на цикл так же эффективна, как 11 ежедневных инъекций филграстима, в предупреждении фебрильной нейтропении. Ее частота в обеих группах в европейском исследовании существенно не отличалась [42], однако в американском исследовании на фоне применения пэгфилграстима она снизилась в два раза по сравнению с использованием филграстима (9 против 18%, р 10 дней) и глубокой ( 9 /мм 3 ) нейтропенией;

в возрасте старше 65 лет;

с неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, пневмо­нией, гипотензией, полиорганной недостаточностью, грибковой инфекцией (ASCO).

Влияние использования КСФ на выживаемость

По данному вопросу разные метаанализы демонстрируют противоречивые данные. Результаты 13 рандомизированных исследований показали отсутствие какого-либо влияния на общую выживаемость. Так, добавление Г-КСФ и ГМ-КСФ к антибиотикопрофилактике сокращает длительность нейтропении, лихорадки и госпитализации у больных с уже развившейся нейтропенией. Однако влияние на общий результат лечения незначителен [53].

Г-КСФ и ГМ-КСФ при лечении лимфом существенных изменений в показатели общей выживаемости или нарушения режима лечения не вносят, хотя нивелируют риск нейтропении и инфекционных осложнений [54].

Обзор NICE 2012 г., обобщающий метаанализы по первичной профилактике ГМ-КСФ, показал, что назначение данных препаратов не снижает непосредственную смертность, но уменьшает частоту фебрильной нейтропении приблизительно на один эпизод на каждые девять циклов химиотерапии при солидных опухолях и лимфомах и на каждые 13 циклов при лейкозах [27].

Другие 17 крупных рандомизированных исследований, напротив, продемонстрировали положительное влияние профилактического использования КСФ на выживаемость.

Системный обзор 2007 г. свидетельствует о значимом снижении риска инфекционной летальности и общей ранней смертности при профилактическом использовании Г-КСФ [55].

Согласно системному обзору 25 исследований 2010 г., химиотерапия совместно с КСФ снижает риск любой смертности на 3,4%. Эта выгода еще значительнее при дозоинтенсивной химиотерапии. Доказано повышение общей выживаемости за счет наилучшего контроля над болезнью благодаря КСФ [56].

Другой обзор, опубликованный в 2013 г., объединил данные 61 международного клинического исследования. Общий вывод: первичная профилактика Г-КСФ достоверно снижает вероятность редукций доз химиопрепаратов и нивелирует абсолютный риск любой смертности. Как и в обзоре 2010 г., снижение смертности значимо при проведении химиотерапии в высоких дозах и уплотненных режимах, особенно при раке легкого и лимфомах [57].

Основное различие между метаанализами касается общей выживаемости. В один обзор включены только исследования с Г-КСФ, в другой – и с Г-КСФ, и с ГМ-КСФ. Обзоры эффективности ГМ-КСФ против плацебо или Г-КСФ в уменьшении частоты фебрильной нейтропении и ее последствий доказывают отсутствие значимого снижения этого показателя при использовании ГМ-КСФ, что и объясняет меньшее влияние на выживаемость [58].

Переносимость и безопасность

Г-КСФ хорошо переносятся. Наиболее частые побочные эффекты – местное раздражение в зоне инъекции и боли в костях (у 20–30% больных), которые обычно хорошо купируются анальгетиками. Крайне редки сообщения о более серьезных последствиях. Имеются единичные сведения о таких осложнениях, как острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, разрыв селезенки и блеомицин-обусловленная пульмональная токсичность [59].

По мнению некоторых онкологов, пэгфилграстим вызывает более частые артралгии. Вследствие этой неопределенности практикующими онкологами в отношении мышечно-скелетных болей при применении филграстима и пэгфилграстима был проведен отдель­ный анализ профиля переносимости данных препаратов.

В исследовании фазы III костные боли при использовании фил­грастима отмечались у 26–50% больных, а при применении пэгфилграстима – у 25–38%. Г-КСФ в обычной практике назначают ежедневно коротким курсом, далеко не после каждого курса химиотерапии, что делает переносимость филграстима лучше, чем пэгфилграстима. Хотя артралгии – самый частый побочный эффект этих препаратов, большинство исследователей отмечают, что в назначении нестероидных анальгетиков, как правило, нет необходимости [60].

В метаанализе 25 клинических исследований, объединившем свыше 12 000 пациентов, получавших различные режимы химиотерапии по поводу злокачественных новообразований, сообщается следующее. Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром развивались у 43 больных, применявших Г-КСФ, против 22 больных, которые не получали данных препаратов. Таким образом, риск составил 1,92 (95%-ный доверительный интервал; 1,19–3,07, р

Источник