Лактоферрин с молозивом для чего

Лактоферрин: свойства, польза, механизм действия. Рекомендации по приему лактоферрина, отзывы

Организмы людей и млекопитающих выделяют секреторные жидкости, которые схожи по составу. Так один из их компонентов, получивший название лактоферрин, был открыт еще в 1939 году. Его значимость для организма и свойства начали изучаться гораздо позднее. Было установлено, что вещество способствует полноценному функционированию систем и препятствует развитию патогенных процессов.

Что такое лактоферрин?

Человеческий организм состоит из белков, каждый из которых выполняет определенные задачи. За обеспечение транспортных функций отвечает лактоферрин, который связывает железосодержащие частицы и доставляет их к клеткам. В определенной концентрации вещество содержится в крови, слюне, слезах, желчи и в гормонах, вырабатываемых поджелудочной железой.

Свойства и польза лактоферрина

Механизм действия лактоферрина основывается на том, что он работает на молекулярном уровне. Вещество запускает естественные процессы в клетках и корректирует работу их мембран, разрушает патогенные ткани, снижая их жизнестойкость. Эти особенности формируют антибактериальные, противогрибковые, иммуномодулирующие свойства лактоферрина. Белок выполняет функции пробиотика, так как способствует формированию микрофлоры кишечника. Действие вещества отражается также в блокировании роста раковых клеток и распространения метастазов. Патогенные процессы останавливаются за счет способности лактоферрина к связыванию железа и сопротивления окислению. Формируется среда, неблагоприятная для жизнедеятельности болезнетворных микроорганизмов, вирусы и бактерии гибнут благодаря разрушению защищающих их оболочек. Если организм уже инфицирован, лактоферрин запускает процесс роста микрофагов и других клеток, начинающих борьбу с чужеродными элементами. В итоге обеспечивается барьер, который не могут преодолеть возбудители ротовируса, полиомелита, гепатита С, а также ряда иных заболеваний.

Показания к применению лактоферрина

Препараты с лактоферрином способствуют улучшению обменных процессов и восстановлению иммунитета. Они влияют на скорость заживления тканей, останавливают воспалительные процессы, помогают справиться с лишним весом.

Применение лактоферрина рекомендуется при:

Согласно инструкции по применению лактоферрин назначается при болезнях Альцгеймера и Паркинсона. Его выписывают при таких диагнозах, как пародонтит, гингивит, остеопороз, муковисцидоз, дисбактериоз. Также рекомендуется использовать пищевую добавку во время беременности, что способствует полноценному усвоению железа плодом и развитию его кишечника. Белок защищает новорожденного от вирусов и бактерий до тех пор, пока у него не сформируется собственный иммунитет. Лактоферрин нормализует выработку коллагена и гиалуроновой кислоты, что позволяет восстановить эластичность кожи и костей. С помощью этого белка восстанавливаются репродуктивные функции, снимаются болевые симптомы.

Лактоферрин эффективен при псориазе. Он снижает степень покраснения и шелушения кожи. При комплексном лечении диабета препарат помогает остановить язвенные процессы. Рекомендуется использовать добавку в период менопаузы для снижения риска возникновения переломов.

Инструкции и рекомендации по приему лактоферрина

Внимательно изучите прилагаемую к выбранному препарату инструкцию перед тем, как принимать лактоферрин. Тщательно следите за дозированием добавки, не превышая рекомендованную суточную норму. Для здоровых людей она не должна быть больше, чем 60 мг в день, а для тех, у кого диагностировано какое-либо заболевание – 120-180 мг. Перед использованием препарата в период беременности предварительно посоветуйтесь с врачом. Лактоферрин не имеет противопоказаний за исключением индивидуальной непереносимости. Принимать его можно как взрослым, так и детям любого возраста до еды, во время или после.

Отзывы о препаратах с лактоферрином

Перед тем, как приобрести лактоферрин, стоит ознакомиться с отзывами врачей и людей, которые опробовали средство на себе. Большинство откликов составлено в положительном ключе. Отмечается эффективность препарата при нарушении работы пищеварительной системы и снижении иммунитета. Применение добавки помогает наладить стул, снять дискомфортные ощущения – тяжесть, вздутие. Люди, использующие лактоферрин, говорят об отсутствии побочных действий и улучшении состоянии кожи после применения добавок. Результат виден и после приема препарата для нормализации результатов анализов в рамках планирования беременности или при анемии.

Источник

Что такое лактоферрин?

Содержание:

Полезные свойства лактоферрина

Иммунологические:

Регулирует врожденную иммунную реакцию и одним из первых встречается с патогенными микроорганизмами из вне.

Антиоксидантная активность

Свободные радикалы, это молекулы, содержащие один непарный электрон на внешней оболочке. Они очень активны и связываются с любой молекулой организма нанося повреждения клеткам и тканям организма. Лактоферрин связывая излишнее железо препятствует образованию свободных радикалов и предотвращает повреждение или гибель клеток [ 2 ]. А так же способен поддерживать иммунную систему в качестве антиоксиданта [ 3 ].

Иммуномодуляция

Противовоспалительное действие

Большинство бактериальных, грибковых или вирусных инфекций, нарывов, ран разных тканей, и других нарушений целостности организма сопровождает воспаление. Этот процесс часто наносит немало вреда. И хотя прямой механизм еще не установлен, лактоферрин эффективен при профилактике воспалительных процессов у человека [ 10 ], а в околоплодных водах снижает активность инфекций, вызывающих воспаление [ 11 ]. У крыс комбинация глицина и лактоферрина предотвращает воспаление кожи [ 12 ]. Это позволяет рассматривать белок как перспективное противовоспалительное средство.

Противомикробные:

Антибактериальный эффект

Лактоферрин влияет на жизнедеятельность бактерий. Большинство из них для нормального функционирования нуждаются в железе. Лактоферрин связывает железо и останавливает бактериальный рост [ 13 ]. В дополнение к этому он может блокировать углеводный обмен бактерий, разрушать их клеточные стенки и взаимодействовать с лизоцимом [ 14 ]. В комплексе с лизоцимом повышает иммунный ответ слизистой оболочки носоглотки, предотвращая распространение стрептококка на здоровые клетки [ 15 ].

Противовирусный эффект

Проявляет противовирусную активность на широкий спектр вирусов с ДНК и РНК геномами. Основным механизмом действия белка является способность блокировать клеточные рецепторы и предотвращать проникновение вирусов в клетку. Так же лактоферрин напрямую связывается с вирусами [ 16 ]. Еще один механизм – нарушение репликации вирусных частиц в клетке хозяина. В организме человека лактоферрин влияет на многие вирусы, такие как гепатит В, ВПЧ, ротавирус и грипп [ 17 ].

Противогрибковый эффект

Останавливает рост грибков в культурах клетки. Основным механизмом является способность белка разрушать клеточную стенку грибка. Планируется использовать это уникальное свойство для предотвращения роста грибков в организме человека [ 18 ]. Еще лучшую активность проявляет белок в комплексе с противогрибковыми препаратами.

Противопаразитарный

Активно изучаются противопаразитарные свойства лактоферрина. Есть исследования позволяющие рассматривать белок как средство борьбы с различными группами паразитов у человека и млекопитающих.

У коров, инфицированных паразитами, прием препаратов повышает иммунную реакцию организма, и помогает избавиться от последних [ 19 ].

Другие полезные свойства лактоферрина:

Увеличивает всасывание железа в организме

Железо, один из наиболее важных микроэлементов в организме. Необходим для поддержания комфортной жизнедеятельности и протекания множества химических реакций. Оно участвует в иммунобиологических процессах, кроветворении, необходимо для нормального формирования эмбриона и плода, задействовано в физиологических процессах в щитовидной железе и печени, поддерживает красоту кожи, волос и ногтей. Потребление лактоферрина способствует увеличению всасывания железа в кишечнике и улучшает его доставку к клеткам.

При онкологии

Перспективным является применение лактоферрина при онкологических заболеваниях. Многие исследования на биологических моделях и в культурах клеток говорят об эффективных противораковых свойствах белка.

Лактоферрин снижает жизнеспособность и рост раковых клеток молочной железы [ 20 ]. Останавливает рост раковых клеток и разрушает их мембраны [ 21 ]. У крыс он также способствует восстановлению нормального количества белых и красных кровяных телец после химиотерапии [ 22 ]. А пациенты, страдающие от рака легких и проходящие химиотерапию, имели повышенный иммунный ответ после приема препарата [ 23 ]. Это позволяет предполагать что в ближайшем будущем белок будет широко использоваться при онкологических заболеваниях различного генеза.

При угревой сыпи и поражениях кожи

Ранозаживляющие свойства уже сейчас активно используются производителями косметических средств. Созданы крема, маски и мази, стоматологические спреи с коровьим лактоферрином. Не прекращаются и исследования в этой области. Пациентам в возрасте 18-30 лет давали молоко с данным веществом и состояние их кожи улучшалось по сравнению с группой плацебо [24 ].А у пациентов с диабетом местное применение рекомбинантного лактоферрина улучшало заживление нейропатических язв стопы лучше, чем лечебный крем и не сопровождалось побочными эффектами [ 25 ]. Лактоферрин, применяемый местно пациентам, страдающим псориазом, уменьшал покраснение, шелушение и размер бляшек [ 26 ].

При ожирении

Ожирение, или увеличение массы тела за счет жировой ткани, является серьезной проблемой медицины развитых стран. Современная медицина рассматривает ожирение как эндокринологическое заболевание. Последние исследования говорят об эффективности ЛФ при этом недуге. Японские мужчины и женщины с симптомами ожирения получали препарат в течение восьми недель. Уменьшились вес тела и окружность талии [ 27 ].

При остеопорозе

Остеопороз это хроническое, системное и часто прогрессирующее заболевание костной ткани. Нарушается здоровый метаболизм костей, снижается их плотность, усиливается хрупкость и многократно возрастает вероятность переломов. Перспективными являются попытки применять наряду с препаратами кальция и Lactoferrin в комплексной терапии остеопороза. У женщин в постменопаузе значительно улучшается здоровье костей. Костеобразование увеличивается, а катаболизм костной ткани снижается [ 28 ].

При железодифеците у беременных женщин

В соответствии с данными ВОЗ, частота анемии у беременных женщин в развитых странах около 80%, а скрытый железодефицит и вовсе у 90% будущих мам. Даже легкая степень анемии при беременности приводит к большому количеству негативных последствий для женщины и ее будущего малыша. Классическим подходом к лечению является назначение препаратов железа, имеющих очень много побочных эффектов. Хорошей альтернативой в данном случае может стать лактоферрин. Есть исследования, где беременные женщины получали вещество перорально, и это стабилизировало их уровень железа. Не было никаких побочных эффектов, и у женщин также не было выкидышей [ 29 ]. Белок останавливал укорочение длины шейки матки, что продлевало беременность [ 30 ]. Кроме того, лактоферрин снижал активность вагинальных инфекций у беременных женщин [ 31 ].

При некротическом энтероколите новорожденных

При муковисцидозе

Муковисцидоз или кистозный фиброз, генетическое системное заболевание возникающее в результате мутации гена. Заболевание характеризуется тяжелыми поражениями органов дыхания, часто не совместимых с жизнью пациента. В будущем возможно, применение лактоферрина в симптоматической терапии муковисцидоза. В культуре клеток пациентов с муковисцидозом белок предотвращает воспаление, разрушает бактериальную биопленку и защищает клетки от повреждения [ 34 ].

Для развития плода и новорожденного

Сложно переоценить важность ЛФ, и как следствие, грудного вскармливания. Грудное молоко самый лучший продукт для здорового роста и развития любого малыша.

Развивающимся младенцам необходим лактоферрин для нормального формирования кишечной системы. Белок способствует нормальной дифференцировке эпителиальных клеток, и выработке ферментов в тонком кишечнике [ 35 ]. При развитии плода на ранних стадиях, ЛФ служит регулятором роста костей [ 36 ]. Лактоферрин способствует росту хрящевой ткани на различных стадиях развития плода, путем стимуляции незрелых остеоцитов и остеобластов [ 37 ].

Во время беременности, лактоферрин повышает абсорбцию железа в организме ребенка и способствует нормальному развитию кишечника малыша до его рождения. Высокий уровень лактоферрина предотвращают инфицирование плода а так же вероятность разрыва плодных оболочек, облегчает роды [ 38 ]. Лактоферрин находится в высоких концентрациях в развивающихся слюнных железах малыша в утробе матери для повышения его естественных защитных механизмов [ 39 ]. У мышей лактоферрин отвечает за гормональную регуляцию и рост развивающейся ткани матки, а также за дифференцировку клеток у новорожденных мышат [ 40 ].

При дисбактериозе кишечника

Дисбактериоз, состояние характеризующееся нарушением микрофлоры кишечника, и связано с изменением видового состава бактерий. Полезных для организма бифидо и лактобактерий становится меньше, а количество патогенных значительно возрастает. Дисбактериоз кишечника, как правило не является самостоятельной болезнью. Это следствие других заболеваний. Печальная статистика говорит о том что дисбактериоз в той или иной форме наблюдается у 90% взрослых людей. Показано, что ЛФ уменьшает рост кишечной палочки и сальмонеллы, и способствует росту полезных бифидобактерий [ 41 ].

Возможности применения в медицине

Уже изученные свойства этого замечательного белка Лактоферрина, открывают широкие возможности для его применения при различных заболеваниях. А ведущие мировые лаборатории продолжают исследовать белок и находить все новые и уникальные свойства.

Современный лактоферрин коровий, это продукт переработки коровьего молока. Он применяется для производства детских молочных смесей, безалкогольных напитков, продуктов здорового питания, средств личной гигиены, ветеринарных препаратов и кормов. Но только препараты Лактоферрина человека дадут современной медицине новые возможности в терапии тяжелых, неизлечимых и хронических заболеваний.

Видеоролик о Лактоферрине

Источник

Nutricology, Лактоферрин с молозивом, 90 вегетарианских капсул

Описание добавки Nutricology, Лактоферрин с молозивом, 90 вегетарианских капсул

Лактоферрин с молозивом

Лактоферрин с добавлением лизоцима, основной составляющей молозива. Лактоферрин из молока голландских коз на свободном выпасе, которых разводят без применения антибиотиков, гормонов и пестицидов, и молозиво от первого доения коров пастбищ Южной Дакоты, Миннесоты и Висконтина (даваемое им зерно не содержит возбудителей коровьего бешенства).

Не является лекарственным средством

Компоненты добавки Nutricology, Лактоферрин с молозивом, 90 вегетарианских капсул

Hydroxypropyl methylcellulose, microcrystalline cellulose, L-leucine.

These nutrients are of the highest quality and purity obtainable, and do not contain preservatives, diluents, or artificial additives.

Способ приема, инструкция применения добавки Nutricology, Лактоферрин с молозивом, 90 вегетарианских капсул

Как пищевую добавку принимать от 1 до 4 капсул ночью перед сном или по назначению врача.

Variations in product color may occur. Keep in a cool, dry place, tightly capped.

California Proposition 65 Warning: Warning. This product contains chemicals known to the State of California to cause birth defects or other reproductive harm.

Источник

Лактоферрин — эндогенный регулятор защитных функций организма

Полный текст

Аннотация

Лактоферрин — мультифункциональный гликопротеин с молекулярной массой около 80 кДа семейства трансферринов. В обзоре представлены данные по физико-химическим свойствам и локализации белка, антимикробным свойствам, противоопухолевому и противовоспалительному действию, участию в нейроэндокриноиммунных взаимодействиях и возможным механизмам реализации его функциональных проявлений.

Ключевые слова

Полный текст

Само название белка «лактоферрин» говорит о том, что он содержится в молоке и имеет в своем составе железо. Впервые лактоферрин был обнаружен в коровьем молоке в 1939 г. [1] и обратил на себя внимание благодаря своему красному цвету. В 1960 г. он был выделен из молока человека и коровы [2, 3]. В молоке человека лактоферрин (ЛФ) является одним из основных белков молока неказеиновой природы, его содержание составляет около 2 мг/мл [4]. К настоящему времени ЛФ выделен из молока человека, коровы, морской свинки [5], овцы [6], козы [7], свиньи [8], кобылы [9], мыши [10] и собаки [11].

В 1963 г. ЛФ был впервые обнаружен в бронхиальном секрете человека [12], а к 1966 г. его выявили почти во всех внешних секретах человека: в слезах, слюне, носовых и бронхиальных смывах, желудочно-кишечном соке, желчи, моче, семенной жидкости, слизи шейки матки [13]. Стоит отметить, что в молоке мыши, морской свинки, коровы, козы присутствует также трансферрин в количестве, эквивалентном ЛФ, а в молоке крысы и кролика основным железосвязывающим белком является трансферрин [4].

В 1969 г. ЛФ впервые был идентифицирован как один из главных белков, присутствующих в нейтрофильных гранулоцитах (НГ) человека и морской свинки [14]. В более поздних работах было установлено, что ЛФ локализован в специфических гранулах и не содержится в азурофильных [15, 16].

Молекулярные массы ЛФ из различных источников очень близки и составляют 80–84 кДа.

Показано, что ЛФ представляют собой гликопротеины, состоящие из одной полипептидной цепи, третичная структура которых образует две доли (N и С), каждая из них содержит сайт для связывания железа, расположенный между доменами N1 и N2 и С1 и С2 соответственно [17–19] (рис. 1).

Fig. 1. Ribbon diagram of human lactoferrin. The N-lobe is on the left, with its bound Fe 3+ and CO₃ 2– ions (shown as spherical atoms, indicated by arrows) in the cleft between the two domains, N1 and N2. Similarly, for the C-lobe (right) the C1 and C2 domains with the Fe 3+ and CO₃ 2– ions in between. The two lobes are joined by a three-turn helix [19]

Лактоферрин считается наиболее поливалентным белком, обнаруженным у позвоночных. В течение более чем 40 лет исследований для ЛФ было выявлено множество функциональных характеристик.

Первоначальные исследования функций ЛФ были обусловлены тем, что он очень напоминал трансферрин, железосвязывающий белок, ключевая роль которого по обеспечению железом развивающихся эритроцитов уже была известна. Таким образом, ранние исследования ЛФ были сосредоточены на изучении функций, аналогичных функциям трансферрина, то есть как белка — переносчика железа в кишечнике, участвующего в поглощении железа, и как регулятора роста микробов в тканях слизистой оболочки через лишение железа.

При связывании ионов железа (Fe 3+ ) образуется комплекс красного цвета с максимумом поглощения в видимой области при l = 460–470 нм. Лактоферрин связывает также ионы других металлов переменной валентности, в частности, его комплекс с ионами меди (Cu 2+ ) имеет максимум поглощения при 430–440 нм (белок желтого цвета) [5], а комплексы ЛФ с ионами хрома, марганца и кобальта окрашены в серо-зеленый, коричневый и желтый цвета соответственно [20].

Благодаря своей способности связывать железо и медь ЛФ, по-видимому, может играть определенную роль в их метаболизме. Как металлы переменной валентности, железо и медь могут легко окисляться и восстанавливаться, образовывать сложные соединения, непосредственно участвовать в реакциях электронного транспорта. В то же время эта высокая реактивность обусловливает значительную токсичность свободных металлов. В процессе эволюции организмы приобрели специальные белки, которые принимают участие в транспорте и хранении железа и меди. Основным белком, с помощью которого осуществляется хранение железа у большинства организмов, является ферритин. Главным транспортным белком для железа служит трансферрин, а для меди — церулоплазмин. В плазме крови их концентрации составляют около 2,5 мг/мл и 500 мкг/мл соответственно. Лактоферрин содержится в плазме крови в очень малом количестве (около 1 мкг/мл), источником его, по всей вероятности, являются нейтрофилы [21], и он не может конкурировать с трансферрином и церулоплазмином в транспорте металлов.

Однако хелатирующая способность ЛФ несомненно имеет большое значение. Еще в 1968 г. было установлено, что ЛФ оказывает антибиотическое действие, которое обусловлено комплексообразующей способностью этого белка. Железо представляет собой исключительно важный элемент для развития не только макроорганизма, но и микроорганизмов. С этой точки зрения соединения, способные связывать железо из окружающей среды, должны обладать бактериостатическим свойством. Такое свойство и присуще ненасыщенному железом ЛФ [7]. Известно, что в молоке ЛФ насыщен железом не более чем на 20 % [5], поэтому некоторые авторы полагают, что ЛФ принимает участие в регуляции состава микробиоты у новорожденных, защищая макроорганизм от энтеропатогенных микроорганизмов [22].

Антибактериальная активность может реализовываться как через способность ЛФ связывать железо [23, 24], так и независимо от железосвязывающей активности. Лактоферрин оказывает и прямое бактерицидное действие на некоторые микроорганизмы (Streptococcus mutans, S. salivarius, S. mutior, S. pneumoniae ATCC 6303, Vibrio cholerae 5698, Pseudomonas aeruginosa и др.), и, хотя это действие наблюдается только у ненасыщенного белка, механизм его, видимо, более сложен, чем простое обеднение железом окружающей среды, и зависит от вида бактерий. Необходим прямой контакт ЛФ с микробом, показано, что связывание N-концевой области ЛФ с бактериальной стенкой приводит к нарушению целостности мембран бактерий и низших грибов [25, 26].

Необходимо отметить, что бактерицидный эффект отмечается при довольно высоких концентрациях ЛФ — от 1,2 до 50 мкМ (100 мкг/мл — 4 мг/мл). В молоке некоторых видов млекопитающих содержания ЛФ достаточно для проявления антимикробного действия. Если же рассматривать возможность такого действия ЛФ в НГ в процессе фагоцитоза, то в силу малого свободного объема фаголизосомы концентрация ЛФ в ней может быть даже выше требуемой. Известно также, что в НГ ЛФ содержится преимущественно в ненасыщенном железом состоянии [27].

В настоящее время показано, что ЛФ продуцируется эпителиальными клетками и содержится в большинстве экзокринных секретов [5, 28], таких как семенная жидкость, экзокринные выделения поджелудочной железы, слезы, слюна, выделения матки, и в молоке, где его концентрация у людей может варьировать от 1 до 6 г/л (молозиво) [29].

Лактоферрин присутствует на всех слизистых оболочках и эпителии, где благодаря своему противомикробному действию вместе с секретируемым IgA и дефенсинами может влиять на микробный гомеостаз [30]. Кроме этого при активации НГ, которая начинается с первых шагов адгезии к активированному эндотелию, ЛФ поступает в кровь, где его концентрация может повышаться до 200 мг/л (от примерно 1 мг/л в нормальных условиях), особенно в воспаленных тканях [31–34]. Кроме того, микроглиальные клетки, которые действуют как резидентные макрофаги в головном мозге, также синтезируют ЛФ при воспалении [35].

Такая топография позволяет говорить о возможной роли ЛФ в противоинфекционном иммунитете. Соответственно, подавляющее число исследований посвящено изучению роли ЛФ как молекулярного фактора врожденного иммунитета.

Показано, что он проявляет антибактериальную, противогрибковую, противовирусную, противопаразитарную, противовоспалительную и иммуномодулирующую активность [36–38].

Бактерицидные свойства характерны и для коротких N-концевых фрагментов ЛФ, образующихся путем ограниченного протеолиза. В процессе кислотного гидролиза ЛФ крупного рогатого скота формируется пептид, представляющий собой фрагмент N-концевой части молекулы из ее первых 54 аминокислотных остатков, — лактоферрицин А: 1 APRKNVRWCTISQPEWFKCRRWQWRMKKLGAPSITCVRRAFALECIRAI-AEKKA 54 [39], а при обработке пепсином более короткий участок — лактоферрицин В [25]: 17 FKCRRWQWRMKKLGAPSITCVRRAF 41 [40]. Образующиеся пептиды обладают гораздо более широким спектром микробоцидного действия при меньшей концентрации [41]. В ходе протеолиза ЛФ человека образуется пептид — лактоферрицин Н, обладающий свойствами, аналогичными пептиду из ЛФ крупного рогатого скота [42]. Установлено наличие дисульфидной связи в лактоферрицине В [43], а в его функциональном гомологе из ЛФ молока человека — лактоферрицине Н ( 1 GRRRRSVQWCAVSQPEATKCFQWQRNMRKVRGPPVSC-IKRDSPIQCI 47 ) — два S-S-мостика [44].

Интересно, что идентичный лактоферрицину В пептид выделили из содержимого желудка человека уже через 10 минут после перорального приема ЛФ крупного рогатого скота [45]. Аналогичный результат был получен в экспериментах на крысах [46].

Независимо от способности связывать железо ЛФ ингибирует бактериальную и вирусную адгезию к клеткам-хозяевам через его конкурентное связывание с клетками-хозяевами и/или с компонентами вирусных частиц или мембран микроорганизмов [36, 48].

Действие ЛФ против вируса лейкемии Френда (FVC), вызывающего эритролейкемию у мышей, обусловлено, по-видимому, способностью ЛФ влиять на процесс миелопоэза в костном мозге, так как вирулентность FVC жестко привязана к фазе синтеза ДНК клеточного цикла клеток-мишеней [49, 50].

Еще одним важным качеством ЛФ как противоопухолевого препарата является его способность снижать иммуносупрессивное действие цитостатиков и антиметаболитов, таких как циклофосфамид и метотрексат, используемых в традиционной противоопухолевой терапии [57].

Если говорить о противовоспалительном действии ЛФ, то здесь могут быть задействованы различные механизмы. Один из возможных механизмов обусловлен свойством ЛФ связывать железо в сайтах воспаления и тем самым снижать интенсивность реакции Габера – Вайса (в результате которой образуются свободные радикалы), способствуя уменьшению окислительного стресса [58].

Другой из наиболее часто рассматриваемых механизмов осуществляется за счет способности ЛФ связывать липополисахариды (ЛПС) [59], влиять тем самым на процесс взаимодействия ЛПС с ЛПС-связывающим белком (ЛСБ) и дальнейшее образование комплекса ЛСБ – ЛПС – CD14, необходимого для индукции синтеза провоспалительных цитокинов мононуклеарными клетками [60]. Еще одна из возможностей предотвратить образование комплекса ЛСБ – ЛПС – CD14 реализуется через взаимодействие ЛФ с растворимым CD14 [61]. Эти данные позволяют предположить, что одним из моноцитарных рецепторов ЛФ является CD14. Работают ли эти механизмы в условиях целого организма, пока сказать трудно.

Было выявлено, что предварительное введение ЛФ снижает ЛПС-стимулированную продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α и ИЛ-6) в крови у экспериментальных животных [62], причем введение только ЛФ (без ЛПС) вызывало временное повышение уровня ИЛ-6 в крови [63]. Предложить однозначный механизм такого антиэндотоксического действия ЛФ сложно, особенно если принять во внимание сроки введения ЛФ по отношению к инъекции ЛПС. Показана эффективность только предварительного введения ЛФ, за 24 часа до ЛПС, ни более раннее (48 часов), ни более позднее (12 часов) введение не влияет на летальный исход. В такой ситуации трудно считать прямое воздействие ЛФ на связывание ЛПС с моноцитами основным фактором предотвращения септического шока, особенно если учесть фармакокинетику внутривенно введенного ЛФ. Обмен ЛФ, меченного 125 I, был изучен у здоровых добровольцев [64]. После внутривенного введения он быстро покидает плазму (причем 99 % радиоизотопной метки выделяется с мочой в течение первых 24 часов), захватывается печенью и селезенкой, где происходит его катаболизм. При внутривенном введении меченого человеческого ЛФ мыши 75 % белка поглощается печенью в течение первых 15 минут [65].

В то же время было установлено, что ЛФ может активировать мышиные макрофаги через TLR4-зависимые и TLR4-независимые сигнальные пути [66]. Эта активация индуцирует экспрессию CD40 и секрецию ИЛ-6. Другое исследование in vitro продемонстрировало, что ЛФ способен индуцировать секрецию ИЛ-6 моноцитами через CD14 и TLR2, но не TLR4 [38]. При этом в экспериментах in vitroбыло продемонстрировано, что ЛФ подавляет секрецию ИЛ-6 в моноцитах посредством механизма, включающего эндоцитоз ЛФ, транслокацию его в ядро и ингибирование активации транскрипционного фактора NF-κB [67].

С противовоспалительной активностью ЛФ связывают также и его положительное действие на регенерацию костной ткани [68].

Существует немало указаний на то, что ЛФ проявляет иммуномодулирующую активность. Так, показано, что ЛФ оказывает влияние на состояние местного иммунитета, предотвращая аллерген-индуцированную миграцию дендритных клеток из эпидермиса к месту действия аллергена [69, 70].

Если говорить о влиянии ЛФ на функционирование лимфоцитов, то можно отметить, что взаимодействие ЛФ с Т-клетками (на примере клеточной линии человеческой лимфобластомы) вызывает активизацию МАРК (митоген-активированной протеинкиназы) [71], но нельзя однозначно утверждать, что ЛФ оказывает стимулирующее действие на пролиферацию лейкоцитов. В одной из последних работ сообщалось, что ЛФ стимулирует конкавалин-А-индуцированную пролиферацию мышиных спленоцитов [72], но существуют данные, подтверждающие ингибирующее влияние ЛФ на пролиферативную активность лимфоцитов [73].

Кроме модулирующего действия ЛФ на пролиферацию лимфоцитов описано влияние ЛФ на созревание Т- и В-лимфоцитов в экспериментах in vitro и поддержание баланса между Th1 и Th2 в пользу Th2 [74, 75]. В последнее время появляется все больше работ, в которых описывается важная роль ЛФ в развитии клеточного иммунитета. Это уже упоминавшееся свойство ЛФ стимулировать синтез ИЛ-18. С другой стороны, у мышей, трансгенных по человеческому ЛФ, при инфицировании их стафилококком наблюдалась Th1-поляризация иммунного ответа, стимуляция синтеза спленоцитами ФНО-α и интерферона-γ и снижение продукции ИЛ-5 и ИЛ-10 [76]. Аналогичный результат был получен при сочетанной вакцинации мышей ЛФ и БЦЖ. Показано, что ЛФ в этих условиях может выступать в качестве адъюванта, увеличивать пролиферативный ответ спленоцитов на введение прогретой вакцины БЦЖ и стимулировать продукцию ИЛ-12 (р40) с увеличением отношения ИЛ-12/ИЛ-10 [77].

Хотя большинство исследований, посвященных свойствам ЛФ, подтверждают влияние этого белка на продукцию цитокинов, механизмы такого влияния пока не ясны. Можно отметить возможный вклад ЛФ в повышение устойчивости организма к гипоксии: при превентивном внутрибрюшинном введении этого белка мышам время жизни животных увеличивалось на 40 % в условиях экспериментальной модели острой гипоксии с гиперкапнией [78]. Обнаружено, что введение апо-ЛФ вызывает синтез эритропоэтина в тканях экспериментальных животных, индуцируя транслокацию транскрипционного фактора Nrf2 в ядро, и оказывает нейропротективное действие в условиях экспериментальной ишемии мозга [79].

Важным этапом в исследованиях биологических свойств ЛФ стало доказательство, что ЛФ может влиять на процесс транскрипции генов непосредственно как транскрипционный фактор, и определение последовательности нуклеотидов специфического сайта связывания ЛФ и ДНК — 5’-GGCACTTGC-3’ [80]. До этого было установлено, что ЛФ после связывания с мембраной эукариотической клетки проходит в цитоплазму, а затем в ядро [81].

Необходимо отметить, что нуклеотидная последовательность сайта связывания ЛФ с ДНК присутствует в той части энхансера (промотора) гена ИЛ-1, которая важна для максимальной ЛПС-индуцированной активации гена этого цитокина. Не исключено, что ингибирующее действие ЛФ на ЛПС-индуцированный синтез цитокинов вызвано конкурентным связыванием ЛФ с этими участками ДНК. В то же время экспрессию гена ИЛ-1, вызванную форболмиристатацетатом, ЛФ не только не уменьшает, а, напротив, резко усиливает, сам по себе ЛФ (без дополнительной индукции) также способен вызывать экспрессию гена ИЛ-1 [82].

Дельта-ЛФ (ΔЛФ) — внутриклеточная форма ЛФ. Это эффективный транскрипционный фактор, который может связываться с промоторами генов Skp1, Bax и DcpS. По сравнению с обычной формой у этого белка отсутствует сигнальный пептид и 23 первых аминокислотных остатка. Промотор для этого белка расположен в первом интроне гена ЛФ. Посттрансляционные модификации модулируют активность этого фактора транскрипции. Более ранние исследования показали, что О-GlcN-ацилирование негативно регулирует ΔЛФ-транскрипционную активность, в то же время оно подавляет его убиквитинирование и увеличивает период его полураспада. С другой стороны, фосфорилирование активирует транскрипционную активность ΔЛФ. Показано, что в малигнизированных клетках экспрессия этого белка снижается, а высокий уровень экспрессии его транскриптов коррелирует с хорошим прогнозом при раке молочной железы [83].

Как уже подчеркивалось, ЛФ — многофункциональный белок, а его функции модулятора в иммунитете означают, что он может воздействовать на многочисленные молекулярные и клеточные мишени и, следовательно, реализовывать свои эффекты различными путями. Кроме того, предполагается, что ЛФ может оказывать противоположное действие на одну и ту же клеточную мишень.

Хотя было обнаружено несколько рецепторов ЛФ [84], до сих пор нет четких доказательств существования моноспецифического рецептора ЛФ того типа, который известен, например, для большинства цитокинов или даже для трансферрина. Лактоферриновые рецепторы обычно связывают другие лиганды. Кишечный рецептор, также известный как интелектин, является лектином [84]; рецептор на Т-лимфоцитах представляет собой нуклеолин — белок, участвующий в переносе белков в ядро [85]; третий тип рецептора гомологичен рецептору, связанному с липопротеином (lipoprotein-related receptor) [86]. Помимо взаимодействия с этими квазиспецифическими рецепторами, ЛФ может связываться с широким диапазоном клеток через в значительной степени электростатическое взаимодействие из-за его высокого pI. Три упомянутых выше квазиспецифических рецептора ЛФ обеспечивают проведение сигнала [87], а нуклеолин является хорошим кандидатом для обеспечения интернализации ЛФ в ядро с последующим воздействием на транскрипцию генов. На клеточных культурах моноцитов и фибробластов показано, что ЛФ человека активирует TLR4 через свои полисахаридные цепочки, а ЛПС-зависимую активацию TLR4 супрессирует через полипептидную часть [88].

Однако, возможно, что простое связывание ЛФ с поверхностью клетки само по себе может модулировать биологические эффекты. Многие из них требуют взаимодействия лиганд – рецептор или клетка – клетка, а присутствие ЛФ на поверхности клетки может либо усилить, либо ингибировать такие взаимодействия, что приводит к модуляции биологической активности.

Фактически в организме баланс между положительным и отрицательным контролем ЛФ, вероятно, зависит от локальной концентрации ЛФ в тканях, свободного или в комплексе с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами, такими как ЛПС, и от иммунного статуса клеток. Все эти параметры пространственно и временно организованы, что делает фактические механизмы действия сложными для расшифровки. Это может объяснить, почему в литературе представлено множество результатов, которые указывают на кажущиеся противоречивыми эффекты ЛФ на иммунную систему, тогда как они, вероятно, не противоречат, а дополняют друг друга. В то время как эксперименты in vitro изучают отдельные части всего иммунного механизма в конкретный момент времени, эксперименты in vivo предоставляют информацию о системном, а иногда и косвенном воздействии на иммунную систему. В силу этого хорошо известна общая роль ЛФ в иммунитете, в отличие от этого мы не имеем точного представления о механизмах, через которые ЛФ реализует свое действие [89].

Стоит отметить, что, несмотря на широкую многофункциональность ЛФ и системный характер действия, проведено очень мало исследований по изучению влияния ЛФ на гормональный статус организма или возможностей модулирования его активности гормонами, не считая влияния половых гормонов на синтез ЛФ, в том числе и на стресс-индуцированные изменения гормонального и иммунного статуса, а также поведенческие реакции. Возможно, именно в этом направлении — исследовании роли ЛФ в нейроэндокриноиммунных взаимодействиях — следует искать те механизмы, которые помогут соединить противоречивые данные в целостную картину.

Среди наиболее существенных работ такого рода можно отметить исследования, демонстрирующие, что эффекты действия ЛФ, в частности по влиянию на миелопоэз, различаются для нормальных и адреналэктомированных животных [90].

Показано, что ЛФ может защищать дофаминовые нейроны от дегенерации [91].

Установлено, что ЛФ отменяет индуцированное иммобилизационным стрессом снижение антителообразующих клеток в селезенке крыс и нормализует реакции гиперчувствительности замедленного типа [92]. Кроме этого, внутрибрюшинное введение ЛФ изменяет поведенческие реакции крыс в тесте «замирания», вызванного страхом [93], а пероральное введение ЛФ крысам при постнатальном развитии улучшает их когнитивные способности в условиях стресса [94]. Включение ЛФ в диету с высоким содержанием жира способствовало снижению уровня лептина и кортикостерона в крови экспериментальных животных и повышало экспрессию группы генов гипоталамуса, ответственных за функционирование гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы [95].

Наши исследования показали, что превентивное введение ЛФ человека экспериментальным животным снижает стресс-стимулированное повышение экспрессии гена паттерн-распознающего рецептора TLR4 в селезенке [96], нормализует стресс-индуцированные изменения числа нейтрофильных гранулоцитов в крови и снижает стресс-индуцированное повышение концентрации кортикостерона [97]. Эти результаты были подтверждены данными японских исследователей, которые также показали, что внутрибрюшинное введение ЛФ крысам снижает стресс-индуцированное увеличение кортикостерона в крови [98].

Таким образом, можно говорить о том, что ЛФ является не только эндогенным антимикробным и хелатирующим соединением. Кроме противоинфекционной защиты ЛФ вовлечен в более широкий круг защитных механизмов, в которых он может выполнять функцию эндогенного иммуномодулятора и адаптогена.

Список сокращений

FVC — вирус лейкемии Френда; IgA — иммуноглобулин А; JNK/SAPK — Jun N-концевая киназа/стресс-активированная протеинкиназа; TLR — толл-подобный рецептор; АТФаза — аденозинтрифосфатаза; БЦЖ — сокращенное от «бацилла Кальмета – Герена» (фр. Bacillus Calmette-Guérin, BCG), вакцина против туберкулеза; ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; ИЛ — интерлейкин; ЛПС — липополисахарид; ЛСБ — ЛПС-связывающий белок; ЛФ — лактоферрин; НГ — нейтрофильный гранулоцит; ФНО — фактор некроза опухолей; ΔЛФ — дельта-ЛФ.

Однобуквенное обозначение аминокислотных остатков:

А — аланин, С — цистеин, D — аспарагиновая кислота, Е — глутаминовая кислота, F — фенилаланин, G — глицин, H — гистидин, I — изолейцин, K — лизин, L — лейцин, M — метионин, N — аспарагин, P — пролин, Q — глутамин, R — аргинин, S — серин, T — треонин, V — валин, W — триптофан, Y — тирозин.

Источник