Легионелла что это такое
Легионеллез: болезнь высокотехнологичного века
Еще сорок лет назад об этом заболевании никто не слышал. И только в 1977 году, когда активно заработали первые системы кондиционирования воздуха, мир узнал о бактериях, способных вызывать тяжелое воспаление легких — болезнь легионеров.
Немного о легионерах
Откуда столь странное название? Дело в том, что история легионеллеза началась 21 июля 1976 года, когда организация военных ветеранов «Американский легион» имела несчастье открыть ежегодный трехдневный съезд в отеле Bellevue-Stratford Hotel (Пенсильвания), оборудованном новейшими системами климат-контроль. Уже через три дня после конференции началась череда загадочных смертей. В течение нескольких последующих дней из 2000 участников съезда было госпитализировано более 150 человек. В результате вспышки заболевания погибло 29 ветеранов.
Legionella pneumophila, получившая прекрасную возможность жить и развиваться во влажной и комфортной микросреде бассейнов, внутренних систем водоснабжения, душевых, холодильных шкафов, джакузи, фонтанов, современного стоматологического оборудования, стеклоомывателей автомобиля и, конечно же, систем кондиционирования воздуха, и сегодня продолжает оставаться причиной 2–15 % всех случаев внебольничных пневмоний в мире, требующих госпитализации [1].
Прихотливая бактерия
Легионелла — небольшая аэробная грамотрицательная некапсулированная палочка. Она избирательна в выборе среды обитания: ее не устраивают стандартные среды и анаэробные условия. Семейство Legionellaceae состоит более чем из 42 видов и включает 64 серогруппы. Legionella pneumophila — наиболее распространенный вид легионелл, ответственный почти за 90 % случаев легионеллеза [2].
В природе легионелла паразитирует в организме амеб, таких как Acanthamoeba spp., Naegleria spp., Tetrahymena pyriformis и Vermamoeba vermiformis [3]. Небольшие ее колонии существуют и в грунтовых водах, озерах и ручьях. Как правило, в естественных условиях легионеллы присутствуют в количестве, недостаточном для развития заболевания.
Идеальные температурные условия для бактерий, при которых происходит интенсивное размножение, колеблются от 25 до 45 °С. Поселяясь в искусственных водных системах, легионеллы активно размножаются и, выделяясь с аэрозольными микрочастицами влаги в воздух, проникают в организм человека. Профилактикой легионеллеза будет контроль над состоянием кондиционеров, вентиляций и других мест обитания легионелл. Наиболее подвержены заражению легионеллезом люди, ослабленные сопутствующими, часто хроническими патологиями, причем чаще мужчины, чем женщины. Средний возраст больных составляет 52,7 лет. Молодежь намного более устойчива к легионеллам — болезнь легионеров встречается всего лишь менее чем в 0,1 случае на 100 000 человек в возрасте до 35 лет.
Инфекция день за днем
Патогенез легионеллеза можно описать следующим образом. Попав с током вдыхаемого воздуха в дыхательные пути, легионеллы проникают внутрь макрофагов и моноцитов в альвеолах легких, где начинают реплицироваться. Активированные Т-клетки производят лимфокины, стимулирующие повышенную противомикробную активность макрофагов. Эта клеточно-опосредованная активация позволяет остановить внутриклеточный рост бактерий. Большое значение, которое имеет в течении заболевания клеточный иммунитет, объясняет, почему болезнь легионеров чаще развивается у иммунонекомпетентных пациентов. Гуморальный иммунитет играет второстепенную роль в ответе организма на инфицирование легионеллами.
Легионеллы несут ответственность за две самостоятельные нозологические единицы: болезнь легионеров и болезнь Понтиака (понтиакская лихорадка). Первая характеризуется развитием пневмонии. Вторая, нелегочная форма легионеллеза, представляет собой краткосрочное заболевание (2–5 дней) средней тяжести, которое проявляется высокой температурой и миалгией. Болезнь Понтиака, в отличие от болезни легионеров, чаще развивается у молодых и здоровых людей. Она не вызывает озабоченности специалистов: понтиакская лихорадка имеет легкое течение и не требует лечения.
Намного тяжелее проходит болезнь легионеров. Инкубационный период легионеллеза колеблется от 2 до 10 дней. Для этой патологии характерно наличие продромального периода: за 1–2 дня до начала стадии клинических проявлений больные испытывают легкую головную боль и миалгию. Острая стадия сопровождается значительным повышением температуры (в среднем 38,8–40,5°С) и лихорадкой.
Кашель, присутствующий в 90 % случаев, в начале заболевания непродуктивный, но по мере прогрессирования становится влажным. Другие легочные проявления включают одышку, боль в груди, кровохарканье, присутствующее у третьей части больных.
Желудочно-кишечные симптомы легионеллеза: тошнота, рвота, водянистый понос, боль в животе и анорексия. Неврологические проявления включают головную боль, сонливость, энцефалопатию, часто — изменения психического состояния. Кроме того, для болезни легионеров характерны миалгии. Отметим, что нелегочные симптомы ярко проявляются на начальных стадиях заболевания.
Болезнь легионеров может протекать по‑разному. Одни пациенты хорошо отвечают на антибактериальное лечение и быстро идут на поправку, в то время как у других развивается тяжелая, длительная пневмония, плохо поддающаяся терапии. Наиболее опасны нозокомиальные пневмонии: уровень смертности в таких случаях приближается к 50 %. Самая частая причина летального исхода — прогрессирующая дыхательная недостаточность. Исход заболевания во многом зависит от сопутствующих заболеваний пациента и, конечно, своевременного начала антибиотикотерапии.
Подводные камни диагностики легионеллеза
Диагностировать пневмонию несложно. Гораздо сложнее определиться с возбудителем легионеллеза, особенно когда подозрение падает на легионелл. Американское общество инфекционных болезней совместно с Американским торакальным обществом [4] рекомендуют насторожиться и рассмотреть вероятность болезни легионеров у шести категорий больных пневмонией:
Важный метод диагностики легионеллезной пневмонии — выделение легионелл на селективных средах из дыхательных путей или легочной ткани. Часто используют тест, позволяющий выделить антигены легионелл в моче, хотя посев культуры все‑таки более чувствителен и специфичен. Кроме того, иногда применяют метод выделения ДНК легионелл в моче, мокроте, образцах сыворотки или бронхоальвеолярном лаваже с помощью ПЦР.
Антибиотикотерапия
В легких случаях лечение легионеллеза можно осуществлять амбулаторно с помощью пероральных антибиотиков. При умеренном и тем более тяжелом течении требуется немедленная госпитализация и парентеральная антибиотикотерапия. Продолжительность курса колеблется от 14 до 21 дня, в зависимости от тяжести состояния больного. Внутривенную антибиотикотерапию у пациентов, демонстрирующих хороший ответ, через 10–14 дней можно заменять на пероральную.
Исторически препаратом выбора для лечения легионеллеза был эритромицин. Однако сегодня он уступил пальму первенства другим антибиотикам, в частности доксициклину, макролидам азитромицину, кларитромицину, а также фторхинолонам ципрофлоксацину, левофлоксацину и моксифлоксацину. Фторхинолонам отдается предпочтение при тяжелом течении пневмонии и в случае иммунонекомпетентности больного ввиду их лучшей биодоступности, а также более высокой способности проникать внутрь макрофагов по сравнению с макролидами.
Как правило, пациенты с адекватным иммунным ответом отвечают на лечение уже через 3–5 дней после начала антибиотикотерапии, а полное восстановление занимает несколько недель.
Легионеллез
Основные факты
Легионеллез варьируется по степени тяжести от легкого лихорадочного заболевания до серьезной и иногда фатальной формы пневмонии и вызывается воздействием разновидности бактерии Legionella, которая встречаются в воде и почвенных смесях.
Случаи болезни легионеллеза зачастую классифицируют с учетом типа воздействия (приобретенная на уровне сообщества, во время поездки или в условиях стационарного лечения).
Самой распространенной причиной заболевания, включая вспышки, является бактерия Legionella pneumophila. Legionella pneumophila и связанные с ней разновидности обычно встречаются в озерах, реках, ручьях, горячих источниках и других водоемах. Другие разновидности, включая L. longbeachae, можно обнаружить в почвенных смесях.
Бактерия L. pneumophila была впервые выявлена в 1977 году. Она явилась причиной вспышки тяжелой формы пневмонии в центре конгрессов в США в 1976 году. С тех пор она ассоциируется с вспышками, связанными с низкокачественным техническим обслуживанием искусственных водных систем, в особенности в стояках водяного охлаждения и испарительных конденсаторах, используемых в системах кондиционирования воздуха и промышленного охлаждения, системах горячего и холодного водоснабжения в общественных и частных зданиях и в гидромассажных ваннах.
Доза инфицирования неизвестна, однако в случае восприимчивых лиц она, как можно предположить, низка, поскольку симптомы болезни проявляются после непродолжительного воздействия и на расстоянии 3 км и более от источника вспышек. Вероятность болезни зависит от концентрации Legionella в водном источнике, образования и распространения аэрозолей, таких характеристик инфицированного человека, как возраст и предшествующее состояние здоровья, а также вирулентность конкретного штамма Legionella. В большинстве случаев инфицирования болезнь не проявляется.
Причина
Причинными факторами являются бактерии Legionella, находящиеся в водяных или почвенных смесях. Наиболее распространенной причиной болезни является пресноводная разновидность L. pneumophila,которая распространена в естественных акватических условиях во всем мире. Однако наиболее вероятным источником болезни являются искусственные водные системы, которые создают условия, способствующие размножению и распространению Legionella.
Эти бактерии живут и размножаются в водных системах при температуре 20-50 градусов Цельсия (оптимальная температура – 35 градусов Цельсия). Legionella может выживать и размножаться в качестве паразитов в одноклеточных простейших организмах и биопленках, которые образуются в водных системах. Они могут вызывать инфекцию посредством инфицирования клеток человека, механизм которого аналогичен механизму в случае инфицирования простейших микроорганизмов.
Передача
Распространение
Предполагается, что болезнь легионеров распространена во всем мире.
Степень заболеваемости
Степень распространенности известных случаев заболеваемости инфекцией легионеров варьируются в широких пределах в зависимости от уровня эпиднадзора и отчетности. Поскольку во многих странах надлежащие методы диагностики этой инфекции или достаточно развиты системы эпиднадзора отсутствуют, показатели заболеваемости неизвестны. В Европе, Австралии и США в расчете на миллион жителей приходится около 10-15 случаев в год.
По сообщениям, 75-80% больных — это люди в возрасте старше 50 лет и 60-70% из них — мужчины. Другие факторы риска внебольничного легионеллеза, не связанного с поездками, включают: курение, неумеренное потребление спиртных напитков, болезнь легких, нарушение иммунитета и хронические респираторные или почечные болезни.
Факторы риска больничной пневмонии включают следующие: недавно перенесенная хирургическая операция, интубация, которая представляет собой процесс введения трубки в трахею, механическая вентиляция, аспирация, наличие назогастральных трубок и использование оборудования респираторной терапии. Наиболее восприимчивыми субъектами являются пациенты с нарушенной иммунной системой, включая пациентов, перенесших операцию по трансплантации органов, и онкологических больных, а также пациентов, принимающих кортикостероиды.
Прогностическими факторами смерти вследствие болезни легионеров является поздняя диагностика и позднее назначение надлежащего лечения с помощью антибиотиков, преклонный возраст и наличие сопутствующих болезней.
Симптомы
Легионеллез является общим термином, который описывает легочные и нелегочные формы инфекции Legionella.
Нелегочная форма (болезнь Понтиака) представляет собой острую самоизлечивающуюся гриппоподобную болезнь, которая обычно длится от 2 до 5 дней. Инкубационный период составляет от нескольких часов до 48 часов. Основные симптомы: жар, озноб, головная боль, недомогание и мышечная боль (миалгия). Этот тип инфекции к летальному исходу не приводит.
Если болезнь легионеров не лечить, то она обычно ухудшается в течение первой недели. Подобно другим факторам риска, вызывающим тяжелую форму пневмонии, наиболее частыми осложнениями в случае легионеллеза является легочная недостаточность, шок и острая недостаточность почек и других органов. Восстановление функций во всех случаях нуждается в лечении с помощью антибиотиков и обычно занимает нескольких недель или месяцев. В редких случаях тяжелая прогрессивная пневмония или неэффективное лечение пневмонии может дать осложнение на мозг.
Показатели смертности в результате болезни легионеров зависят от тяжести заболевания, соответствия первоначального лечения с помощью противомикробных препаратов, места инфицирования легионеллой и характеристик больного (это означает, что данная болезнь обычно протекает в более серьезной форме в случае пациентов с нарушенным иммунитетом). Показатель смертности может достигать 40-80% среди пациентов, которые не проходят лечения в связи с ослабленным иммунитетом, и может быть снижена до 5-30% за счет надлежащего ведения больного и в зависимости от тяжести клинических показаний и симптомов. В целом показатель смертности обычно составляет 5–10%.
Деятельность ВОЗ
В настоящее время никакой вакцины против болезни легионеров не существует.
Непневмоническая форма инфекции самоизлечивается и не требует каких-либо медицинских вмешательств, включая лечение антибиотиками. Пациентам, которым поставлен диагноз «болезнь легионеров» всегда требуется лечение антибиотиками.
Угрозу легионнелеза в области общественного здравоохранения можно снять посредством осуществления планов по обеспечению безопасности воды на уровне органов, ответственных за безопасность строительных объектов или водных систем. Эти планы должны носить конкретный характер применительно к строениям или водным системам и предусматривать введение в действие и регулярное отслеживание мер по борьбе с выявленными рисками, включая наличие бактерии Legionella. Хотя искоренить источник инфекции не всегда возможно, тем не менее существенно снизить уровень риска вполне возможно.
Профилактика болезни легионеров зависит от принятия мер по контролю в целях сведения до минимума размножения легионеллы и распространения аэрозолей. Эти меры включают надлежащее техническое обслуживание соответствующих устройств, включая регулярную чистку и дезинфекцию и применение других физических (температура) или химических (биоциды) мер с целью свести их размножение до минимума. В качестве примеров можно привести следующие:
Применение таких видов контроля существенно снижает риск заражения легионелой и позволяет предотвратить возникновение спорадических случаев заболевания и вспышек. В случае весьма восприимчивых пациентов в стационарных условиях лечения, в том числе тех, которые подвергаются риску аспирации (например, генераторы льда могут быть источниками Legionella и не должны использоваться такими пациентами).
Меры борьбы и профилактики должны приниматься в условиях надлежащей бдительности со стороны врачей общей практики и медико-санитарных служб на местном уровне в целях выявления случаев заболевания.
ВОЗ предоставляет технические ресурсы для содействия в области ведения пациентов и борьбы с легионеллезом, а также рекомендации государствам-членам по конкретным вопросам.
Различные инфекции становятся причиной тяжелых заболеваний, которые могут приводить к летальному исходу. Одним из примеров таких недугов может стать болезнь легионеров (или легионеллез).
Легионеллез представляет собой тяжелое инфекционное заболевание, характеризующееся общей интоксикацией, поражением дыхательной, мочевыделительной и центральной нервной системы.
Все случаи заболеваний были связаны официальными органами воедино лишь 2 августа, и к этому моменту летальный исход от пневмонии наступил у 18 заболевших. В итоге после съезда воспаление легких развилось у 221 человек и 34 пациента скончалось.
После анализа всех случаев этой специфически протекающей пневмонии и выделения ее возбудителя – Legionella семейства Legionellaceae – это характерное заболевание было названо «болезнью легионеров».
Предполагается, что на съезде Американских легионеров колонии этого возбудителя находились в жидкости вентиляционных систем гостиницы, в которой жили участники массового мероприятия. Именно таким путем бактерии поступали в дыхательную систему и провоцировали пневмонию. Впоследствии, после более детального изучения различных форм этого недуга, название этой патологии было изменено на «легионеллез», и окончательная классификация форм этого заболевания еще не устоялась.
По данным статистики ВОЗ уровень смертности при легионеллезе составляет около 20%. Это заболевание встречается повсеместно, и на его распространенность влияют не только климатические условия, но и антропогенный фактор. Этим объясняется, что болезнь легионеров отчасти техногенная инфекция.
Общий уровень количества больных этим инфекционным заболеванием невелик по всему миру. Но ежегодно в разных странах (преимущественно, в экономически развитых) отмечаются спорадические или эпидемические вспышки легионеллеза.
За период с 2000 по 2007 год вспышки этого недуга наблюдались в Италии, России, Испании, Франции, США и др.
Специалистами отмечен тот факт, что легионеллезами чаще болеют путешественники, туристы, служащие отелей и медработники. Это объясняется тем, что во время смены климатических зон часто снижается иммунитет и для перемещения используются различные транспортные средства, которые могут быть резервуаром для размножения возбудителя. А в лечебных учреждениях и отелях автономная система вентиляции может становиться местом для развития колоний легионелл.
Современной науке известно около 40 видов легионелл, и 22 из них опасны для человека. В 90% случаев причиной заболевания становится Legionella pneumophila.
Этот возбудитель устойчив и может сохраняться на протяжении 112 дней в жидкой среде при температуре 25 °С, а при температуре 4 °С остается активным до 150 дней. Legionella погибает под воздействием 3% раствора хлорамина через 10 минут и через 1 минуту после воздействия 0,002% раствора фенола, 70% этилового спирта или 1% раствора формалина.
Естественным источником инфекции являются водоемы с пресной водой (особенно не проточные) или почва. При температуре 35-40 °С возбудитель начинает активно размножаться в организмах простейших (например, в амебах) и становится устойчивым к хлору при попадании таких инфицированных микроорганизмов в систему водопровода.
Из-за такой приспособляемости легионеллы колонизируются и интенсивно размножаются в резервуарах для воды, искусственных водоемах, водопроводе, системах вентиляции, фонтанах, ванных комнатах и саунах, помещениях для бальнеологических процедур, кондиционерах и других технических объектах, в которых присутствует влага. В таких искусственных сооружениях возбудитель получает еще более благоприятные условия для размножения и становится колонией.
Заражение человека бактериями рода Legionella происходит воздушно-капельным, почвенным или воздушно-пылевым путем. При этом заболевший или переболевший человек не становится источником инфекции. Возбудитель внедряется в дыхательные пути при вдыхании капелек воды или частичек почвы (т. е. аэрозольных смесей), содержащих легионелл. Инфицирование может происходить при работах с почвой, на стройке, во время некоторых медицинских процедур (например, во время бальнеотерапии или интубации) и при нахождении в инфицированных помещениях больниц, гостиниц, в транспорте и т. п.
Отмечается высокая восприимчивость человека к Legionella pneumophila. Инфицированию может способствовать присутствие эндокринных или иммунодефицитных нарушений, хронические патологии, курение и злоупотребление спиртным.
Заболеваемость легионеллезами наблюдается в разные сезоны. Чаще этот недуг наблюдается у путешественников и пожилых людей (причем у мужчин чаще, чем у женщин). Периодически фиксируются случаи внутрибольничных вспышек легионеллеза.
Как развивается заболевание?
С током крови возбудитель может попадать в различные системы и органы. Наиболее часто поражаются легкие, печень, почки, нервные ткани и костный мозг. При большом уровне легионелл в крови болезнь может развиваться по септическому типу и сопровождаться появлением вторичных гнойных очагов или септического эндокардита.
Симптомы
Первые признаки заболевания могут наблюдаться через 2-10 (в среднем 4-7) суток с момента инфицирования. Их выраженность и дальнейшее течение болезни легионеров будет зависеть от клинической формы заболевания.
Чаще наблюдаются такие формы легионеллеза:
Более редко легионеллез может протекать в субклинических или генерализованных формах. В таких случаях у больного могут наблюдаться поражения многих органов или сепсис.
Болезнь легионеров (тяжелая пневмония)
В первые дни заболевания больные предъявляют такие жалобы:
Несколько позже у пациентов наблюдаются признаки токсического поражения нервной системы:
В некоторых случаях невралгические нарушения могут проявлять себя такими симптомами:
Спустя несколько дней у больного появляются признаки пневмонии:
При выслушивании легких определяются участки ослабленного дыхания, сухие и влажные хрипы, шум трения плевры. На рентгеновских снимках в легких обнаруживаются очаговые инфильтраты, которые иногда сливаются и образовывают масштабные очаги затемнения.
При поражении сосудов и сердца у больного появляются такие симптомы:
У 30% пациентов наблюдаются симптомы поражения органов пищеварения и почек:
Острый альвеолит
С первых дней заболевания у больного появляется сухой кашель, который сопровождается повышением температуры до высоких цифр и общей интоксикацией (головные боли, чувство разбитости, боли в мышцах, ничем не мотивированная утомляемость, выраженная слабость и др.). Позднее во время кашля начинает отделяться слизисто-гнойная мокрота. У больного наблюдается нарастающая одышка. Во время выслушивания легких определяется диффузная крепитация.
Такая форма легионеллеза сопровождается выпотом фибрина и эритроцитов из кровеносных сосудов в альвеолы. Альвеолярные перегородки отекают, а при затяжном и прогрессирующем течении болезни у больного может развиваться фиброз.
Лихорадка Понтиак
Легионеллез может протекать в форме острого респираторного заболевания (Понтиакской лихорадки) и не сопровождается поражением тканей легких. В таких случаях инкубационный период обычно длится около 5 часов или 3 дня.
У больного стремительно поднимается температура до высоких цифр (обычно до 40 °С) и появляются следующие симптомы: головная боль, выраженная слабость, озноб и диффузные боли в мышцах, развитие спутанности сознания и головокружения. Высокая температура наблюдается около 2-5 дней и сопровождается насморком, трахеобронхитом или бронхитом. В некоторых случаях наблюдаются боли в области живота и рвота.
Понтиакская лихорадка часто сопровождается неврологическими нарушениями. У больного могут наблюдаться следующие симптомы:
В отличие от тяжелой пневмонии (болезни легионеров), эта форма легионеллеза протекает более благоприятно. Ее симптомы устраняются через несколько дней, но астеническое состояние и вегетативные нарушения сохраняются более длительное время.
Лихорадка «Форт-Брагг»
Эта более редкая форма легионеллеза протекает в виде острого лихорадочного заболевания, которое сопровождается появлением экзантемы (высыпаний в виде пятен, везикул или папул). Инкубационный период при лихорадке «Форт-Брагг» обычно длится несколько часов или до 10 дней.
Течение этой формы легионеллеза, как правило, благоприятное. Длительность заболевания составляет около 3-7 дней.
Осложнения
Легионеллезы могут осложняться такими патологиями:
Осложненное течение этого заболевания способно приводить к развитию дыхательной, сердечно-сосудистой и почечной недостаточности. При осложненном течении легионеллезы в 20% случаев заканчиваются летальным исходом.
Диагностика
Диагностика легионеллезов всегда комплексная и заключается в проведении таких мероприятий:
При постановке диагноза обязательно проводится дифференциальная диагностика легионеллеза с такими заболеваниями:
Лечение
Больных с тяжело протекающим легионеллезом обязательно госпитализируют. В дальнейшем тактика лечения определяется индивидуально.
При лихорадке Понтиака терапия может ограничиваться назначением симптоматических средств без назначения антибактериальной терапии. Больному могут назначаться:
При других формах легионеллеза больному назначаются антибиотики-макролиды. Наиболее эффективным является Эритромицин. Оно может вводиться внутримышечно или внутривенно (струйно или капельно). При отсутствии положительной динамики больному дополнительно назначается Рифампицин. Курс антибактериальной терапии обычно составляет около 2-3 недель. При необходимости эффект закрепляется назначением Пефлоксацина или Офлоксацина.
Лечение, направленное на устранение возбудителя, дополняется мероприятиями по борьбе с интоксикацией, развитием кровотечений, дыхательной, сердечной и почечной недостаточности. Для устранения нарушений газообмена часто проводится оксигенотерапия и искусственная вентиляция легких. При необходимости приводятся противошоковые мероприятия.
Профилактика
Средства для специфической профилактики легионеллеза пока не созданы.
Меры по предупреждению распространения этого заболевания направлены на постоянный контроль за санитарно-гигиеническим состоянием водопроводов, бассейнов и других искусственных водоемов, медицинской аппаратуры, систем кондиционирования и вентиляции. Для их обеззараживанию применяются дезинфицирующие средства или специальные ультрафиолетовые облучатели.
После выявления больных легионеллезом в очаге проводятся такие мероприятия:
Мокрота, посуда и белье больного должны обеззараживаться путем автоклавирования или обеззараживанием 25% раствором фенола.
Легионеллез не передается от заболевшего человека к здоровому, и поэтому разобщение и профилактика среди контактирующих лиц не проводится.
Легионеллез не имеет специфических симптомов, но ввиду опасности этого заболевания требует обращения за медицинской помощью. При появлении его первых признаков – лихорадки и кашля – следует обязательно обратиться к терапевту или пульмонологу. Вовремя начатое лечение способно предотвратить развитие грозных осложнений и наступление летального исхода.