Лейкопения при ковиде о чем говорит
Не ПЦРом единым. Как не пропустить опасные осложнения COVID-19
Часто осложнения COVID-19 опаснее самой инфекции, и большинство летальных исходов при коронавирусной инфекции связаны именно с осложнениями. Учитывая стремительное ухудшение эпидемиологической обстановки, постоянные мутации вируса и увеличение случаев тяжелого течения COVID-19 даже среди молодых людей, чтобы спасать жизни, необходимо действовать очень быстро. В большинстве случаев развитие осложнений можно предотвратить, если вовремя на них отреагировать и выработать индивидуальную стратегию медицинского сопровождения. А спрогнозировать тяжелое течение и вовремя принять необходимые лечебные меры поможет лабораторная диагностика.
SARS-CoV 2 затрагивает не только легкие – под ударом весь организм. Осложнения COVID-19 проявляются в виде поражения сердца и сосудов, мозга, печени и почек, системы кроветворения, а новый штамм «Дельта» почти в 15% случаев затрагивает еще и ЖКТ. Особо опасны изменения в системе гемостаза, воспалительные процессы в органах и системах, а также присоединение бактериальной инфекции. Поэтому жизненно важно контролировать состояние не только легких, но оценивать изменения биохимических и гематологических маркеров, параметров гемостаза и лабораторных предикторов острого воспаления.
Для оценки степени поражения самых уязвимых органов и систем в ДІЛА доступны следующие комплексные исследования:
Комплексы помогут обнаружить специфические биологические маркеры развития осложнений и снизить вероятность их появления.
В программу «Оценка состояния организма при COVID-19, минимальный» входит исследования наиболее важных показателей:
Таким образом, лабораторные комплексы от ДІЛА помогут определить общее состояние как системы кроветворения, так и других органов и систем организма, выявить острые воспалительные процессы, контролировать развитие дыхательной недостаточности и септических осложнений у пациентов с диагностированным COVID-19. Маркеры, входящие в состав программ, также позволят диагностировать обменные нарушения, развитие полиорганной недостаточности, наличие процессов тромбообразования.
Самые опасные осложнения
Несмотря на то, что COVID-19 является, прежде всего, инфекцией дыхательных путей, опыт борьбы с SARS-COV-2 во всем мире указывает, что COVID-19 – заболевание системное, затрагивающее не только легкие, но также сердечно-сосудистую, нервную, кроветворную, пищеварительную, иммунную и эндокринную системы.
Большинство этих осложнений проявляются характерными изменениями биохимических маркеров – С-реактивного белка, ферритина и Д-димера, а также изменениями коагулограммы и результатов общего анализа крови. Рассмотрим эти маркеры подробнее.
Лабораторные предикторы осложнений
Воспаления и «цитокиновый шторм». В ответ на инфицирование SARS-CoV-2 запускается реакция макрофагов, которые провоцируют воспалительный процесс. Воспаление проявляется повышением уровня специфических маркеров:
На фоне воспалительных процессов и «цитокинового шторма» развивается прогрессирующая полиорганная недостаточность, поэтому расширенные комплексы дополнительно включают определение уровней креатинина, АСТ, АЛТ, общего билирубина и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также тропонина I и прокальцитонина:
Также диагностическую ценность имеет определение концентрации интерлейкина IL-6 – противовоспалительного цитокина, являющегося главным участником цитокинового шторма. Интерлейкин-6 – чувствительный маркер острых системных воспалений, который поможет вовремя выявить повышенный нерегулируемый иммунный ответ организма под воздействием коронавируса (синдром высвобождения цитокинов). Он приводит к повреждению тканей (часто легочной) и органов, тяжелому течению инфекции с возможным летальным исходом. Определение уровня IL-6 показано пациентам с тяжелым течением COVID-19.
Нарушения со стороны системы кроветворения. COVID-19-ассоциированная коагулопатия, которая сопровождается нарушением системы свертываемости крови, может стать причиной почечной недостаточности, ухудшения работы печени, сердца, органов ЖКТ. Страдают также эндокринная и нервная системы. Поэтому мониторинг маркеров коагуляции является важным критерием оценки рисков тромбоэмболических осложнений у пациентов с диагностированным COVID-19.
К этим маркерам относятся:
Систематический контроль параметров гемостаза требуется не только при тяжелом течении COVID-19, но даже в случае отсутствия характерных клинических проявлений инфекции. В совокупности все эти гемостатические изменения могут указывать на опасные формы коагулопатии и предрасположенность к тромбоэмболическим проявлениям.
Для оценки общего состояния всей системы кроветворения в состав всех комплексов также включен развернутый анализ крови. Он позволяет своевременно обнаружить и отследить в динамике опасные состояния:
Изменения гематологических параметров также прогностически опасны.
Как видно, программы содержат множество показателей и предназначены для всесторонней оценки состояния разных органов и систем при диагностированном COVID-19. Оценить полученные результаты может только врач. Поэтому с полученными результатами исследования необходимо обратиться к терапевту или семейному врачу, а если есть отклонения от референсных значений – обратиться немедленно, так как состояния вроде цитокинового шторма опасны для жизни и могут развиваться очень быстро.
Когда и кому проходить исследование?
Комплексы позволяют из одной пробы крови получить все необходимые данные для быстрой оценки состояния организма и определить, входите ли вы в группу риска по развитию осложнений COVID-19.
Исследование рекомендуется пройти в обязательном порядке людям следующих категорий:
Даже если вы не относитесь ни к одной из групп риска и у вас легкое либо среднетяжелое течение коронавирусной инфекции, но вы ощущаете ухудшение самочувствия и состояния (обычно наблюдается на 5-10 день болезни), также рекомендуется пройти обследование. Это необходимо для оценки тяжести состояния, обширности поражений и определения потребности в госпитализации, в том числе экстренной.
Заключение
Тяжелое инфекционное заболевание, вызванное коронавирусом SARS-CoV 2, с эпидемической вспышки в Ухане быстро переросло в пандемию с миллионами летальных случаев и сотнями миллионов зараженных. В Украине и в мире количество больных вновь увеличивается. И, если год назад COVID-19 называли, прежде всего, инфекцией дыхательных путей, то сегодня его рассматривают как системное заболевание, поражающее многие органы и системы.
Наряду с такими факторами риска, как возраст и наличие сопутствующих заболеваний, некоторые лабораторные параметры заблаговременно могут указывать на тяжелое течение COVID-19 и повышенный риск смертности:
Комплексы рекомендуется проходить не только людям из группы риска, но и всем, у кого ПЦР-тест подтвердил инфицирование коронавирусом SARS-COV-2. Маркеры, входящие в состав программы, позволят диагностировать опасные для жизни осложнения и своевременно назначить соответствующую терапию.
Не стоит забывать, что осложнения и последствия COVID-19 могут сохраняться в течение нескольких месяцев, и проявляться в виде постковидного синдрома, диагностика и мониторинг которого также проводится с помощью лабораторных маркеров. Поэтому переболевшим обязательно нужно проверять состояние своего здоровье и вовремя принимать соответствующие меры.
Гематологические показатели COVID-19 и осложнения со стороны кровеносной системы
Краткое содержание
Введение
Тяжелый острый респираторный синдром Коронавируса 2 (SARS-CoV-2), вызывающий коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19), из эпидемической вспышки в Ухане [1] быстро перерос в пандемию с более чем миллионом зараженных и миллиардами людей, вынужденных соблюдать меры социального дистанционирования. SARS-CoV-2 (SARS) примерно на 80% схож с вирусом атипичной пневмонии SARS-CoV, он также проникает в клетки хозяина, связываясь с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) [1]. Несмотря на то, что COVID-19 является, прежде всего, инфекцией дыхательных путей, свежие данные указывают на то, что его следует рассматривать как системное заболевание, затрагивающее сердечно-сосудистую, дыхательную, желудочно-кишечную, неврологическую, кроветворную и иммунную системы [2]–[4]. Смертность от COVID-19 ниже, чем от SARS и Ближневосточного респираторного синдрома (MERS) [5], но он куда опаснее обычного сезонного гриппа. В группе риска, прежде всего, пожилые или люди с хроническими заболеваниями, но и у молодых людей без хронических заболеваний также могут возникнуть потенциально летальные осложнения, такие как молниеносный миокардит и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС-синдром) [6], [7]. В данном обзоре были собраны многочисленные гематологические данные, связанные с осложнениями COVID-19, а также приведено руководство по ранней их профилактике и лечению.
Общий анализ крови и результаты биохимии: прогноз протекания заболевания
В течение инкубационного периода, обычно в диапазоне с 1 по 14 день, и на ранней фазе заболевания, когда присутствуют неспецифические симптомы, количество лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови соответствует норме или слегка снижено. При виремии SARS-CoV-2, в основном, поражает ткани, экспрессирующие высокие уровни АПФ2, такие как легкие, сердце и желудочно-кишечный тракт. Спустя приблизительно 7–14 дней после начальных симптомов обнаруживаются клинические проявления заболевания с выраженным системным повышением провоспалительных цитокинов, которое даже можно назвать «цитокиновым штормом» [8]. К этому моменту лимфопения становится совершенно очевидной. Несмотря на то, что этиология лимфопении в случае COVID-19 до конца не изучена, можно назвать некоторые факторы, приводящие к данному состоянию. Например, было показано, что лимфоциты тоже экспрессируют на своей поверхности АПФ2 [9], поэтому SARS-CoV-2 может непосредственно инфицировать эти клетки и, в конечном счете, приводить к их лизису. Далее, цитокиновый шторм характеризуется существенно возросшими уровнями интерлейкинов (в основном это IL-6; IL-2; IL-7; GM-CSF; CXCL10, MCP-1, MIP1-a) и TNFα, которые могут приводить к апоптозу лимфоцитов [10]–[12]. Активация цитокинов также может быть связана с атрофией лимфоидных органов, в т.ч. селезенки, что также снижает количество циркулирующих лимфоцитов [13]. Наконец, молочнокислый ацидоз, наиболее выраженный у пациентов с онкологией, также может ингибировать пролиферацию лимфоцитов [14], [15].
Лимфопения была также зарегистрирована примерно у 40% первых госпитализированных пациентов с COVID-19 в Сингапуре [21]. Позднее процент пациентов с лимфоцитопенией был подтвержден [22]. У 69% пациентов с низкими лимфоцитами выявлялась реактивная популяция лимфоцитов, включая подгруппу лимфоплазмоцитоидов, которая не присутствовала в периферической крови пациентов с SARS в 2003 году [22]–[24]. Проточная цитометрия не выявила никакой инверсии в соотношении CD4+/CD8+ лимфоцитов [22]. Однако функциональные исследования показали, что SARS-CoV-2 может нарушать функцию CD4+ Т-хелперов и регуляторных Т-клеток, вызывая раннюю гиперактивацию, за которой следует быстрое истощение цитотоксических CD8+ T-киллеров [25], [26]. В Сингапуре также было обнаружено, что у пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии, уровень лимфоцитов был значительно ниже [22]. В другом ретроспективном исследовании лимфопения выявлялась у 85% критически больных пациентов Уханя [27].
Лимфопения также отмечена у критически больных пациентов с COVID-19 в Вашингтоне [28], [29]. Она оказалась более выраженной в случае летальных исходов [20]. Сообщалось также, что при тяжелом протекании заболевания и летальном исходе, уровень лимфоцитов/лейкоцитов, как при поступлении, так и в период госпитализации, был значительно ниже по сравнению с оным у выздоровевших пациентов [26], [30]. В отличие от умерших пациентов, у выживших минимум количества лимфоцитов наблюдался на 7-й день с момента появления симптомов и выздоровления [31]. Оценка динамики количества лимфоцитов может помочь прогнозировать исход заболевания. Tan и колл. предложили модель прогнозирования, основанную на подсчете лимфоцитов в двух временных точках: на 10-12 день с момента появления симптомов пациенты с менее чем 20% лимфоцитов и менее чем 5% на 17-19 день имеют неблагоприятный прогноз.
Согласно недавним исследованиям известно, что повреждения миокарда у госпитализированных с COVID-19 связаны с повышенным риском смертности [32], [33]. В одном проспективном исследовании, включающем 416 пациентов с подтвержденным COVID-19, у 82 (19,7%) были обнаружены повреждения миокарда. По сравнению с другими пациентами, у людей с повреждениями миокарда обнаружен более высокий уровень лейкоцитов, а также более низкие уровни лимфоцитов и тромбоцитов [32]. В другом ретроспективном исследовании с 187 пациентами из другой больницы Уханя было показало, что у пациентов с высокими уровнями тропонина Т наблюдались лейкоцитоз, увеличение нейтрофилов и снижение лимфоцитов [33].
Метаанализ девяти исследований показал, что тромбоцитопения тесно ассоциирована с тяжестью протекания COVID-19: более выраженное снижение количества тромбоцитов отмечено в случае летальных исходов [34].
Достойны упоминания результаты исследования Qu и колл.: пик числа тромбоцитов во время течения заболевания совпадал с более тяжелым протеканием заболевания [35]. Согласно многомерному анализу, отношение тромбоцитов к лимфоцитам во время пика тромбоцитов оказалось независимым прогностическим фактором для длительной госпитализации. Было высказано предположение, что высокое соотношение тромбоцитов к лимфоцитам свидетельствует о более интенсивном цитокиновом шторме, вызванном усиленной активацией тромбоцитов.
Использование прокальцитонина, ферритина и С-реактивного белка (СРБ) в качестве биомаркеров
В исследовании Guan и колл. [16], объединившем в себе данные из различных провинций Китая, были получены интересные биохимические результаты: С-реактивный белок (СРБ) был повышен у 60,7% пациентов, повышенный прокальцитонин, являющийся маркером вторичной бактериальной инфекции, осложняющей течение COVID-19, был обнаружен у 5,5%, а повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) у 41% пациентов. В случаях более тяжелого протекания заболевания по сравнению с умеренным/легким эти значения составили: 81,5% против 56,4% для СРБ; 13,7% против 3,7% для прокальцитонина; и 58,1% против 37,2% для ЛДГ) [16].
В ретроспективном когортном исследовании, включающем 191 пациента с COVID-19 из Ухани, у впоследствии умерших пациентов чаще наблюдались высокие уровни ЛДГ, прокальцитонина, ферритина и интерлейкина-6 (IL-6) в сыворотке крови [31]. Согласно исследованию, проведенному Wang и колл., повышенное содержание ЛДГ было связано также с более высоким риском развития ОРДС [17], необходимостью интенсивной терапии [22] и смертностью [17], [31]. В другом мета-анализе отмечено, что повышенные значения прокальцитонина связаны с почти 5-кратным увеличением риска тяжелого протекания заболевания [36]. Также было показано, что высокий уровень ферритина сопряжен с повышенным риском развития ОРДС. Однако, достоверной связи уровней прокальцитонина и ферритина с выживаемостью выявить не удалось [17], [31]. Повышенный уровень СРБ при COVID-19 также связан с развитием ОРДС [17], повреждениями миокарда [32] и летальным исходом [30].
Другим перспективным биомаркером протекания COVID-19 является интерлейкин-6. Высокие уровни IL-6 оказались связанными с повышенным риском летального исхода, при этом отмечалось, что у умерших пациентов в ходе госпитализации обнаруживалось постепенное увеличения уровня IL-6 [17], [19], [31].
Осложнения, связанные с нарушениями свертывания крови
Нарушения свертывания крови встречаются довольно часто среди пациентов при тяжелом протекании COVID-19 [30], [31]. В результате многоцентрового ретроспективного исследования в Китае в течение первых двух месяцев эпидемии у 260 из 560 пациентов (46,4%) обнаруживался повышенный уровень D-димера (≥0,5 мг/л), среди тяжелых случаев это повышение было выражено значительно сильнее (59,6% против 43,2% при умеренном течении заболевания) [16]. Динамика D-димера может отражать тяжесть заболевания, а повышенные уровни могут позволить прогнозировать неблагоприятные исходы [37]. Значения D-димера выше 1,5 мкг/л были зафиксированы у 36% пациентов в описательном исследовании с 99 случаями COVID-19 в Ухани [19]. В других исследованиях также подтверждалось, что при поступлении у пациентов, нуждавшихся в интенсивной терапии уровни D-димера и протромбинового времени (ПВ) были выше [18], [20].
У пациентов с повреждениями миокарда в результате COVID-19 чаще выявлялись нарушения свертывания крови [32]. Среди пациентов с высоким уровнем тропонина T чаще встречались случаи повышений ПВ, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и уровня D-димера [33]. Среди 201 пациента с пневмонией, вызванной COVID-19, увеличение ПТ было связано с высоким риском развития ОРДС, тогда как повышение уровня D-димера оказалось достоверно связанным с повышенными рисками развития ОРДС и летального исхода [17]. Различия между уровнями D-димера у выживших и погибших пациентов были больше, чем при сравнении групп с ОРДС и без него; это наблюдение может свидетельствовать о том, что связанные с ДВС-синдромом осложнения приводят к смерти множества пациентов вне зависимости от наличия ОРДС. На основании многофакторного анализа в многоцентровом ретроспективном когортном исследовании было установлено, что повышенные уровни D-димера (> 1 мкг/мл) достоверно связаны с летальным исходом [31]. В другом ретроспективном исследовании, проведенном Tang и колл. (183 пациента с COVID-19) отмечено, что у умерших пациентов наблюдались более высокие уровни D-димера, продуктов распада фибрина (ПРФ), а также увеличенные ПВ и АЧТВ по сравнению с выжившими. Примечательно, что симптомы во время течения заболевания у 71,4% из умерших пациентов и 0,6% выживших соответствовали клиническим критериям ДВС-синдрома. Среднее время от поступления до проявления ДВС-синдрома составляло 4 дня [6]. В проспективном исследовании, оценивающем профиль коагуляции у пациентов с COVID-19, уровни D-димера, ПРФ и фибриногена были значительно выше, чем у группы контроля (здоровых испытуемых). При тяжелом течении заболевания значения D-димера и ПРФ оказались выше, чем при легком [38].
Все приведенные сведения указывают на то, что повышение уровня D-димера и ДВС-синдром широко распространены у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [39]. Судя по всему, нарушения регуляции иммунной системы и эндотелиальная дисфункция активно вовлечены в патофизиологию COVID-19, однако, детали этих процессов предстоит выяснить в будущих исследованиях.
Еще одним осложнением COVID-19 является венозная тромбоэмболия (ВТЭ). Частота развития ВТЭ у госпитализированных пациентов доходит до 10% [41]. Длительная иммобилизация в период болезни, обезвоживание, острый воспалительный процесс, риск-факторы сердечно-сосудистых заболеваний (гипертония, диабет, ожирение) или сердечно-сосудистые заболевания (заболевания коронарной или периферических артерий, перенесенный ишемический инсульт) и классическая генетическая тромбофилия (например, гетерозиготная мутация Фактора V Лейдена) – все перечисленные факторы являются частыми сопутствующими заболеваниями, потенциально увеличивающими риск ВТЭ, у госпитализированных пациентов с COVID-19. Активация/повреждение эндотелиальных клеток при связывании вируса с АПФ-2 также повышает риск ВТЭ. Выделение огромного количества медиаторов воспаления, гормоны и иммуноглобулины у тяжелых или критически больных пациентов могут привести к увеличению вязкости крови. Кроме того, искусственная вентиляция легких, катетеризация центральных вен и хирургическое вмешательство также приводят к повреждениям эндотелия сосудов. Сочетание всех вышеперечисленных факторов может привести к возникновению тромбоза глубоких вен (ТГВ) или даже к легочной эмболии (ЛЭ). Поэтому всем пациентам, госпитализированным с COVID-19 рекомендуется проводить оценку риска развития ВТЭ и, при высоком риске, назначать фармакологическую тромбопрофилактику [42].
Для этой задачи может быть полезной стандартизированная модель оценки риска, такая как IMPROVE-VTE. Модифицированная память IMPROVE-VTE, которая учитывает значения уровней Д-димера и других клинических биомаркеров ВТЭ, повышает точность идентификации пациентов с высоким риском ВТЭ, нуждающихся в адаптированной фармакологической тромбопрофилактике [43]. Кроме того, также важно обращать внимание на риск ВТЭ у бессимптомных или амбулаторных пациентов с легким протеканием COVID-19. Для улучшения клинических результатов также крайне важна ранняя диагностика ЛЭ при внезапном ухудшении оксигенации, дыхательной недостаточности или гипотонии. Несмотря на то, что существующие данные по этой проблеме пока ограничены, представляется разумным использование динамики уровней Д-димера в качестве одного из прогностических показателей ТГВ и/или ЛЭ, наряду со стандартными методами визуализации (Допплер-эхокардиография). В недавнем исследовании с участием 25 пациентов с подозрением на ЛЭ, обследованных с помощью КТ-ангиографии легких (КТАЛ), было показано, что у пациентов с подтвержденной ЛЭ (n = 10) уровни D-димера оказались выше, чем у пациентов без ЛЭ, и его значения превышали 7000 нг/мл [12].
Использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) или нефракционированного гепарина (НФГ) предпочтительнее прямых пероральных антикоагулянтов (ПППА) во избежание их возможного взаимодействия с противовирусными (особенно с ингибиторами протеазы против ВИЧ, такими как ритонавир) и антибактериальными (такими как азитромицин) препаратами [44]. Такое лечение, нарушающее сигнальные пути CYP3A4 и / или гликопротеина P, может увеличить риск кровотечения или уменьшить антитромботический эффект от ПППА. В китайском исследовании, включающем 449 пациентов с тяжелой формой COVID-19, введение НМГ пациентам с высокими уровнями D-димера или пациентам, отвечающих критериям индуцированного сепсисом ДВС-синдрома, достоверно ассоциировалось с улучшением общей выживаемости за 28 дней [45]. Кроме того, клиницистами рекомендуется регулярно оценивать всех пациентов с COVID-19, проходящих лечение гепарином, на предмет синдрома гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ). Хотя риск развития ГИТ пока не определен, потенциально он существует из-за нарушений регуляции иммунного ответа, массивного воспалительного синдрома, вызванного вирусной инфекцией, нетоза и высвобождения тромбоцитарного фактора 4 (PF4).
Таким образом, существует четыре важных аспекта ведения пациентов с COVID-19: 1) ранняя диагностика и оценка рисков развития ДВС-синдрома (биомаркеры: количество тромбоцитов, ПВ, фибриноген, D-димер, антитромбин и белок С); 2) выявление пациентов с высоким риском вне зависимости от того, госпитализирован он или лечится амбулаторно; 3) определение индивидуального режима тромбопрофилактики, в котором прежде всего, рекомендуются НМГ; и 4) применение НМГ может быть дополнено другими антитромботическими препаратами, такими как антитромбин и рекомбинантный тромбомодулин, что может быть полезно при таких сложных состояниях как «иммунотромбоз».
Заключение
COVID-19 имеет выраженные проявления со стороны кроветворной системы и часто приводит к гиперкоагуляции. Отслеживание динамики биомаркеров крови в ходе заболевания помочь клиницистам осуществлять индивидуальный подход к лечению и предсказывать необходимость интенсивной терапии тем, кто в ней больше всего нуждается.
Список литературы
[1] N. Zhu et al., ‘A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019’, N. Engl. J. Med., vol. 382, no. 8, pp. 727–733, Feb. 2020, doi: 10.1056/NEJMoa2001017.
[2] E. Driggin et al., ‘Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the COVID-19 Pandemic.’, J. Am. Coll. Cardiol., vol. 75, no. 18, pp. 2352–2371, 2020, doi: 10.1016/j.jacc.2020.03.031.
[3] M. N. Bangash, J. Patel, and D. Parekh, ‘COVID-19 and the liver: little cause for concern.’, lancet. Gastroenterol. Hepatol., vol. 5, no. 6, pp. 529–530, 2020, doi: 10.1016/S2468-1253(20)30084-4.
[4] P. Mehta et al., ‘COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression.’, Lancet (London, England), vol. 395, no. 10229, pp. 1033–1034, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
[5] Z. Wu and J. M. McGoogan, ‘Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention.’, JAMA, Feb. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.2648.
[6] N. Tang, D. Li, X. Wang, and Z. Sun, ‘Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia’, J. Thromb. Haemost., vol. 18, no. 4, pp. 844–847, Apr. 2020, doi: 10.1111/jth.14768.
[7] M. Madjid, P. Safavi-Naeini, S. D. Solomon, and O. Vardeny, ‘Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System’, JAMA Cardiol., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamacardio.2020.1286.
[8] T. Li, H. Lu, and W. Zhang, ‘Clinical observation and management of COVID-19 patients.’, Emerg. Microbes Infect., vol. 9, no. 1, pp. 687–690, Dec. 2020, doi: 10.1080/22221751.2020.1741327.
[9] H. Xu et al., ‘High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa’, Int. J. Oral Sci., vol. 12, no. 1, p. 8, Dec. 2020, doi: 10.1038/s41368-020-0074-x.
[10] S. Aggarwal, S. Gollapudi, L. Yel, A. S. Gupta, and S. Gupta, ‘TNF-alpha-induced apoptosis in neonatal lymphocytes: TNFRp55 expression and downstream pathways of apoptosis.’, Genes Immun., vol. 1, no. 4, pp. 271–9, Apr. 2000, doi: 10.1038/sj.gene.6363674.
[11] Y.-C. Liao, W.-G. Liang, F.-W. Chen, J.-H. Hsu, J.-J. Yang, and M.-S. Chang, ‘IL-19 induces production of IL-6 and TNF-alpha and results in cell apoptosis through TNF-alpha.’, J. Immunol., vol. 169, no. 8, pp. 4288–97, Oct. 2002, doi: 10.4049/jimmunol.169.8.4288.
[12] E. Terpos et al., ‘Hematological findings and complications of COVID ‐19’, Am. J. Hematol., p. ajh.25829, May 2020, doi: 10.1002/ajh.25829.
[13] J. F.-W. Chan et al., ‘Simulation of the clinical and pathological manifestations of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in golden Syrian hamster model: implications for disease pathogenesis and transmissibility.’, Clin. Infect. Dis., Mar. 2020, doi: 10.1093/cid/ciaa325.
[14] K. Fischer et al., ‘Inhibitory effect of tumor cell-derived lactic acid on human T cells.’, Blood, vol. 109, no. 9, pp. 3812–9, May 2007, doi: 10.1182/blood-2006-07-035972.
[15] B. You et al., ‘The official French guidelines to protect patients with cancer against SARS-CoV-2 infection’, Lancet Oncol., vol. 21, no. 5, pp. 619–621, May 2020, doi: 10.1016/S1470-2045(20)30204-7.
[16] W. Guan et al., ‘Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China’, N. Engl. J. Med., vol. 382, no. 18, pp. 1708–1720, Apr. 2020, doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
[17] C. Wu et al., ‘Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China’, JAMA Intern. Med., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994.
[18] C. Huang et al., ‘Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.’, Lancet (London, England), vol. 395, no. 10223, pp. 497–506, 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
[19] N. Chen et al., ‘Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study’, Lancet, vol. 395, no. 10223, pp. 507–513, Feb. 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
[20] D. Wang et al., ‘Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China.’, JAMA, vol. 323, no. 11, p. 1061, Feb. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.1585.
[21] B. E. Young et al., ‘Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore’, JAMA, vol. 323, no. 15, p. 1488, Apr. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.3204.
[22] B. E. Fan et al., ‘Hematologic parameters in patients with COVID-19 infection.’, Am. J. Hematol., vol. 95, no. 6, pp. E131–E134, 2020, doi: 10.1002/ajh.25774.
[23] W. J. Chng, H. C. Lai, A. Earnest, and P. Kuperan, ‘Haematological parameters in severe acute respiratory syndrome.’, Clin. Lab. Haematol., vol. 27, no. 1, pp. 15–20, Feb. 2005, doi: 10.1111/j.1365-2257.2004.00652.x.
[24] N. Lee et al., ‘A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong.’, N. Engl. J. Med., vol. 348, no. 20, pp. 1986–94, May 2003, doi: 10.1056/NEJMoa030685.
[25] H.-Y. Zheng et al., ‘Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients.’, Cell. Mol. Immunol., vol. 17, no. 5, pp. 541–543, 2020, doi: 10.1038/s41423-020-0401-3.
[26] C. Qin et al., ‘Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China.’, Clin. Infect. Dis., Mar. 2020, doi: 10.1093/cid/ciaa248.
[27] X. Yang et al., ‘Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study.’, Lancet. Respir. Med., vol. 8, no. 5, pp. 475–481, 2020, doi: 10.1016/S2213-2600(20)30079-5.
[28] M. Arentz et al., ‘Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State.’, JAMA, vol. 323, no. 16, Mar. 2020, doi: 10.1001/jama.2020.4326.
[29] P. K. Bhatraju et al., ‘Covid-19 in Critically Ill Patients in the Seattle Region — Case Series’, N. Engl. J. Med., vol. 382, no. 21, pp. 2012–2022, May 2020, doi: 10.1056/NEJMoa2004500.
[30] Y. Deng et al., ‘Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study.’, Chin. Med. J. (Engl)., Mar. 2020, doi: 10.1097/CM9.0000000000000824.
[31] F. Zhou et al., ‘Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study.’, Lancet (London, England), vol. 395, no. 10229, pp. 1054–1062, Mar. 2020, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
[32] S. Shi et al., ‘Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China.’, JAMA Cardiol., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamacardio.2020.0950.
[33] T. Guo et al., ‘Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).’, JAMA Cardiol., Mar. 2020, doi: 10.1001/jamacardio.2020.1017.
[34] G. Lippi, M. Plebani, and B. M. Henry, ‘Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis.’, Clin. Chim. Acta., vol. 506, pp. 145–148, Jul. 2020, doi: 10.1016/j.cca.2020.03.022.
[35] R. Qu et al., ‘Platelet-to-lymphocyte ratio is associated with prognosis in patients with coronavirus disease-19.’, J. Med. Virol., Mar. 2020, doi: 10.1002/jmv.25767.
[36] G. Lippi and M. Plebani, ‘Procalcitonin in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A meta-analysis.’, Clin. Chim. Acta., vol. 505, pp. 190–191, 2020, doi: 10.1016/j.cca.2020.03.004.
[37] D. Snijders, M. Schoorl, M. Schoorl, P. C. Bartels, T. S. van der Werf, and W. G. Boersma, ‘D-dimer levels in assessing severity and clinical outcome in patients with community-acquired pneumonia. A secondary analysis of a randomised clinical trial.’, Eur. J. Intern. Med., vol. 23, no. 5, pp. 436–41, Jul. 2012, doi: 10.1016/j.ejim.2011.10.019.
[38] H. Han et al., ‘Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection’, Clin. Chem. Lab. Med., vol. 0, no. 0, Mar. 2020, doi: 10.1515/cclm-2020-0188.
[39] G. Lippi and E. J. Favaloro, ‘D-dimer is Associated with Severity of Coronavirus Disease 2019: A Pooled Analysis.’, Thromb. Haemost., vol. 120, no. 5, pp. 876–878, May 2020, doi: 10.1055/s-0040-1709650.
[40] W. H et al., ‘Guidance for Diagnosis and Treatment of DIC From Harmonization of the Recommendations From Three Guidelines’, J. Thromb. Haemost., 2013, doi: 10.1111/JTH.12155.
[41] K. SR et al., ‘Prevention of VTE in Nonsurgical Patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th Ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines’, Chest, vol. 141, no. 2 Suppl, 2012, doi: 10.1378/CHEST.11-2296.
[42] W. DM et al., ‘American Society of Hematology 2018 Guidelines for Management of Venous Thromboembolism: Optimal Management of Anticoagulation Therapy’, Blood Adv., vol. 2, no. 22, 2018, doi: 10.1182/BLOODADVANCES.2018024893.
[43] S. AC et al., ‘Modified IMPROVE VTE Risk Score and Elevated D-Dimer Identify a High Venous Thromboembolism Risk in Acutely Ill Medical Population for Extended Thromboprophylaxis’, TH open companion J. to Thromb. Haemost., vol. 4, no. 1, 2020, doi: 10.1055/S-0040-1705137.
[44] J. Thachil et al., ‘ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID‐19’, J. Thromb. Haemost., vol. 18, no. 5, pp. 1023–1026, May 2020, doi: 10.1111/jth.14810.
[45] N. Tang, H. Bai, X. Chen, J. Gong, D. Li, and Z. Sun, ‘Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy’, J. Thromb. Haemost., vol. 18, no. 5, pp. 1094–1099, May 2020, doi: 10.1111/jth.14817.