Леветирацетам или карбамазепин что лучше

Возможности применения Кеппры (леветирацетама) при различных неврологических заболеваниях

А.В. Лебедева, Д.Г. Неменов

The possibilities of using keppra (levetiracetam) in different neurological diseases

A.V. Lebedeva, D.G. Nemenov
Кафедра неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава «Новый» противоэпилептический препарат леветирацетам (кеппра) обладает уникальными механизмами противоэпилептической активности. В различных исследованиях последних лет была показана его эффективность и безопасность при разных формах эпилепсии как при монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии.
Низкая частота побочных эффектов и минимальные лекарственные взаимодействия с другими препаратами позволяют применять леветирацетам у пожилых больных и у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, в том числе у больных СПИДом и гепатитом С, получающих соответствующую терапию. Кроме того, была показана эффективность леветирацетама в отношении ряда других неврологических заболеваний: хронических головных болей, в том числе мигрени, нейропатической боли, в том числе у больных с онкологическими заболеваниями, нарушений в двигательной сфере (миоклонус, дистония и дискинезии при болезни Паркинсона, эссенциальный тремор).
Ключевые слова: эпилепсия, кеппра (леветирацетам), лечение.

The “new” antiepileptic drug levetiracetam has the unique mechanisms of antiepileptic activity. Various recent studies revealed its efficacy and safety in different forms of epilepsy both as a monotherapy and an additional therapy. The low frequency of side-effects and minimal interactions with other drugs allow to use levetiracetam in elderly patients and in patients with severe co-morbid diseases including AIDS and hepatitis C receiving the corresponding therapy.
Moreover, the efficacy of levetiracepam in other neurological diseases: chronic headaches, i.e. migraine, neuropathic pain, including patients with cancer, movement disorders (myoclonus, dystonia and dyskinesia in Parkinson’s disease, essential tremor, have been revealed.
Key words: epilepsy, keppra, levetiracetam, treatment.

Кеппра (леветирацетам) является «новым» противоэпилептическим препаратом (ПЭП), который был синтезирован в процессе исследований по усовершенствованию свойств ноотропа пирацетама (ноотропил). Леветирацетам является S-энантомером пирролидонового производного и имеет формулу: Q-этил-2-0Кси-I-пирролидин ацетамид. Если в отношении ноотропных свойств его эффективность не ясна, то его противосудорожный и противоэпилептический потенциал в эксперименте и клинических испытаниях оказался чрезвычайно высоким. В последние годы в литературе было представлено большое количество исследований, посвященных эффективности и хорошей переносимости леветирацетама у больных с различными формами эпилепсий. Была показана высокая эффективность леветирацетама как в монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии у пациентов разного возраста. Большой интерес представляет расширение показаний к применению леветирацетама у больных с различными заболеваниями нервной системы. Доклинические испытания позволили предполагать его антиэпилептогенную эффективность, что отличает леветирацетам от большинства других ПЭП. Это значит, что он не просто подавляет актуальную эпилептическую активность в мозге, но может препятствовать ее возникновению и прогрессированию.

Обнаружились его уникальные свойства в отношении ряда важнейших механизмов эпилептогенеза, отличающие его от других антиконвульсантов. Было показано его связывание с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащимся в сером веществе головного и спинного мозга. Посредством этого связанного с синаптическими пузырьками белка леветирацетам регулирует динамику в синаптической бляшке и выброс нейротрансмиттеров в синаптическую щель, снижая эпилептическую активность нейрона.

Другим механизмом действия леветирацетама является модуляция ГАМКэргических и глициновых рецепторов, которые снижают возбудимость нейрона, причем ГАМКэргическое взаимодействие является главным механизмом торможения в мозге, обеспечивающим лечебный эффект многих ПЭП. Тормозной эффект ГАМК и глицина осуществляется в значительной мере за счет активации притока ионов хлора внутрь нейрона, чем достигается эффект тормозной гиперполяризации. В блокаде притока хлоридов в ГАМКэргических и глицинэргических рецепторах участвуют цинк и R-карболины. Леветирацетам является единственным ПЭП, который противодействует блокирующему притоку ионов хлора, эффекту цинка и R-карболинов, тем самым восстанавливая приток хлоридов через ГАМК- и глициновые рецепторы и приводит к усилению торможения в нейронах. Помимо активации тормозных эффектов в мозге, леветирацетам блокирует в культуре ткани эпилептические разряды, вызванные бикукуллином и активацией NМDА-рецепторов, не влияя при этом на нормальное проведение возбуждения [31]. Это может объяснять хорошую переносимость препарата и отсутствие существенных седативных эффектов при терапевтических дозах. Избыточный приток ионов кальция внутрь клетки, приводящий к ее избыточной импульсной активности, является механизмом эпилептического возбуждения, а также влечет пластическое эпилептогенное перерождение нейронов и их эксайтотоксическую гибель. Леветирацетам специфически тормозит высоковольтные кальциевые каналы N- и частично PjQ-типа, в отличие от других ПЭП, блокирующих Т-каналы. Это действие леветирацетама приводит к сокращению амплитуды и длительности, вызываемых интрацеллюлярным притоком ионов кальция пароксизмальных деполяризационных сдвигов, характерных для эпилептических нейронов. A. Gorji и соавт. [17] показали достоверное снижение пароксизмальных деполяризационных сдвигов и эпилептических спайковых разрядов нейронов под влиянием леветирацетама в культуре ткани области СА1 гиппокампа, обусловленное снижением тока в зависимых от напряжения калиевых каналах. Одним из механизмов эпилептогенеза и возникновения некурабельной эпилепсии является изменение генной экспрессии, возникающее по механизму киндлинга в нейронах, подвергающихся возбуждению посредством эпилептической афферентации. При исследовании на модели вызванной киндлингом амигдалы височной эпилепсии у мышей снижение эффекта киндлинга под влиянием леветирацетама сопровождалось уменьшением эпилептической генной экспрессии в нейронах, показавшим, что антиэпилептогенный эффект леветирацетама осуществляется на генном уровне. Этот фармакодинамический генный механизм, очевидно, является основой упомянутого выше антиэпилептогенного действия леветирацетама. Исследования суммарной спайковой эпилептиформной активности в культуре ткани высокоэпилептогенной гиппокампальной зоны СА3 показали уникальную способность леветирацетама подавлять эпилептическую синхронизацию нейронов, в отличие от других ПЭП, использовавшихся в тех же экспериментах. Эффективное подавление эпилептиформной активности выявлено также при лечении больных эпилепсией. Наконец, в исследовании изменений мозга при экспериментальной окклюзии средней мозговой артерии было показано, что леветирацетам уменьшает объем инфаркта на 1/3, что связывают с нейропротекцией в отношении эксайтотоксического действия активации NМDА-рецепторов в зоне ишемии.

Наиболее исследованной является эффективность и переносимость леветирацетама у больных с различными формами эпилепсии. Результаты открытых исследований показывают, что леветирацетам эффективен при применении у пациентов с рефрактерной эпилепсией. C. Depondt и соавт. [11] при исследовании на большой популяции пациентов с парциальной эпилепсией отмечали средний уровень удержания на терапии (анализ выживаемости Kaplan—Meier) — 58% в течение 3 лет при снижении частоты приступов более чем на 50%. В 2006 г. леветирацетам был одобрен EMEA и FDA в качестве дополнительной терапии в лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков от 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией. Это одобрение последовало после исследования P. Verdru и соавт. [37]. В этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (фаза III) эффективность леветирацетама в качестве дополнительной терапии в лечении оценивалась у 120 пациентов с первично-генерализованной эпилепсией с миоклоническими приступами. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие либо леветирацетам в дозе 3000 мг/сут, либо плацебо; пациенты в обеих группах получали только один сопутствующий ПЭП. За время исследования у больных, получавших леветирацетам, отмечалось снижение частоты дней с миоклоническими приступами на 48,5%, а процент респондентов был 58,3% против 8,9% и 23,3% соответственно в группе плацебо (p=0,0002). Терапевтический эффект применения леветирацетама наблюдался уже в дозе 1000 мг/сутки. За время периода стабильной дозировки 21,7% пациентов, принимавших леветирацетам, достигли полной ремиссии, по сравнению с 3,4% в группе, получавших плацебо (p=0,0001).

Высокая эффективность и хорошая переносимость леветирацетама у пациентов с различными формами эпилепсии как в режиме дополнительной терапии, так и монотерапии была представлена во множестве работ и докладов. Общеизвестно, что у пациентов с эпилепсией достаточно часто страдают когнитивные функции, как в результате самого заболевания, так и в результате применения ПЭП, особенно это касается больных с частыми и плохо поддающимися лечению приступами, получавших длительное неэффективное лечение в режиме политерапии с применением «старых» ПЭП (особенно, производных барбитуровой кислоты). Bo Zhou и соавт. [40] было проведено исследование с целью изучения влияния леветирацетама на когнитивные функции. Период исследования составил 48 нед. На 1-м этапе в течение 24 нед проводился анализ влияния леветирацетама (в дозе 1500 мг в сутки) или плацебо на когнитивные функции и параметры качества жизни у взрослых пациентов с парциальной эпилепсией и сохраняющимися приступами, на 2-м этапе все пациенты получали леветирацетам в той же дозе. Всем пациентам проводили оценку качества жизни по шкале QOLIE 31, электроэнцефалографическое обследование, обследование когнитивных функций при помощи Висконсинского теста сортировки карточек, тест на беглость речи, тест Струпа, тесты на отсроченную логическую и зрительную память, исследование счета. Тесты проводились в начале и в конце 1-го и 2-го этапа исследования. В результате анализа эффективности леветирацетама на 1-м этапе исследования было выявлено достоверное снижение частоты приступов в группе пациентов, принимавших леветирацетам по сравнению с плацебо. В результате исследования когнитивных функций при помощи Висконсинского теста сортировки карточек в группе больных, принимавших леветирацетам, было выявлено достоверное улучшение по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р

Источник

Тактика ведения и дополнительные возможности терапии больных эпилепсией

Пособие для врачей
Москва 2006

Министерство Здравоохранения и социального развития РФ ГОУ ВПО «Российский Государственный медицинский университет» Росздрава Кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета с курсом ФУВ

Авторы:
профессор, д. м. н. Г.Н. Авакян
д. м.н. А.В. Анисимова
д. м. н. О.Л. Бадалян
к. м. н. С.Г. Бурд
к. м. н. Л.А. Медведева
к. м. н. О.М. Олейникова
к. м. н. М.И. Стойко

Под редакцией академика РАМН, профессора Е.И. Гусева

Рецензенты:
профессор, д.м.н. И.Д. Стулин (Заведующий кафедрой неврологии лечебного факультета МГМСУ)
профессор, д.м.н. М.А. Лобов (Руководитель отдела детской неврологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского)

Данное пособие содержит описание современных представлений о классификации эпилепсии, тактике врача при подборе противоэпилептических препаратов, механизмах действия антиконвульсантов, возможностях комбинированной терапии, а также роли немедикаментозных методов в комплексной терапии эпилепсий.

ВВЕДЕНИЕ

Бурное развитие нейрофармакологии, синтез новых высокоэффективных антиконвульсантов, кардинальный пересмотр многих принципов лечения эпилепсий, позволило отнести их в настоящее время к курабельным заболеваниям [А.С. Петрухин, 1998]. Между тем сохраняются значительные трудности при лечении эпилепсий, а эффективность терапии не превышает 70-75% во всем мире. В связи с этим все большее значение на современном этапе при лечении придается комплексной терапии с использованием новых медикаментозных средств, а также нетрадиционным методам воздействия. Современный подход к проблеме эпилепсии предусматривает решение широкого круга вопросов, основным из которых является достижение максимального терапевтического эффекта. Вместе с тем, эффективное лечение не должно являться конечным этапом оказания помощи больным эпилепсией. В первую очередь рассматриваются вопросы социальной адаптации, тактики ведения и вопросы качества жизни больных эпилепсией.

Как указывает Комитет экспертов ВОЗ (1995), более 75% из 40 миллионов больных эпилепсией не получают адекватного лечения [M.S. Yerby, 2000].

Согласно классификации (Приложение 1), все эпилептические припадки подразделяются по характеру на парциальные (фокальные или локально обусловленные) и генерализованные. При парциальных эпилептических припадках начальные клинические и электроэнцефалографические проявления свидетельствуют о вовлечении в эпилептический процесс одной области одного полушария головного мозга. Среди парциальных эпилептических припадков выделяют простые, протекающие при сохранном сознании, и сложные парциальные припадки, характеризующиеся нарушением сознания. Генерализованные эпилептические припадки, при которых начальные клинические и ЭЭГ-характеристики свидетельствуют о вовлечении в эпилептический процесс обоих полушарий мозга.

В свою очередь, эпилепсии подразделяются на идиопатические, симптоматические и криптогенные (Приложение 1).

Современный уровень знаний об этиологии и патогенезе заболевания, а также классификация эпилепсий и эпилептических синдромов способствует стандартизации терминологии, унификации диагноза эпилепсий, определяет тактику ведения пациентов и предполагаемый прогноз, с учетом нозологической формы.

В данном пособии представлены некоторые аспекты тактики ведения больных и дополнительные возможности медикаментозной и немедикаментозной терапии эпилепсий, в том числе описана методика комплексной патогенетической терапии эпилепсии с использованием сочетания антиконвульсантов (депакина и карбамазепина) и антиоксиданта (мексидола).

ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

ПОКАЗАНИЯ.
В настоящее время считается целесообразным начинать терапию противоэпилептическими препаратами при наличии в анамнезе двух и более неспровоцированных эпилептических припадков.
Показаниями для назначения депакина являются все формы эпилепсий.
Показаниями для применения мексидола являются когнитивные расстройства различного генеза, вегетативно-сосудистые расстройства, острая интоксикация антипсихотическими средствами и др.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ.
Противопоказания к назначению антиконвульсантов разнятся в зависимости от выбранного препарата.
Противопоказаниями к применению депакина являются: гиперчувствительность, нарушение функции печени и/или почек, гепатит в т. ч. в семейном анамнезе, геморрагический диатез, беременность (I триместр), кормление грудью.
Противопоказания к использованию мексидола: гиперчувствительность, острые нарушения функции печени и почек, беременность, кормление грудью.

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

В лечении эпилепсий применяются, главным образом, противоэпилептические средства, терапия которыми проводится непрерывно в течение нескольких лет, а иногда и всей жизни больного [В.А. Карлов,1996].

Механизм действия противосудорожных средств, предотвращающих распространение возбуждения нейронов, не до конца установлен. Противосудорожные средства делятся на препараты со стабилизирующим эффектом на возбудимые мембраны клеток и препараты, изменяющие функциональную активность нейронов, что сопровождается ингибирующим воздействием на распространение судорожной активности путем блокады синаптической передачи.

При тщательном подборе дозы возможно эффективное лечение эпилепсии с использованием одного антиконвульсанта. Второй препарат назначают только в том случае, если эффективность первого недостаточна, несмотря на необходимую концентрацию его в крови, либо, если первый из выбранных препаратов вызывает непереносимые побочные эффекты. Терапевтическая широта действия у всех противосудорожных препаратов небольшая, поэтому важен тщательный индивидуальный подбор дозы для обеспечения максимальной терапевтической эффективности при минимальных побочных реакциях. С целью подбора индивидуальных терапевтических доз по возможности следует определять концентрацию препарата в плазме или сыворотке крови.

В связи с удобством применения предпочтение отдается препаратам, которые принимаются 1-2 раза в сутки. Однако это не всегда возможно, так как побочные эффекты проявляются при максимальной концентрации препарата в крови, которая создается после однократного приема большой дозы. К дозозависимым побочным эффектам противосудорожных средств относятся: общее седативное действие, нистагм, атаксия, а также психические изменения, такие как флюктуация сознания, потеря памяти и депрессия. Кроме того, противосудорожные средства могут вызывать некоторые изменения настроения и поведения. В этой связи большинство противосудорожных средств предпочтительно принимать 2 раза в день.

Фармакотерапию следует начинать с препарата первой очереди выбора, которая зависит от формы эпилепсии и типа припадка (таблица 1).

Таблица 1. Препараты выбора в зависимости от типа припадка

При генерализованных эпилепсиях препаратом выбора являются препараты вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс, конвульсофин) (таблица 2). При парциальных эпилепсиях препаратами выбора являются карбамазепины и вальпроаты (таблица 3).

Таблица 2. Торговые названия, международные наименования и номера государственной регистрации препаратов

Таблица 3. Препараты выбора при парциальной эпилепсии

При неэффективности терапии препаратами первого выбора, назначенными в эффективных дозах, к терапии следует присоединять препараты следующей очереди выбора.

Препараты последнего поколения

Наиболее широко применяемыми из новых антиконвульсантов в России являются ламотриджин (ламиктал, ламитор), топирамат (топамакс), габапентин (нейронтин) и леветирацетам (кеппра) (таблица 2).

Еще одним из перспективных направлений в комплексном лечении эпилепсии является применение блокаторов кальциевых каналов, однако, данная проблема требует дальнейшего изучения.

Тактика применения препаратов при парциальной эпилепсии

2. При недостаточном эффекте уточняют форму эпилепсии и тип приступа, проверяют регулярность приема препарата, рассчитывают достижение максимально переносимой дозы с учетом массы тела.

3. Как правило, у 70% больных правильно подобранная монотерапия, обеспечивает адекватный контроль припадков.

6. В целом при парциальных припадках ряд препаратов (вальпроевая кислота и ее производные, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) обладают достаточной эффективностью, однако фенобарбитал и фенитоин не являются препаратами выбора вследствие побочных явлений.

7. При резистентности к карбамазепинам и вальпроатам или плохой их переносимости применяют новые ПЭП (топирамат, леветирацетам, окскарбазепин, тиагабин, ламотриджин) в качестве дополнительной терапии или монотерапии (если таковая предусмотрена зарегистрированными для данного препарата показаниями)

9. Только при неэффективности правильно подобранной монотерапии возможна политерапия.

10. Политерапия целесообразна после не менее чем двух последовательных попыток применения препаратов в режиме монотерапии. При плохой переносимости первого назначенного в режиме монотерапии препарата вторая монотерапия обязательна.

11. В то же время, при хорошей переносимости и неэффективности терапевтических доз первого адекватно назначенного в режиме монотерапии препарата возможен переход на комбинированную терапию (два препарата).

12. Длительное лечение двумя препаратами осуществляют исключительно при невозможности адекватной монотерапии. Лечение тремя препаратами целесообразно только при неэффективности терапии двумя адекватными препаратами.

13. Резкая отмена противоэпилептических препаратов угрожает жизни пациентов.

14. Частота приема ПЭП обычно определяется их периодом полувыведения.

15. Следует стремиться к минимально возможной при лечении конкретным препаратом частоте приема (не более 2-3 раз в день).

17. Время приема препарата определяется как особенностями заболевания (временем развития припадков и т.д.), так и характеристиками препарата (в том числе, побочными эффектами).

18. Однако во избежание резких колебаний концентрации препарата в крови может быть предпочтительнее двукратный его прием.

19. У пожилых пациентов метаболизм ряда ПЭП снижен. В сравнении с пациентами молодого возраста, аналогичные дозы ПЭП создают более высокую их концентрацию в крови у пожилых. Это обусловливает необходимость начала лечения пожилых пациентов с малых доз препарата и тщательного их титрования. Начальная доза ПЭП у пожилых пациентов должна быть на 30-50% меньше.

20. В лечении парциальной эпилепсии у пожилых необходимо учитывать заболевания, вызвавшие эпилепсию, сопутствующую патологию, взаимодействие ПЭП с другими средствами, принимаемыми больным вследствие соматических расстройств, возможную гипоальбуминемию и возрастные особенности абсорбции лекарств.

21. Следует учитывать возможность взаимодействия ПЭП и других параллельно принимаемых препаратов.

22. Не следует назначать фенобарбитал из-за седативного влияния и индукции ферментов печени.

Показано, что при назначении большинства противоэпилептических препаратов их побочным эффектом является повышение щелочной фосфатазы и развитие остеопороза. Для предотвращения этого явления больным эпилепсией показано назначение витамина D. Фолиевая кислота применяется для снижения риска тератогенеза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ НЕТРАДИЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Источник

Леветирацетам или карбамазепин что лучше

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн

Противоэпилептические препараты за рамками эпилепсии (применение антиконвульсантов в лечении болевых синдромов)

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(4-2): 58-65

Давыдов О. С. Противоэпилептические препараты за рамками эпилепсии (применение антиконвульсантов в лечении болевых синдромов). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(4-2):58-65.
Davydov O S. Antiepileptic drugs: over than epilepsy (anticonvulsants drugs use in different pain syndromes). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2013;113(4-2):58-65.

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн

За прошедшие с момента появления первых антиконвульсантов годы появились обширная доказательная база и опыт применения этих препаратов в лечении различных форм эпилепсии, одновременно с этим наметился ряд точек приложения этих препаратов при лечении других заболеваний. В литературе имеются результаты исследования эффективности ПЭП при следующих заболеваниях и синдромах: невропатическая боль и фибромиалгия, мигрень, тревожные и биполярные расстройства, шизофрения, эссенциальный тремор [21].

Предпосылки для применения антиконвульсантов при невропатической боли

Ряд патофизиологических механизмов, характерных для невропатической боли, имеет аналоги при эпилепсии. Так, например, выявлено сходство между феноменом «взвинчивания», возникающим в задних рогах спинного мозга при невропатической боли, центральной сенситизацией и феноменом «киндлинга» или формирования «генераторов патологического возбуждения» в гиппокампальных нейронах при эпилепсии. Считается, что оба феномена, наряду с другими механизмами, возникают вследствие активации NMDA-рецепторов. Не удивительно, что антиконвульсанты показывают свою эффективность как с точки зрения уменьшения количества приступов эпилепсии, так и с точки зрения подавления интенсивности болевого синдрома [13, 17, 37].

Механизмы действия антиконвульсантов при болевых синдромах

Механизмы действия антиконвульсантов при невропатической боли различны. Антиболевой эффект таких препаратов, как карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, ламотриджин, вальпроаты, топирамат, принято объяснять уменьшением высокочастотной повторяющейся импульсации нейронов посредством блокирования потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов в периферических нервах. Ряд препаратов (например, фенобарбитал, тиагабин, топирамат, вигабатрин и вальпроаты) усиливают нервную передачу подавляющих боль импульсов, либо непосредственно блокируют нервную передачу возбуждающих импульсов. Прегабалин и габапентин имеют принципиально иной механизм действия, связанный с воздействием на альфа-2-дельта-субъединицу потенциалзависимых кальциевых каналов и подавлением процессов центральной сенситизации в заднем роге спинного мозга и в головном мозге. Обобщенные данные по механизмам действия антиконвульсантов представлены в табл. 1.

Помимо перечисленных в табл. 1 предполагаемых механизмов действия антиконвульсантов рассматриваются также их возможное опосредованное воздействие на различные нейротрансмиттерные системы и влияние на внутриклеточные процессы. На сегодняшний день обсуждается вопрос, является ли одинаковым механизм реализации терапевтического эффекта одного и того же антиконвульсанта при различных состояниях: эпилепсии, болевых синдромах, тревоге и др. через сходные механизмы или эти механизмы различаются [21].

На основании проведенного метаанализа и систематических обзоров такие авторитетные международные организации, как Европейская федерация неврологических обществ, Группа по изучению невропатической боли при Международной ассоциации по изучению боли и др., опубликовали рекомендации по терапии невропатической боли и выделили несколько направлений (линий) терапии этого состояния. В большинстве документов выделяют препараты первой линии, т.е. те препараты, с которых следует начинать лечение, а при неэффективности или непереносимости заменять на другой препарат этой же линии, а также средства второй и третьей линий, а в некоторых рекомендациях предлагается даже выделять препараты четвертой линии. Авторы рекомендаций сходятся в одном: на сегодняшний день среди антиконвульсантов только прегабалин и габапентин являются препаратами первой линии при терапии невропатической боли. Доказательства эффективности карбамазепина имеются только при тригеминальной невралгии [32] (табл. 3).

Важно подчеркнуть, что рассматриваемый подход к терапии невропатической боли основан на доказательствах, полученных в исследованиях, где учитывался опыт не только каждого специалиста, но были обобщены и соответствующие мировые данные [32]. Эти же позиции отражены и в рекомендациях группы российских экспертов [4].

Карбамазепин (тегретол, финлепсин, актинервал, зептол и др.) относится к ПЭП первого поколения и по химическому строению близок к трициклическим антидепрессантам. Карбамазепин имеет широкий спектр показаний, помимо других заболеваний включающий состояния, сопровождающиеся невропатической болью: невралгию тройничного нерва, языкоглоточную невралгию и болевую диабетическую полиневропатию. Большинство хорошо спланированных исследований проведены у пациентов с тригеминальной невралгией и лицевой болью, где препарат доказал свою эффективность. Данные по его эффективности при других типах невропатической боли ограничены (небольшое число проведенных испытаний и участвовавших пациентов). В связи с этим в ряде рекомендаций по лечению невропатической боли карбамазепин рекомендован как препарат первой линии терапии только для тригеминальной невралгии [17]. Карбамазепин обычно принимают независимо от приема пищи, с небольшим количеством жидкости. У взрослых лечение рекомендуют начинать с дозы 100-200 мг 1 или 2 раза в день, постепенно повышая ее не более чем на 200 мг в сутки, до купирования боли (в среднем это 800-1200 мг в день), а затем снижают ее до минимально эффективной дозы. В некоторых случаях может потребоваться доза 1600 мг в день, что предполагает тщательную титрацию и наблюдение за пациентом. Карбамазепин противопоказан при атриовентрикулярной блокаде, нарушении крове­творения, острой перемежающейся порфирии, в том числе в анамнезе, а также одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы.

При применении карбамазепина зарегистрирован ряд серьезных побочных эффектов, таких как синдром Стивенса-Джонсона (на 1999 г. в мире зарегистрировано 544 случая), острый эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия, гепатит, нарушение почечной функции, эндокринные нарушения. К наиболее частым побочным эффектам (10% и больше) карбамазепина относятся: головокружение, атаксия, сонливость, крапивница, мультиорганные реакции гиперчувствительности, васкулиты, лейкопения, тошнота, рвота, отеки, повышение массы тела. Риск развития этих явлений повышен при учете неблагоприятных лекарственных взаимодействий. С осторожностью следует назначать карбамазепин у пожилых больных [5, 6].

Поэтому карбамазепин следует применять только при условии регулярного врачебного контроля. Перед началом лечения рекомендуется сделать анализ мочи, развернутый биохимический анализ крови, включая уровень мочевины. Эти показатели следует контролировать сначала еженедельно, а затем ежемесячно. В процессе лечения необходимо также регулярно контролировать функцию печени, состояние крови, в том числе концентрацию электролитов в сыворотке [14].

Окскарбазепин (трилептал) имеет структурное сходство с карбамазепином. Считается, что эффективность этих препаратов при эпилепсии вполне сопоставима, но окскарбазепин лучше переносится. Например, при применении препарата не зарегистрировано ни одного случая синдрома Стивенса-Джонсона. Для окскарбазепина было проведено несколько клинических исследований при тригеминальной невралгии с положительным результатом. Рекомендуемый режим дозирования 900-1800 мг в сутки. В ряде рекомендаций по лечению невропатической боли окскарбазепин показан как препарат первой линии терапии для тригеминальной невралгии. Окскарбазепин по этому показанию в России не зарегистрирован [17].

Габапентин в ряде международных рекомендаций признан препаратом первой линии терапии невропатической боли [32]. Помимо оригинального препарата нейронтин в России зарегистрирован ряд дженериков: гапентек, тебантин, габагамма, конвалис и др. В 9 крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была показана эффективность габапентина при постгерпетической невралгии и диабетической полиневропатии. По одному плацебо-контролируемому исследованию было проведено при фантомной боли, синдроме Гийена-Барре, невропатической боли различной этиологии, боли невропатического характера, вызванной онкологическим заболеванием, травме спинного мозга. По результатам клинических исследований препарат показал свое превосходство над плацебо при купировании боли и его хорошую переносимость больными [26].

В отсутствие нейротрансмиттеров в синаптической щели распространение импульса на следующий нейрон блокируется [13, 23].

Прегабалин (лирика) на сегодняшний день позиционируется во всех международных и Российских рекомендациях по лечению невропатической боли и болевой диабетической полиневропатии в качестве препарата первой линии терапии [4, 32]. Прегабалин, как и габапентин, относится к классу средств, имеющих высокую аффинность к альфа-2-дельта-протеину в центральной нервной системе. Прегабалин представляет собой дериват ГАМК и является по сути ее аналогом. В исследованиях на фоне приема препарата было продемонстрировано уменьшение высвобождения ряда нейротрансмиттеров (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в гипервозбужденных нейронах. Считается, что это вызвано модуляцией функции альфа-2-дельта-субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов. Прегабалин, уменьшая выделение нейротрансмиттеров, замедляет таким образом передачу нервного импульса на следующий нейрон, что в результате приводит к редукции болевого синдрома. Важно отметить, что прегабалин оказывает эффект только в условиях гипервозбуждения нейронов при патологических состояниях; его модулирующее действие приводит к переходу нейронов в нормальное состояние [13, 18, 23].

В литературе отражен обширный опыт постмаркетингового применения прегабалина. Так, в Германии было проведено его исследование при лечении 10 300 пациентов с такими формами патологии, как диабетическая полиневропатия, боль в спине с невропатическим компонентом, постгерпетическая и тригеминальная невралгия, алкогольная полиневропатия, другие различные полиневропатии и невропатическая боль вследствие опухоли. Достоверное снижение интенсивности боли отмечалось уже на 1-й неделе терапии. К 6-й неделе лечения прегабалином интенсивность боли снизилась в среднем на 62%, при этом у пациентов улучшались сон и настроение [24].

Имеется опыт использования препарата у пациентов с тяжелой, не купирующейся другими средствами, болью. В одном открытом исследовании [24] у пациентов с болью, рефрактерной к терапии габапентином, трициклическими антидепрессантами или другими препаратами, применение прегабалина достоверно уменьшало интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале и выраженность тревоги и нарушений сна [25].

Препарат исследован также и при центральной невропатической боли у пациентов, перенесших травму спинного мозга, в ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. На фоне терапии прегабалином интенсивность боли у этой группы пациентов уменьшалась, начиная с 1-й недели терапии, а эффект сохранялся до конца курса лечения. Параллельно с обезболиванием применение препарата вызывало стойкое улучшение сна. Еще в одном исследовании прегабалин был эффективнее плацебо у пациентов с центральной постинсультной болью [30, 34].

Как уже указывалось, прегабалин хорошо переносится. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение и сонливость. Как показывают данные клинических исследований, головокружение и сонливость на фоне приема прегабалина имеют транзиторный характер, возникая через 1-2 дня приема и прекращаясь на 2-4-й неделе терапии [25]. К другим побочным эффектам относятся: атаксия, дизартрия, нарушение внимания, эйфория, раздражительность, диплопия, сухость во рту, утомляемость, отеки, транзиторное повышение массы тела. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому риск взаимодействия с другими лекарствами минимален.

Другие антиконвульсанты для лечения невропатической боли. Ламотриджин (ламиктал, конвульсан, ламолеп, ламиктор) является антиконвульсантом второго поколения и зарегистрирован для лечения эпилепсии и биполярных расстройств. При невропатической боли эффективность препарата была показана при болевой форме диабетической нейропатии, спинальной травме, тригеминальной невралгии, центральной постинсультной боли, однако в некоторых других исследованиях были получены противоречивые результаты. Топирамат (топамакс, топиромакс, макситопир и др.) показал эффективность в снижении боли при диабетической невропатии и спинальной травме, в других исследованиях эффект был недостаточным. Лакосамид (вимпат), на стадии клинических исследований вселявший определенные надежды на эффективность, не оправдал ожиданий в отношении терапии болевых синдромов. Следует также учитывать отсутствие невропатической боли в официальном перечне показаний для всех трех препаратов [18, 20, 38, 39].

Применение антиконвульсантов при мигрени, тревожных расстройствах и фибромиалгии

Применение антиконвульсантов при мигрени рассматривается только в рамках профилактической терапии приступов. Согласно рекомендациям Американской академии неврологии, для того чтобы начинать профилактическую терапию, таких приступов должно быть не менее 2 в месяц, или приступы должны быть тяжелыми, рефрактерными к лечению и приводящими к дезадаптации пациента [31]. Среди возможных механизмов профилактического действия антиконвульсантов рассматривается их влияние на систему ГАМК-глутамат или на внутриклеточные медиаторы (АТФ, ц-АМФ, протеинкиназа С и др.) посредством воздействия на кальциевые или натриевые каналы синапса. В США топирамат и вальпроаты зарегистрированы FDA для профилактики мигрени, но в России эти показания не фигурируют [31, 37].

Гипотетическую возможность применения большинства антиконвульсантов при тревожных расстройствах связывают с воздействием на трансмиссию ГАМК. Наиболее доказанным действием в отношении тревоги являются тиагабин, габапентин и прегабалин, причем последний официально зарегистрирован как в США, так и в России для лечения генерализованного тревожного расстройства. Механизм анксиолитического действия прегабалина связывают с пресинаптическим ингибированием высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, а в качестве доказательства его эффективности опубликованы результаты более 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [35].

Одним из заболеваний, также до определенной степени поддающихся лечению антиконвульсантами, является фибромиалгия, или как ее еще называют, синдром индивидуальной гиперчувствительности к боли, заболевание, наиболее трудно подда­ющееся лечению. Из известных на сегодня антиконвульсантов в его лечении доказал свою эффективность только прегабалин, исследованный как в коротких, 8-недельных, так и в длительных, продолжительностью более года, исследованиях. Наличие достаточных доказательств позволило Европейской противоревматической лиге рекомендовать включение этого препарата в состав комплексной терапии фибромиалгии. Механизм действия прегабалина при фибромиалгии связывают с воздействием на процессы центральной сенситизации [12, 19].

Источник