Лечебные дозы нмг что это

Низкомолекулярные гепарины: возможности применения при беременности

Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Невынашивание беременности относится именно к таким заболеваниям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этой патологии имеет особое драматическое значение.

Об эффективности применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при невынашивании беременности мы беседуем с главным акушером-гинекологом ПФО, заведующей кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессором Ларисой Ивановной Мальцевой.

— Что такое низкомолекулярные гепарины?

— Гепарин является основным препаратом прямого антикоагулянтного или антитромботического действия. Его эффекты опосредуются несколькими протеинами плазмы: антитромбином III, гепариновым кофактором II, TFPI (ингибитор внешнего пути свертывания). Обычный (нефракционированный) гепарин (НГ) является высокомолекулярным соединением, его молекулярная масса — 15-20 тысяч Да, при этом биодоступность составляет всего 30%. Это определено гетерогенностью структуры, способностью связываться с различными белками и клетками-макрофагами, клетками эндотелия и др. Кроме того, нефракционированнный гепарин подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов, образуя с ним специфический комплекс, который может вызвать гепариновую иммунную тромбоцитопению и тромбоз. Большие дозы гепарина снижают уровень антитромбина III, что может вызвать гиперкоагуляцию и также стать причиной тромбоза. Таким образом, наряду с множеством плюсов обычный гепарин обладает рядом нежелательных эффектов, которых лишен низкомолекулярный гепарин (НМГ). НМГ имеет молекулярную массу в 3-4 раза меньшую, чем нефракционированный гепарин и 100% биодоступность, благодаря чему препараты этой группы дольше циркулируют в крови, обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение молекулярной массы почти в три раза, повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармакокинетике препарата. Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ — способность существенно не удлинять такие показатели как АЧТВ и ТВ, что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха (а не на антитромбин III) и ингибицией внешнего пути свертывания. Меньшая зависимость НМГ от активности антитромбина III позволяет применять препараты НМГ у больных с дефицитом этого фактора. НМГ не вызывают гипокоагуляции и практически не требуют лабораторного контроля при своем использовании. В последнее время активно изучается способность НМГ блокировать системный воспалительный ответ, который является основой таких состояний в акушерстве, как преэклампсия, сепсис, антифосфолипидный синдром, невынашивание беременности. При невынашивании беременности препараты НМГ используются очень широко.

— С чем это связано?

— Дело в том, что более чем в 50% случаев, по некоторым данным, причиной невынашивания беременности являются различные формы тромбофилий, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС). Его роль в невынашивании и недонашивании беременности доказана, и этот очевидный факт уже широко известен в акушерском сообществе. Основным средством лечения являются препараты НМГ. Другие причины невынашивани: острые и хронические инфекционные заболевания, генетические факторы, эндокринная патология, аномалии развития половых органов — имеют меньший удельный вес (особенно при привычном невынашивании), чем тромбофилии.

— Есть ли противопоказания к применению низкомолекулярных гепаринов?

В России зарегистрированы несколько препаратов НМГ, применяемых в акушерстве: надропарин, эноксипарин, дельтапарин. Противопоказанием для их применения являются наследственные или приобретенные тромбоцитопении и/или тромбоцитопатии, дефекты плазменного звена гемостаза — болезнь Виллебранда, носительство гемофилии А или В, редкие геморрагические дефекты (дефицит фактора V, V и VIII, VII, X, XI, XIII, II). Заподозрить патологию гемостаза можно при анализе анамнеза женщины: кровотечения после родов/абортов меноррагии, носовые, десневые кровотечения, при операциях, в т.ч. минимальных (тонзилэктомия, экстракция зуба и др.). Противопоказаны НМГ при кровотечении любого происхождения, высоком артериальном давлении, патологии печени с коагулопатией. В акушерском и гинекологическом отделениях РКБ № 2 широко применяются препараты НМГ для лечения невынашивания беременности и другой патологии, связанной с риском тромботических осложнений.

— Какие исследования в этом направлении ведутся на кафедре?

— Сфера научных интересов кафедры связана с оптимизацией лечения привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Нами было установлено, что АФС часто сочетается с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов: хроническим эндометритом, цервицитом, кольпитом. Антифосфолипидные антитела поддерживают воспалительный процесс, усиливая аутоиммунный компонент воспаления и не всегда НМГ могут снизить уровень воспалительного ответа. Отсюда, по нашему мнению, неэффективность лечения невынашивания в ряде случаев при доказанном АФС. Включение в комплекс лечения натурального прогестерона и аспирина в небольших дозах, а также обоснованной терапии иммуноглобулинами для внутривенного введения достоверно снижает уровень провоспалительных цитокинов, продуктов деградации фибрина, повышая эффективность лечения. Кроме того, различные препараты обладают неодинаковой противовоспалительной активностью. Исследования продолжаются.

Таким образом, созданные в 1995 году НМГ оказались практически незаменимыми препаратами при определенной патологии в акушерстве и гинекологии. Альтернативные методы лечения АФС при невынашивании беременности в виде плазмафереза, больших доз имунноглобулина для внутривенного введения, аспирина значительно уступают НМГ как по эффективности, так и по безопасности. Вместе с тем врач должен четко представлять себе, что применение НМГ требует навыков и четких знаний.

Источник

Низкомолекулярные гепарины в профилактике и лечении тромбозов у пациентов с хронической болезнью почек

Более 40 лет в практике врачей-нефрологов широко используется гепарин. Нефракционированный гепарин (НФГ) обеспечивает возможность проведения заместительной почечной терапии гемодиализом у больных с терминальной почечной недостаточностью, необходим в лечении тромботических осложнений нефротического синдрома, входит в состав так называемой четырехкомпонентной терапии некоторых активных форм гломерулонефрита в сочетании со стероидами и цитостатиками. Возможность применения гепарина у нефрологических больных определяют не только его антитромботические свойства и способность подавлять процессы внутрисосудистой, в том числе внутригломерулярной, коагуляции, являющейся неотъемлемым компонентом иммунного воспаления в клубочках почки, но и другие эффекты. Так, установлено, что препарат оказывает натрийуретическое действие. Подавление гепарином продукции альдостерона объясняет диуретический эффект препарата [1, 2]. Гипотензивное действие гепарина, с одной стороны, вызвано подавлением продукции альдостерона, а с другой – его участием в регуляции сосудистого тонуса, связанным, как было показано в последнее время, со стимуляцией высвобождения оксида азота (NO) и снижением продукции эндотелина эндотелиальными клетками [3]. Антипротеинурическое действие гепарина обусловлено его способностью стимулировать синтез отрицательно заряженного гепарансульфата, что приводит к восстанoвлению утраченного гломерулярной базальной мембраной отрицательного заряда и уменьшению ее проницаемости для молекул белка [4]. Кроме того, гепарин обладает антикомплементарным, противовоспалительным, анальгезирующим и липолитическим эффектом. В последние годы в экспериментальных и клинических исследованиях продемонстрирована его способность подавлять пролиферацию мезангиальных клеток, предотвращая склерозирование почечной ткани [5, 6]. Однако, несмотря на многочисленные эффекты НФГ, позволяющие применять его в нефрологической практике, использование препарата ограничено в связи с высокой частотой побочных явлений, наиболее серьезным из которых является кровоточивость. Появление низкомолекулярных гепаринов (НМГ), сочетающих высокую антитромботическую активность с низкой частотой возникновения геморрагических осложнений, обусловило закономерный интерес нефрологов к этой группе препаратов.

Механизмы антитромботического действия гепаринов

В настоящее время НМГ – это важный класс антитромботических успешно использующихся препаратов, которые конкурируют с НФГ, а в последнее время и все чаще заменяют их в лечении тромбозов. Как и обычный гепарин, НМГ представляют собой отрицательно заряженные высокосульфатированные гликозаминогликаны, состоящие из цепей связанных между собой остатков d-гликозамина и глюкуроновой или идуроновой кислот. НФГ имеет молекулярную массу от 3000 до 30 000 дальтон, средняя молекулярная масса НМГ, полученных при контролируемой ферментативной или химической деполимеризации гепарина, составляет около 5000 дальтон. Антитромботическое действие НМГ, подобно НФГ, обусловлено инактивацией тромбина в результате образования комплекса с антитромбином. Взаимодействие последнего с гепаринами опосредовано уникальной последовательностью пентасахаридов, произвольно распределенных в цепях гепарина. Такую последовательность содержат 30% цепей обычного гепарина и лишь 15–25% цепей НМГ.

Уменьшение размеров молекулы в результате деполимеризации приводит к изменению антикоагулянтных свойств: если действие НФГ направлено против тромбина (IIa-фактор) и активированного Х фактора свертывания (Ха), то действие НМГ – преимущественно против Ха, в чем и состоит основное отличие НМГ от обычного гепарина. Связывание пентасахаридов с антитромбином вызывает конформационные изменения в его молекуле, ускоряя взаимодействие с тромбином и Ха-фактором почти в 1000 раз. Любые пентасахаридсодержащие цепи гепаринов могут ингибировать действие Ха, вызывая конформационные изменения антитромбина, тогда как для инактивации тромбина гепарин должен связать и тромбин, и антитромбин, формируя, таким образом, трехкомпонентный комплекс «гепарин – антитромбин – тромбин». Образование этого комплекса возможно при наличии в пентасахаридсодержащей цепи препарата, по крайней мере, 18 сахаридных единиц. Большинство НФГ содержит ≥ 18 сахаридных единиц, однако достаточную длину для формирования такого комплекса имеют > 50% цепей НМГ, что объясняет меньший, по сравнению с обычным гепарином, ингибиторный эффект НМГ в отношении тромбина.

Кроме прямого ингибирующего воздействия на тромбин и Ха-фактор, НФГ и НМГ стимулируют высвобождение из эндотелиальных клеток в кровоток ингибитора тканевого фактора (он же – ингибитор внешнего пути свертывания – tissue factor pathway inhibitor, TFPI) [7]. Тканевой фактор (TF) активирует внешний механизм свертывания крови, приводя к образованию Ха, ингибитор тканевого фактора нейтрализует последний, а также блокирует комплекс активированного фактора VII c тканевым фактором (VIIа/TF) [8]. На долю опосредованного TFPI действия приходится не менее трети общего антикоагулянтного эффекта гепарина [9] и, по-видимому, еще большая часть эффекта НМГ. У пациентов с острым коронарным синдромом была описана способность как НФГ, так и НМГ предотвращать рост уровня тканевого фактора в кровотоке [10, 11]. Полагают, что этот новый антикоагулянтный эффект гепаринов может быть результатом как снижения активности TF, так и уменьшения его экспрессии эндотелиальными клетками и моноцитами [12, 13]. Таким образом, как НФГ, так и НМГ оказывают комплексное антикоагулянтное действие, обусловленное сочетанием нескольких разных механизмов – ингибированием тромбина, Ха- и тканевого фактора, а также блокадой TFPI.

По сравнению с обычным гепарином, НМГ обладают лучшей биодоступностью, имеют большее время полувыведения и независимый от дозы клиренс, что обеспечивает более предсказуемый антикоагулянтный эффект. В свою очередь, эти особенности фармакокинетики НМГ обусловлены более низкой способностью последних связываться с белками плазмы, эндотелием и макрофагами. Период полувыведения НМГ в 2–4 раза больше, чем у обычного гепарина, и составляет 2–4 ч после внутривенного введения и 3–6 ч – после подкожного. Это объясняется большей длительностью ингибиторного эффекта НМГ в отношении Ха-фактора по сравнению с таковым в отношении тромбина, что отражает более высокий клиренс более длинных цепей гепарина [14]. Описанные особенности НМГ делают необязательным постоянный лабораторный контроль в процессе лечения, за исключением случаев использования у больных с ХПН [15], поскольку, в отличие от обычного гепарина, выведение их из организма осуществляется почками, а также позволяет вводить препараты дважды или даже однократно в течение суток.

Важным преимуществом НМГ является сравнительно малый риск развития геморрагических осложнений при равной с НФГ антитромботической активности. Это обусловлено их менее выраженной способностью связываться с тромбоцитами и, следовательно, ингибировать их функцию, а также отсутствием влияния на сосудистую проницаемость. Группа НМГ в настоящее время включает около 10 препаратов, отличающихся по способу получения, физико-химическим и фармакокинетическим свойствам, а также соотношению активности анти-Ха/анти-IIa. Чем оно ниже, тем ближе препарат к НФГ. Большая величина отношения, указывающая на преимущественную инактивацию Ха-фактора, свидетельствует о преобладании в действии препарата ингибирования образования тромбина над его инактивацией. В России наиболее распространенными препаратами группы НМГ являются эноксапарин, надропарин и далтепарин, у которых соотношение анти-Ха/анти-IIa-активности составляет 3,8:1; 3,6:1 и 2,7:1 соответственно.

Применение НМГ для профилактики тромбозов у больных хронической почечной недостаточностью

До недавнего времени отсутствовали исследования по предупреждению тромбозов у больных терапевтического профиля, имеющих факторы риска их развития (возраст > 75 лет, рак, тромбоэмболические эпизоды в анамнезе, ожирение, лечение эстрогенами или антиандрогенами, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность, острые сердечно-сосудистые и воспалительные заболевания). Несмотря на то что частота тромботических осложнений у таких пациентов точно не установлена, она, по-видимому, не ниже, чем у оперированных больных, особенно в острых ситуациях [16]. Оказалось, что госпитализация по поводу острого терапевтического заболевания сама по себе сопряжена с восьмикратным увеличением риска тромбозов; отражением этого факта служит высокая частота тромбозов глубоких вен голеней, развивающихся у 20–40% пациентов отделений интенсивной терапии без профилактического применения антикоагулянтов, и чрезвычайно высокий риск летальных исходов (70–80%) при тромбоэмболии легочной артерии, приходящиеся на долю терапевтических больных [17–19]. Назначение таким пациентам антикоагулянтов в период госпитализации полностью оправдано, что подтвердили выполненные в последние годы исследования по применению НМГ у этой категории больных [20, 21]. Так, по данным рандомизированного плацебоконтролируемого исследования PREVENT (Prospective Evaluation of Dalteparin Efficacy for Prevention of Venous Thromboembolism in Immobilised Patients), частота тромбоэмболических осложнений у пациентов с острым терапевтическим заболеванием при использовании профилактической дозы далтепарина 5000 МЕ в сутки в течение 14 дней оказалась на 45% ниже, чем при применении плацебо, при практически одинаковом риске кровотечений, что свидетельствует об эффективности препарата в предупреждении тромбозов у больных с факторами риска их развития [21]. Особенно уязвимы в плане развития тромботических осложнений пациенты старшей возрастной группы, составляющие большинство больных, госпитализированных в терапевтические отделения. Именно у этой категории больных наиболее часто развиваются периферические венозные тромбозы и тромбоэмболия легочной артерии [22, 23], а также острый коронарный синдром, риск смерти при котором у пациентов старше 75 лет почти в 4 раза выше, чем у лиц более молодого возраста [24]. Следует также отметить, что старческий возраст ассоциирован не только с высокой частотой тромбозов, но и с риском развития хронической болезни почек (ХБП) [25, 26]. При этом нарушение функции почек может вносить свой вклад в повышение риска развития «больших» кровотечений при лечении антикоагулянтами, и без того высокого у этой группы больных [27, 28].

Несмотря на то что значительная часть больных, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, имеет нарушение почечных функций, соответствующее 3–5-й стадии ХБП, этих пациентов, как правило, не включали в исследования по изучению эффективности НМГ для профилактики тромбозов. Причиной этого было сложившееся на протяжении многих лет мнение о крайней редкости венозных тромбозов и тромбоэмболий и преобладании геморрагических осложнений у пациентов с терминальной ХПН, с одной стороны, и опасность развития кровотечений, связанных с биоаккумуляцией НМГ вследствие снижения их почечного клиренса, – с другой. Лишь совсем недавно были получены данные о высокой частоте тромбоэмболических осложнений у больных с поздними стадиями ХБП, в том числе терминальной ХПН, риск которых оказался почти вдвое выше, чем у лиц с сохранной функцией почек [29–32]. Факторы, обусловливающие развитие тромбозов при терминальной ХПН, многочисленны и включают в себя артериальную гипертонию, сахарный диабет, ускоренное развитие атеросклероза, гипергомоцистеинемию, признаки синдрома воспалительного ответа (высокий уровень С-реактивного белка, интерлейкина-6), нарушения гемокоагуляции, эндотелиальную и тромбоцитарную дисфункции, применение эритропоэтина [33–37]. Это объясняет необходимость проведения превентивной антикоагулянтной терапии у больных из группы риска.

Результаты многочисленных исследований обосновывают применение НМГ у пациентов с ХПН не только с лечебной, но и с профилактической целью. Однако на определенном этапе без достаточной доказательной базы утвердилась точка зрения о нецелесообразности назначения НМГ и преимущественном использовании НФГ у этой категории больных. Результаты последующих исследований по применению НМГ в терапевтических дозах у больных с почечной недостаточностью подтвердили это положение. Так, по данным метаанализа, включавшего 12 исследований (всего 4971 пациент) по применению НМГ у больных с выраженной почечной недостаточностью, было установлено, что использование терапевтических доз эноксапарина у больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин по сравнению с больными с более высокими значениями скорости клубочковой фильтрации (СКФ) сопровождается значимым увеличением пикового уровня анти-Ха и повышенным риском «больших» кровотечений (8,3% vs 2,4%, ОШ 3,88; 95% доверительный интервал 1,78–8,45; р = 0,01) [38]. Аналогичные данные были получены при применении НМГ у больных с почечной недостаточностью, включенных в крупные рандомизированные исследования по изучению венозных тромбозов, тромбоэмболии легочной артерии и острого коронарного синдрома. Из 18 251 больных, включенных в регистр RIETE – действующий в настоящее время проспективный регистр пациентов с венозными тромбоэмболиями, – 1037 (5,7%) имели расчетную СКФ менее 30 мл/мин. Использование НМГ в качестве первоначальной терапии у этой группы пациентов сопровождалось развитием «больших» кровотечений в 7,3% случаев по сравнению с 2,1% в группе больных с клиренсом креатинина более 30 мл/мин [39]. Сходная частота «больших» кровотечений установлена и по данным регистра GRACE – проспективного регистра пациентов с острым коронарным синдромом – при лечении НМГ: 8,1% у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин и 2,3% – у пациентов с более высокими значениями СКФ (p

Источник

Коррекция состояния тромботической готовности и воспалительной активности как фактора риска сердечно-сосудистых осложнений низкомолекулярным гепарином

Статья посвящена исследованию противовоспалительной и антитромботической активности низкомолекулярного гепарина 2-го поколения бемипарин натрия. Полученные данные позволяют применять бемипарин натрия для коррекции риска сердечно-сосудистых осложнений в ра

Paper discusses antithrombotic and anti-inflammatory effects of low-molecular-weiht heparin of the second generation bemiparin sodium. Effects of bemiparin sodium open the opportunity of its use for the prophylaxis of cardiovascular complications in different fields of medicine.

Состояние тромботической готовности — грозное, подчас жизнеугрожающее осложнение многих заболеваний, определяемое А. П. Момотом и соавт. как состояние, объединяющее лабораторно выявляемую гиперкоагуляцию по т. н. «глобальным» тестам коагулограммы, увеличение содержания в крови маркеров активации гемостаза, подавление антикоагулянтной и фибринолитической активности и ряд клинических признаков предтромботического состояния — повышение вязкости крови, замедление венозного кровотока (по данным ультразвукового исследования (УЗИ) сосудов), преходящие и начальные признаки органной дисфункции. Практически важно, что установленное по ряду маркеров состояние тромботической готовности может являться основанием к принятию мер профилактической фармакологической направленности в целях первичной и вторичной тромбопрофилактики [1]. Безусловно, понятие «тромботическая готовность» применимо не только для венозного тромбоэмболизма (ВТЭ), объединяющего венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), но и для атеротромбоза, тем более актуальность профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта имеет приоритетное значение в медицине.

Важнейшим фактором, определяющим тромбогенный риск, является воспаление. Наряду с другими ключевыми факторами риска тромбоза, такими как иммобилизация пациента, повреждение сосудистой стенки (операция, травма, токсическое воздействие и др.), именно воспаление способно поддерживать опасность развития ВТЭ в течение длительного времени, даже после окончания воздействия основного провоцирующего тромбоз фактора, как, например, послеоперационный период, состояние после перенесенного инсульта и др. Для атеросклероза и атеротромбоза воспаление также служит ключевым фактором риска, причем опасным является не только процесс воспаления в самой сосудистой стенке, но и патологическое воздействие на эндотелий клеток иммунной системы и продуктов системного воспалительного ответа — белков острой фазы (С-реактивный белок (СРБ) и др.), интерлейкинов, гомоцистеина и др. Так, на основании результатов исследования JUPITER в Рекомендациях Канадского кардиоваскулярного общества/Канадское руководство по диагностике и лечению кардиоваскулярных заболеваний 2009, высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP) признан важнейшим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и вторичной целью терапии статинами [2]. В Рекомендациях Национальной академии клинической биохимии (NACB) США 2009 г. на основании анализа ряда биохимических маркеров отмечено, что только hs-CRP соответствует всем установленным критериям для использования его как биомаркера оценки риска развития и первичной профилактики сердечно-сосудистых событий [3]. Метаанализ 54 проспективных исследований оценки факторов риска сердечно-сосудистых событий фактически показал большее диагностическое значение hs-CRP, чем уровень холестерина или повышенное артериальное давление [4].

Очевидным примером патологического влияния воспаления на сосудистую стенку и систему гемостаза в целом является раннее и быстро прогрессирующие развитие атеросклероза у больных с системными заболеваниями соединительной ткани. Яркой иллюстрацией служит ревматоидный артрит (РА), самое распространенное ревматическое заболевание на планете, которым страдает 0,5–2% населения мира, — уровень сердечно-сосудистой летальности при РА на 60% выше по сравнению с общей популяцией, сердечно-сосудистые осложнения (ССО) при РА характеризуются множественным поражением коронарных артерий, ранними рецидивами острого коронарного синдрома (ОКС), увеличением риска инфаркта миокарда (ИМ) до развития клиники РА, связью с активностью воспаления [5–7]. При других ревматических заболеваниях атеросклероз и его осложнения также развиваются тем раньше, чем тяжелее протекает системное воспаление. Высокая смертность от ССО отмечается при системной красной волчанке (СКВ), системной склеродермии, системных васкулитах. Развитие ССО при хронических воспалительных артритах обусловлено накоплением традиционных факторов риска, наличием хронического воспаления, побочными эффектами проводимой противоревматической терапии [8].

Венозный тромбоэмболизм развивается у пациентов с РЗ также достоверно чаще и в более раннем возрасте, чем в среднем по популяции [9], наиболее угрожаемыми по ВТЭ являются СКВ и ювенильный РА, причем этот риск максимален в первый год от развития заболевания и/или установления диагноза, когда пациенту не подобрана эффективная базисная противовоспалительная терапия [10, 11].

С другой стороны, и значительная, избыточная активация системы гемостаза способна сама поддерживать воспалительную активность и таким образом способствовать прогрессированию дистрофических и деструктивных изменений в органах и тканях.

Помимо специфики развития сосудистой патологии в кардиологии, неврологии, ревматологии специалистам других специальностей хорошо знакома взаимосвязь воспаления и активности гемостаза. Практически со студенческой скамьи мы знаем о сопровождающих воспаление гиперфибриногенемии, повышенной активности VIII коагуляционного фактора, высоком уровне продуктов деградации фибрина (D-димер, растворимые фибриномономерные комплексы (РФМК) и др.). Также достоверно известно, что воспалительная реакция во многих случаях сопровождается транзиторным присутствием в крови антифосфолипидных антител (волчаночного антикоагулянта и др.), «безобидность» которых сегодня, напротив, вызывает сомнения. В течение многих лет известны и более специфические сдвиги в системе гемостаза, сопровождающие воспаление, — гиперактивация тромбоцитов, тромбинемия, повышение уровня фактора Виллебранда и других маркеров повреждения сосудистой стенки, повышение уровня и активности ингибиторов фибринолиза и другие протромбогенные изменения.

Удивительно, но факт активации коагуляции недооценивается как в ревматологии, так и в кардиологии. Несмотря на значительное внимание к атеросклерозу у ревматологических пациентов, применение антикоагулянтов в России и за рубежом практически не прописано в национальных и международных рекомендациях даже для профилактики венозных тромбозов. Национальные рекомендации по применению антикоагулянтов в кардиологии также несколько ограничены, длительное их назначение определяется в основном для варфарина, а применение группы гепаринов рекомендуется на кратковременный период и в основном в лечебных дозах. Показаниями для использования группы гепаринов в кардиологии являются профилактика ВТЭ при хронической сердечной недостаточности (ХСН), инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) на фоне тромболитической терапии (ТЛТ); транслюминальная баллонная ангиопластика, в т. ч. со стентированием; ранняя постинфарктная стенокардия; лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST в течение 2–8 суток в острую фазу болезни; в качестве подготовки или в случае невозможности выполнить реваскуляризацию миокарда (низкомолекулярные гепарины (НМГ) до второй недели заболевания в сочетании с максимальной антиишемической терапией, Аспирином и клопидогрелем); при повышенном риске артериальных тромбоэмболий (больным с обширным и/или передним ИМ, особенно если при обследовании находят тромб в полости левого желудочка, при предшествующих эпизодах периферических артериальных тромбоэмболий, фибрилляции предсердий, если больной не получал антикоагулянтов непрямого действия, выраженной сердечной недостаточности, а также у больных с механическими искусственными клапанами сердца); легочная гипертензия при ТЭЛА (как альтернатива варфарину) [12].

Вместе с тем в приведенных рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) указывается, что более длительное применение гепарина после ТЛТ снижает риск повторной окклюзии, повторного ИМ и ишемических событий. Также указано, что существуют пациенты, у которых длительное введение низкомолекулярного гепарина (НМГ) может оказать положительное действие, приводятся данные исследований по эффективному продолжительному введению НМГ (до 90 дней) у больных с эпизодами ишемии при мониторировании ЭКГ.

Описанные аспекты патогенеза тромбообразования, существующие подходы к применению антикоагулянтов и «пробелы» в рекомендациях по их назначению открывают клиницистам новые горизонты коррекции не только гемостазиологических, но и воспалительных изменений с использованием данной группы лекарственных средств (ЛС) как в кардиологии, ревматологии, так и в других областях медицины. В этом отношении наиболее интересной группой противотромботических средств являются низкомолекулярные гепарины благодаря их способности эффективно корректировать тромбинемию и гиперкоагуляцию в целом, устранять ее протромбогенное действие на другие звенья гемостаза (тромбоциты и систему фибринолиза), нивелировать отрицательное воздействие продуктов воспаления на сосудистую стенку.

Другие группы антикоагулянтов или уступают гепаринам по скорости наступления эффекта, и/или оказывают негативное влияние на систему протеина С, обладающую противовоспалительным действием (варфарин), либо еще недостаточно изучены в отношении биодоступности и профиля безопасности (группа т. н. «новых» пероральных антикоагулянтов — ривароксабан, дабигатран, апиксабан). Данные группы ЛС в большей степени подходят для длительного применения на амбулаторном этапе лечения пациентов в качестве поддерживающей терапии, тогда как группа гепаринов обладает доказанной антитромботической эффективностью в ситуациях как острого, так и персистирующего тромбогенного риска благодаря быстрому наступлению антикоагулянтного эффекта, высокой биодоступности и адекватной продолжительности антитромботического действия.

Исходя из вышеизложенного нами была поставлена задача оценить возможности коррекции воспалительной активности как важного фактора сердечно-сосудистого риска путем применения низкомолекулярного гепарина и сопоставить данный эффект в случае его наличия с антикоагулянтными свойствами НМГ.

В качестве низкомолекулярного гепарина для исследования нами был выбран единственный в России представитель 2-го поколения данной группы лекарственных средств бемипарин натрия (Цибор®). Его отличительными особенностями перед другими НМГ (эноксапарин, надропарин, дальтепарин) является наименьшая молекулярная масса (ММ) (3600 Да), минимальный «разброс» ее распределения по цепям (около 85% молекул бемипарина имеют ММ менее 6000 Да) и наибольшее соотношение анти-Ха/анти-IIа-активности (8:1) [13]. Эти свойства определяют принадлежность бемипарина ко второму поколению НМГ и позволяют рассчитывать на лучшее соотношение эффективность/профиль безопасности [14]. Преимущества НМГ 2-го поколения перед другими НМГ и нефракционированным гепарином (НФГ) во многом связаны с их большей способностью не только инактивировать фактор Xa в плазме, но и способствовать высвобождению эндотелием ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), в меньшей степени связываться с макрофагами и белками опухолевых клеток, обладать меньшей иммуногенностью [15, 16]. Сопоставление низкомолекулярных гепаринов по их химическим свойствам представлено в табл. 1.

Период полувыведения бемипарина составляет около 5–6 ч [17], что значительно превышает соответствующие показатели дальтепарина, эноксапарина и надропарина [18], максимальный плазменный анти-Ха-эффект профилактических доз 2500 и 3500 МЕ наступает через 2–3 часа после подкожного введения, достигая пика активности при 0,34 ± 0,08 и 0,45 ± 0,07 МЕ/мл соответственно [19]. Биодоступность препарата из места инъекции составляет 96%, длительность периода полувыведения и динамика анти-Ха-активности позволяет использовать бемипарин в виде однократной ежедневной подкожной инъекции.

За 20-летний период применения бемипарина в биологии и медицине накоплена достаточная доказательная база эффективности его применения для профилактики ВТЭ в абдоминальной хирургии [20], при операциях тотального эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов [21, 22], в том числе в виде продленной профилактики 5–6 недель, начиная с шестого часа после операции [23]. Профиль безопасности и эффективность бемипарина продемонстрированы при применении его для профилактики ВТЭ у пациентов старше 65 лет с терапевтическими и неврологическими заболеваниями, требующими постельного режима [24], при хирургических вмешательствах у онкологических больных [25], а также с целью лечения и вторичной профилактики ВТЭ [26, 27]. В данных исследованиях бемипарин показал высокую эффективность суточных доз 2500 и 3500 МЕ, обладал одинаковым профилем безопасности в отношении развития кровотечений у пациентов хирургического и нехирургического профиля по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) и другими НМГ (эноксапарином), вызывал кровотечения реже, чем НФГ при большей антитромботической эффективности, имел преимущества над эноксапарином по частоте симптомного ВТЭ (1,2% против 4,2% соответственно при эндопротезировании коленного сустава).

Отдельно необходимо отметить данные, полученные ранее при применении бемипарина у пациентов с ХСН II–IV ФК [28]. Результаты исследования свидетельствовали об эффективной коррекции гиперкоагуляционного состояния в исследуемой группе пациентов применением суточной дозы бемипарина 3500 МЕ подкожно 1 раз в сутки.

Материалы и методы исследования

В качестве модели заболевания, сочетающего повышенный риск атеросклероза, в первую очередь — в связи с воспалительной активностью, и состояние тромботической готовности, также во многом связанное с воспалением, был выбран ревматоидный артрит (РА).

Для оценки антитромботического и противовоспалительного эффекта применения НМГ была сформирована группа из 15 больных ревматоидным артритом, 2 мужчин и 13 женщин, с умеренной и высокой активностью заболевания (по шкале DAS28).

Характеристика пациентов представлена в табл. 2.

Средний возраст пациентов составил 44,6 ± 9,6 года, длительность заболевания — 19,2 ± 15,2 месяца, базисная терапия проводилась большинству пациентов менее года (13 пациентов получали метотрексат в суточной дозе 10–15 мг, 2 — лефлуномид в дозе 20 мг в сут).

Все пациенты получали терапию селективными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (эторикоксиб, мелоксикам или нимесулид), риск кровотечений у них являлся умеренным (в соответствии со шкалой HUS-BLED, созданной для оценки риска кровотечений у пациентов, получающих варфарин при мерцательной аритмии, но затем успешно применяемой в мире для оценки риска кровотечений и при других нозологиях и приеме антитромботических средств), основными факторами риска служили артериальная гипертензия и прием НПВП. Также риск кровотечения перед назначением бемипарина оценивался скрининговыми тестами исследования гемостаза (количество тромбоцитов, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), концентрация фибриногена), перед включением в исследование у пациентов оценивалась функция печени и почек. Указанные параметры находились в нормальных пределах практически у всех пациентов.

Ни один пациент не получал антиагрегантной профилактики до исследования и в ходе него. К программе лечения пациентов добавлялся только бемипарин натрия (Цибор®), других корректив терапии в ходе исследования не проводилось.

3 из 15 пациентов принимали преднизолон в суточной дозе 7,5–10 мг. У большинства обследуемых, несмотря на проводимую противовоспалительную терапию, сохранялся умеренно выраженный суставной синдром в виде болей, утренней скованности и/или припухлости в пораженных суставах. Средняя оценка болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале в среднем составляла 37 мм. Ни у кого из пациентов на момент исследования не отмечалось системных проявлений РА (ревматоидные узелки, нейропатия и др.).

Особенностью данной группы пациентов явилось стабильное течение воспалительного процесса, что позволяло не интенсифицировать противовоспалительную терапию на время исследования назначением (или увеличением дозы) глюкокортикостероидов, НПВП. Вместе с тем активность РА у пациентов определялась как умеренная или высокая, то есть, несмотря на проводимую базисную терапию (метотрексат или лефлуномид), у них отмечались признаки активности заболевания, в первую очередь — суставной синдром и повышение в крови уровня С-реактивного белка.

Также у всех пациентов, включенных в исследование, были определены признаки гиперкоагуляции в отсутствии венозного тромбоза по данным УЗИ и тромбозов в анамнезе (табл. 3). Это позволило применить НМГ у наблюдаемых пациентов с целью коррекции состояния тромботической готовности. Дополнительными факторами риска тромбоза служили возраст старше 40 лет (n = 9, 60%), избыточная масса тела (n = 6, 40%), варикозная болезнь вен нижних конечностей (n = 7, 47%). Помимо этого, критерием включения в исследование было отсутствие у пациентов противопоказаний к применению бемипарина натрия в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Всеми пациентами подписывался информационный листок с согласием на участие в исследовании, каждому были даны рекомендации по соблюдению правил выполнения инъекций и другие необходимые для правильного применения и адекватной трактовки результатов исследования рекомендации.

Всем пациентам, включенным в исследование, назначался бемипарин натрия (Цибор®) в виде подкожной инъекции 2500 МЕ двукратно в сутки, в течение 10 дней.

Получаемая ранее терапия оставлялась пациентам без изменений для оценки влияния исключительно низкомолекулярного гепарина на показатели свертывания крови и воспаления.

Назначаемая пациентам суточная доза бемипарина превышала стандартную профилактическую для больных нехирургического профиля (2500 МЕ в сутки) в связи с наличием исходной гиперкоагуляции и воспалительной активности, ранее в своей практике мы получали данные о необходимости применения более высоких доз НМГ для коррекции гиперкоагуляции, чем стандартные профилактические дозы, у больных ревматологического профиля. Используемая суточная доза 5000 МЕ была ниже лечебной, высокий профиль безопасности применения НМГ в амбулаторных условиях (в т. ч. лечебных доз) при правильной стратификации риска кровотечений доказан зарубежными исследованиями [29].

Параметры гемостаза и показатели острой фазы воспаления оценивались до начала инъекций и в последний день их проведения. Также на фоне терапии бемипарином каждые 3 дня проводился контроль количества тромбоцитов в периферической крови (общий анализ крови) для исключения развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ).

Для оценки параметров гемостаза была сформирована контрольная группа из 10 здоровых добровольцев, сопоставимая по возрасту с обследуемой группой.

Для оценки эффективности применения бемипарина, его влияния на различные компоненты системы гемостаза и воспаления определялись следующие показатели:

1. Маркеры активации системы гемостаза и состояния тромботической готовности: количественное определение концентрации D-димера методом иммунохемилюминесценции (Immulite2000, Siemens), концентрации комплекса тромбин-антитромбин (ТАТ) методом ИФА (Assaypro, США). D-димер является маркером фибринообразования (поздний маркер гиперкоагуляции), может использоваться как критерий эффективности антикоагулянтной терапии.

Комплекс ТАТ — специфичный маркер тромбинемии, которая в свою очередь может служить стимулом не только дальнейшего образования фибрина и тромба, но и регулятором активности других компонентов системы гемостаза (тромбоцитов и др.).

В целом оба показателя служат инструментами распознавания состояния тромботической готовности, наличие которой само по себе дает основание для проведения первичной или вторичной тромбопрофилактики.

2. Определение степени активации тромбоцитов методом оптической агрегатометрии с подпороговой дозой аденозиндифосфата (АДФ) (2,5 мкМ) (лазерный оптический двухканальный агрегометр ChronoLog 490 D, США; реагент АДФ, «Технология-Стандарт», Россия).

3. Определение маркеров фибринолиза: антигена и активности ингибитора активатора плазминогена первого типа (PAI-1), антигена и активности тканевого активатора плазминогена (t-PA) методом ИФА (Technozym® t-PA Combi Actibind ELISA Kit, TECHNOZYM® Actibind® PAI-1 ELISA Kit, TECHNOZYM® PAI-1 Antigen ELISA Kit, Австрия). Данные молекулы служат ключевыми регуляторами активности фибринолиза, in vivo — в связанном с фибрином состоянии.

4. Определение концентрации белков острой фазы воспаления: высокочувствительный С-реактивный белок методом автоматической лазерной нефелометрии (BNProSpec, США, реагенты Siemens, Германия), концентрация фибриногена по Клауссу (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагент Multifibren U, Siemens, Германия).

5. Скрининговые коагуляционные тесты — АЧТВ, МНО, тромбиновое время (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагенты Siemens, Германия).

6. Определение анти-Ха-активности плазмы через 2,5–3 часа после подкожного введения бемипарина, однократно в ходе исследования амидолитическим методом с использованием хромогенного субстрата (автоматический коагулометр Sysmex CA1500, Япония, реагент Berichrom Heparin, Siemens, Германия). Данный показатель оценивался для контроля фармакокинетических свойств бемипарина, полностью соответствовал заявленным в инструкции по медицинскому применению препарата.

7. Подсчет числа тромбоцитов (автоматический гематологический анализатор Nihon Kohden MEK 8222, Япония).

Результаты исследования и обсуждение

Полученные результаты представлены в табл. 3.

Динамика ключевых показателей системы гемостаза и показателей острой фазы воспаления представлена на рис.

Выявленные исходные гиперкоагуляция, гиперагрегация тромбоцитов и протромбогенные сдвиги в системе фибринолиза у больных с активным РА не являются удивительными, полученные результаты в большей степени подтвердили публикуемые ранее данные о дисбалансе системы гемостаза при ревматоидном артрите и других ревматических заболеваниях [30]. Являясь длительно существующими, отмеченные нарушения играют роль не только в отношении риска венозных тромбозов, но и развития атеротромбоза. Также исходно повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) у большинства пациентов (у некоторых из них концентрация достигала 8 мг/мл до начала исследования) может однозначно рассматриваться как фактор повреждения эндотелия сосудов, способствующий развитию атеросклероза и его осложнений.

Выявленные нарушения коррелировали между собой. Внимания заслуживает связь уровня маркеров тромботической готовности с параметрами воспаления: повышение D-димера коррелировало с повышенным уровнем СРБ (r = 0,61), гиперагрегация тромбоцитов — с повышенным уровнем фибриногена (r = 0,57). Также нарушение равновесия в системе фибринолиза (повышение антигена PAI-1) коррелировало с уровнем тромбинемии и фибрино­образования (ТАТ и D-димер, r = 0,59 и 0,53 соответственно), что говорит о возможности взаимной амплификации негативных сдвигов в различных компонентах системы гемостаза.

Наибольший интерес представляют результаты оценки динамики острофазовых белков и маркеров активации свертывания на фоне применения бемипарина. Если констатация достоверного снижения уровня D-димера и концентрации комплексов ТАТ на 10-й день инъекций бемипарина была ожидаемой и в полной мере подтвердила выраженный антикоагулянтный эффект препарата, то значимое снижение уровня СРБ и фибриногена свидетельствовало о дополнительном противовоспалительном эффекте бемипарина. Данное положительное влияние низкомолекулярного гепарина на активность воспаления может объясняться в первую очередь коррекцией тромбинемии (о ней свидетельствовало снижение плазменной концентрации комплекса ТАТ) и фибрино­образования (снижение концентрации D-димера), однако механизмы этого противовоспалительного влияния могут быть более сложны и связаны со снижением экспрессии провоспалительных цитокинов синовиоцитами и лейкоцитами, увеличением экспрессии противовоспалительных молекул эндотелием, снижением активации комплемента, снижением микровезикуляции тромбоцитов и др. Однако данные гипотезы требуют дальнейших исследований. Нормализация уровня фибриногена, помимо СРБ, на фоне инъекций бемипарина также является важным фактором противотромботической защиты пациентов и коррекции независимого фактора риска сердечно-сосудистых осложнений.

Немаловажным является зафиксированное достоверное снижение уровня ингибитора активатора плазминогена PAI-1 на фоне применения бемипарина, свидетельствующее об улучшении состояния системы фибринолиза, что также немаловажно для предотвращения как венозного тромбообразования, так и атеротромбоза.

Еще одним фактором коррекции сосудистых тромботических осложнений, в первую очередь атеротромбоза, является положительное влияние применения бемипарина на степень агрегации тромбоцитов. Несмотря на то, что в целом по исследуемой группе пациентов данное снижение активности тромбоцитов не достигло очевидных отличий от исходных значений, в отдельных случаях снижение первоначально повышенной агрегации тромбоцитов было достаточно явным.

Клинически за короткий период наблюдения пациентов значимого улучшения симптоматики РА не зафиксировано, лишь некоторые пациенты отметили уменьшение утренней скованности и увеличение подвижности в суставах, однако скорее всего эти ощущения носили психологический характер (эффект плацебо), так как для реального клинического улучшения необходима более длительная эффективная противовоспалительная терапия.

Высокий профиль безопасности бемипарина отмечен у всех пациентов исследуемой группы — не зафиксировано ни одного случая кровотечения на фоне применения «двойной» профилактической дозы, также не развилось ни одного случая ГИТ и аллергической реакции. Фармакокинетика препарата (степень анти-Ха-активности на пике концентрации в крови, 0,34 ± 0,08 Ед/мл) соответствовала инструкции по медицинскому применению препарата.

Заключение

Применение низкомолекулярного гепарина 2-го поколения бемипарина натрия (Цибор®) является эффективным и обладающим высоким профилем безопасности средством коррекции состояния тромботической готовности и противовоспалительной защиты у пациентов группы риска атеротромбоза и венозного тромбоэмболизма.

Полученные данные, свидетельствующие об отчетливой противовоспалительной активности бемипарина натрия (Цибор®), могут служить мотивацией его продленного применения в группах пациентов, у которых воспаление вносит существенное негативное влияние в поддержание тромбогенного риска (помимо ревматических заболеваний, это, в первую очередь, сердечно-сосудистая патология, а также онкопатология, патология беременности, послеоперационный период, критические состояния и др.), а также являться одной из мотиваций приоритетного использования НМГ 2-го поколения в качестве антитромботической поддержки при наличии показаний. Проведенное исследование является нашим первым опытом применения НМГ для коррекции воспалительной активности у пациентов с ревматическими заболеваниями. Требуются дальнейшие исследования эффектов НМГ для определения оптимального режима дозирования и продолжительности их применения у пациентов с различными видами патологии, оценки возможностей длительного применения антитромботических средств с различными механизмами антикоагулянтной защиты, а также их комбинации с антитромботическими препаратами других групп (в первую очередь антиагрегантами).

Оценка показателей острой фазы воспаления (в первую очередь определение концентрации высокочувствительного СРБ как наиболее информативного, изученного, доступного для лабораторной диагностики белка острой фазы воспаления) является важным инструментом контроля состояния тромботической готовности пациентов, в том числе на фоне проведения антитромботической профилактики.

Литература

ГБОУ ВПО ЯГМА МЗ РФ, Ярославль

Источник