Лейкопоэза стимулятор что это

СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОЦИТОПОЭЗА

СТИМУЛЯТОРЫ ЛЕЙКОЦИТОПОЭЗА (лат. stimulare погонять, возбуждать; лейкоцит[ы] + греч. poiesis творение) — лекарственные средства, применяемые для лечения лейкопений, связанных с нарушениями собственно системы кроветворения или обусловленных различными соматическими и инфекционными заболеваниями.

В качестве С. л. используют препараты нек-рых витаминов — фолиевую кислоту (см.), цианокобаламин (см.), пиридоксин (см.); средства, усиливающие синтез нуклеиновых к-т,— пентоксил (см.), метилурацил (см.), натрия нуклеинат и лейкоген (см.); препараты нек-рых стероидных гормонов — глюкокортикоиды, андрогенные препараты; соли лития.

Фолиевая к-та как С. л. эффективна в основном при лейкопениях (см.), развивающихся на фоне фолиеводефицитной анемии (см.). Механизм развития этой патологии следующий. Недостаток тетрагидрофолиевой к-ты (коэнзимной формы фолиевой к-ты) в клетке приводит к торможению синтеза ДНК, обусловленному дефицитом тимидилатов. Последнее вызывает угнетение митотической активности кроветворных клеток, вследствие чего развивается фолиево-дефицитная анемия и сопутствующая лейкопения. Назначение в данном случае фолиевой к-ты нормализует картину крови. Цианокобаламин обеспечивает процесс трансаминирования и перенос водорода, нормализует синтез белков и нуклеиновых к-т. В связи с этим он эффективен при лейкопении, развивающейся на фоне B12-дефицитной (мегалобластической) анемии. Т. о., цианокобаламин и фолиевую к-ту можно рассматривать как специфические С. л., действие к-рых направлено на устранение расстройств, являющихся причинными факторами развития нек-рых видов лейкопений.

Прочие препараты относятся к числу неспецифических С. л., т. к. при лейкопениях различного генеза они действуют по патогенетическому принципу. Пиридоксин, превращаясь в пиридоксальфосфат, участвует в процессах азотистого обмена (трансаминировании, дезаминировании и декарбоксилировании аминокислот, а также в превращениях триптофана, серосодержащих аминокислот и оксиаминокислот). В связи с этим он норхмализует лейкоцитопоэз при лейкопениях, обусловленных разными причинами. Пентоксил и метил урацил ускоряют рост и размножение клеток костного мозга, но не влияют на процесс их созревания. Натрия нуклеинат и лейкоген стимулируют созревание клеток костного мозга. Указанные С. л. обладают минимальной способностью усиливать лейкоцитопоэз. Их используют только при легких (транзиторных) формах лейкопений, к-рые обычно проходят самопроизвольно. При выраженной гипоплазии кроветворной ткани и лейкопениях иммунного генеза эти препараты неэффективны.

Стимулирующее влияние преднизолона, дексаметазона и других глюкокортикоидов на лейкоцитопоэз связано с ускорением созревания и выхода нейтрофилов из костного мозга в кровь. Стабилизирующее влияние глюкокортикоидов на мембраны клеток обусловливает уменьшение внутрикостномозговой деструкции гранулоцитов (так наз. неэффективного гранулоцитопоэза). Глюкокортикоиды вызывают также перераспределение циркулирующих нейтрофилов, связанное с перемещением последних из пула маргинальных в пул циркулирующих нейтрофилов. Препараты этой группы высокоэффективны при иммунных лейкопениях. Однако они обладают выраженным побочным действием, заключающимся в нарушении электролитного баланса, отеках, повышении АД, развитии гипокалиемии, гипергликемии, изъязвлении слизистой оболочки жел.-киш. тракта, остеопорозе, психических расстройствах, нарушении менструального цикла у женщин и др. Стимулирующее влияние андрогенных препаратов (тестостерона, тестэната и др.) на лейкоцитопоэз, возможно, связано с их анаболическим эффектом. Кроме того, они ускоряют пролиферацию и дифференцировку полипотентных стволовых клеток, увеличивают количество грануломоноцитарных предшественников. Отмечено прямое стимулирующее влияние андрогенных препаратов на клетки—предшественники гранулоцитопоэза. Кроме того, при действии этих препаратов грануломоноцитопоэз, по-видимому, усиливается также за счет увеличения синтеза колониестимулирующего фактора моноцитами. Латентный период в действии андрогенных препаратов на лейкоцитопоэз составляет несколько недель. В связи с этим в качестве С. л. их применяют при хрон. формах лейкопений.

Для стимуляции лейкоцитопоэза используют также соли лития, в частности, лития карбонат. Литий увеличивает продукцию нейтрофилов, устраняет нарушения их миграции и не подавляет их миграционную способность у соматически здоровых лиц. Соли лития высокоэффективны при лейкопениях, вызванных цитостатиками, наследственной нейтропении, синдроме Фелти, а также при лейкопении, развивающейся на фоне апластической анемии. У больных с выраженными явлениями лейкопении литий увеличивает общее число нейтрофилов, количество циркулирующих и маргинальных нейтрофилов, удлиняет время полураспада нейтрофилов и их оборот. Механизм стимулирующего действия препаратов лития на лейкоцитопоэз окончательно не выяснен. Показано, что in vitro литий увеличивает число и стимулирует рост гранулоцитарных колоний колониеобразующих клеток. Кроме того, иод влиянием лития возрастает продукция моноцитов-макрофагов, к-рые являются основным источником колониестимулирующего фактора. Действие лития на колониеобразующие клетки in vitro не обнаруживают в тех случаях, когда колониестимулирующий фактор полностью отсутствует или содержится в оптимальном количестве. Перечисленные эффекты лития связывают с его угнетающим влиянием на аде-нилатциклазу, вследствие чего уменьшается внутриклеточное содержание циклического АМФ. Литий усиливает пролиферацию лимфоцитов в ответ на стимуляцию фитогемагглютинином, увеличивает число розеткообразующих клеток и секрецию IgM В-лимфоцитами в реакции бляшкообразования. Считают, что литий подавляет функцию Т-лимфоцитов-супрессоров. Побочное действие препаратов лития проявляется снижением концентрационной способности почек, повышенной жаждой, тошнотой, рвотой, диареей, тремором, атаксией, нарушениями сердечного ритма, явлениями гипотиреоза, увеличением массы тела. Препараты лития противопоказаны при нарушении выделительной функции почек, сердечно-сосудистых заболеваниях с явлениями декомпенсации, беременности и лактации. Выбор С. л. производят с учетом патогенеза лейкопенией и особенностей механизма действия отдельных препаратов данной группы.

Источник

Стимуляторы лейкопоэза (процесса образования лейкоцитов)

ЛЕЙКОГЕН (Leucogcnum)

Фармакологическое действие. Увеличивает число лейкоцитов (форменных элементов крови) в крови при лейкопении (снижении уровня лейкоцитов в крови). Малотоксичен, не обладает кумулятивными свойствами (не накапливается в организме).

Показания к применению. Лейкопения (снижение уровня лейкоцитов в крови) при лучевой и лекарственной терапии.

Противопоказания. Лимфогранулематоз (злокачественное заболевание лимфоидной ткани), злокачественные новообразования костного мозга.

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте.

ЛЕЙКОМАКС (Leukomax)

Синонимы: Молграмостин.

Фармакологическое действие. Лейкомакс представляет собой водорастворимый негликолизированный белок. Состоит из 127 аминокислот, имеет молекулярный вес 14 447 дальтон, содержит изолейцин в положении 100. Образуется штаммом Escherichia coli, несушим полученную с помощью генной инженерии плазмиду, содержащую ген гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человека.

При подкожном введении максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 3-4 ч. Препарат быстро метаболизируется (разрушается). Период полувыведения составляет 1-2 ч после внутривенного введения и 1-3 ч после подкожного введения.

Показания к применению. Профилактика и лечение нейтропении (уменьшения числа нейтрофилов в крови) у больных, получающих миелосупрессивную (подавляющую активность костного мозга) терапию (например, химиотерапевтические противоопухолевые средства); у больных с миелодиспластическими синдромами (общее название нарушений кроветворной функции костного мозга), апластической анемией (снижением содержания гемоглобина в крови, обусловленным угнетением кроветворной функции костного мозга); после трансплантации (пересадки) костного мозга.

Больным, получавшим миелосупрессивную терапию, назначают в суточной дозе 5-10 мкг/кг подкожно. Лечение начинают через 24 ч после последнего курса противоопухолевой химиотерапии и продолжают в течение 7-10 дней.

При миелодиспластических синдромах и апластической анемии по 3 мкг/кг один раз в день подкожно. Обычно для проявления лечебного действия препарата (повышения количества лейкоцитов в крови) требуется от 2 до 4 дней. В последующем суточную дозу подбирают так, чтобы содержание лейкоцитов в крови поддерживалось на желательном уровне (обычно не более 10 000/мм3).

Больным, которым проведена трансплантация (пересадка) костного мозга, лейкомакс вводят внутривенно капельно (в течение 4-6 ч) в суточной дозе 10 мкг/кг, начиная со дня трансплантации. Введение повторяют до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов в крови не достигнет 1000/мм3 и более. Максимальная продолжительность лечения составляет 30 дней.

Во время лечения лейкомаксом следует проводить анализы крови (включая определение количества лейкоцитов, их формулы; а также количества тромбоцитов) и следить за концентрацией альбумина в сыворотке.

Следует иметь в виду, что применение химиотерапевтических противоопухолевых препаратов в больших дозах (наряду с лейкомаксом) может повышать риск развития тромбоцитопении (уменьшения числа тромбоцитов в крови) и анемии. Рекомендуется регулярное определение содержания тромбоцитов в крови, а также гематокрита (отношения объема форменных элементов крови к объему плазмы).

По данным специальных исследований, после применения лейкомакса примерно у 1 % больных обнаруживаются антитела к лейкомаксу. Указаний на снижение лечебной активности препарата в этих случаях не получено.

Применение лейкомакса у пациентов пожилого возраста проводится в соответствии с обычными рекомендациями.

У больных, страдающих заболеваниями легких, при лечении лейкомаксом отмечается тенденция к снижению функции внешнего дыхания и развитию одышки; такие больные требуют внимательного наблюдения.

Раствор лейкомакса следует готовить непосредственно перед введением. Для приготовления раствора для подкожного введения добавить во флакон, содержащий лейкомакс, 1 мл бактериостатической воды для инъекций или стерильной воды для инъекций. Аккуратно перемешать до полного растворения порошка. Для приготовления раствора для внутривенного введения растворить в 1 мл стерильной воды для инъекций содержимое каждого из требуемого количества флаконов лиофилизированного (высушенного путем замораживания в вакууме) порошка. Полученный раствор препарата далее развести физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы. Используется обычно 25, 50 или 100 мл раствора таким образом, чтобы окончательная концентрация лейкомакса в нем была не менее 7 мкг/мл. Данный раствор препарата пригоден к применению, по крайней мере, в течение 24 ч после приготовления (при хранении в холодильнике). Во избежание потери лейкомакса в результате адсорбции (поглощения) на компонентах инфузионной системы следует использовать следующие’ системы: набор для внутривенного вливания Травенол 2С0001, Интрафикс Эйр энд Инфузионгерэт R 87 Plus (Германия), Супли (Souplix, Франция), Травенол С0334 и Стерифлекс (Великобритания), Интравис Эйр Евроклапп-ISO и Солусет (Испания) и Линфосол (Италия). Не рекомендуется использование системы Порт-А-Кат (Фармация) из-за значительной адсорбции лейкомакса на ее компонентах. Рекомендуется применять в системе для внутривенного введения лейкомакса фильтр с низкой способностью к связыванию белка с диаметром пор от 0,2 до 0,22 мкм (например, Millipore Durapore). Следует визуально оце. кивать цвет и гомогенность (отсутствие частиц) раствора лейкомакса перед его внутривенным введением.

После растворения в стерильной воде для инъекций лейкомакс должен использоваться в течение 24 ч при условии хранения в холодильнике при температуре +2-+8 °С. Неиспользованный раствор лейкомакса следует вылить.

При лечении лейкомаксом в отдельных случаях отмечалось развитие аутоиммунных заболеваний (заболеваний, в основе которых лежат аллергические реакции на собственные ткани или продукты жизнедеятельности организма) или их обострение. Это следует учитывать при назначении лейкомакса больным с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (истории болезни).

Такие побочные явления, появляющиеся в начале применения лейкомакса, как судороги, одышка, повышение температуры тела, тошнота, рвота, неспецифические боли в области грудной клетки, астенические явления, артериальная гипотония и ощущения прилива крови, в случае их небольшой выраженности, как правило, не требуют отмены препарата.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату.

Опыт применения лейкомакса при миелоидных лейкозах ограничен.

Безопасность применения лейкомакса у беременных женщин не установлена.

При необходимости назначения лейкомакса кормящимматерям кормление грудью не рекомендуется.

Безопасность применения лейкомакса была установлена лишь у ограниченного числа пациентов в возрасте» до 18 лет.

Исследования по определению влияния на репродуктивную функцию человека не проводилось.

Форма выпуска. Сухой лиофилизированный (высушенный путем замораживания в вакууме) порошок для инъекций во флаконах, содержащих 50 мкг (0,55×106 ед.); 150 мкг (1,67×106 ед.); 300 мкг (3,33×106 ед.); 400 мкг (4,44×106 ед.); 500 мкг (5,55×106 ед.) или 700 мкг (7,77×106 ед.).

Условия хранения. Список Б. Стерильный порошок лейкомакса в стеклянном флаконе типа 1 с пробкой из бутилированного или галобутилированного каучука и алюминиевым колпачком стабилен в течение 24 месяцев при температуре +2-+S °С, в условиях защиты от действия света.

ЛЕНОГРАСТИМ (Lenograstim)

Синонимы: Граноцит.

Фармакологическое действие. Ленограстим является рекомбинантным (полученным путем генной инженерии) человеческим гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Оказывает стимулирующее действие на клетки костного мозга и вызывает значительное увеличение в периферической крови числа лейкоцитов, главным образом нейтрофилов.

Показания к применению. Профилактика и лечение нейтропении (уменьшения числа нейтрофилов в крови) у больных, получающих химиотерапевтические противоопухолевые средства; после трансплантации (пересадки) костного мозга. Проведение периферической коллекции стволовых клеток костного мозга.

Способ применения и дозы. Препарат назначают из расчета 19,2 млн. ME (или 150 мкг) на м2 поверхности тела (0,64 млн. ME или 5 мкг на кг массы тела) в день. Максимальная доза препарата составляет 40 мкг на кг массы тела в день. Максимальная длительность непрерывного применения препарата не должна превышать 28 дней.

При проведении химиотерапии ленограстим применяют на следующий день после окончания курса лечения противоопухолевыми препаратами и вводят его подкожно (для чего разводят содержимое 1 флакона препарата прилагаемой водой для инъекций), ежедневно, до достижения стабильно нормального уровня нейтрофилов в периферической крови.

В период терапии ленограстимом необходим систематический контроль картины периферической крови и обязательным подсчетом лейкоцитов и тромбоцитов.

Ленограстим уменьшает не все побочные эффекты. 1 противоопухолевой терапии, а только миелотоксический (повреждающее воздействие на костный мозг) эффект, поэтому не следует превышать рекомендуемые дозы препарата, в том числе и при увеличении дозы противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Начинать лечение препаратом не рекомендуется непосредственно во время химиотерапии.

Побочное действие. Лейкоцитоз (увеличение содержания лейкоцитов в крови), тромбоцитопения (уменьшение числа тромбоцитов в крови). Боли в мышцах и костях. Боли в месте инъекции.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным миелодиспластическим синдромом (рефрактерной анемией /снижением уровня эритроцитов в крови/ различной этиологии /причины/) и при всех предопухолевых состояниях миелоидного (костномозгового) кроветворения.

Условия хранения. Список Б. В сухом, прохладном, защищенном от света месте.

ФИЛГРАСТИМ (Filgrastim)

Синонимы: Неупоген.

Фармакологическое действие. Филграстим является гемопоэтическим фактором роста (стимулятором кроветворения), который регулирует продукцию и высвобождение нейтрофилов из костного мозга в периферическую кровь. Имеет место дозозависимое увеличение количества нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. По окончании терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50% через 1-2 дня и возвращается к нормальному уровню в течение 2-7 дней. При подкожном и внутривенном введении препарата наблюдается линейная корреляция между введенной дозой и концентрацией его в сыворотке. Период полураспада составляет приблизительно 3,5 ч.

Показания к применению. Нейтропения (уменьшение числа нейтрофилов в крови) и нейтропеническая лихорадка (резкое повышение температуры тела) у больных, получающих цитостатическую (подавляющую деление клеток) химиотерапию.

Если препарат разводится в концентрации 15 мг/мл, то следует добавлять 0,2% раствор альбумина до конечной концентрации 2 мг/мл. В процессе лечения должен осуществляться контроль за количеством лейкоцитов (при повышении более 50″! О9 л препарат отменяют) и за плотностью костного мозга у больных с остеопорозом (нарушением питания костной ткани, сопровождающимся увеличением ее ломкости).

Противопоказания. Повышенная чувствительность к препарату. Следует с осторожностью назначать препарат больным с острой и хронической лейкемией (злокачественными опухолями крови), нарушенной функцией печени и почек. Не рекомендуется принимать филграстим при беременности и кормлении грудью.

Форма выпуска. Раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (0,3 г филграстима) и 1,6 мл (0,48 г филграстима).

Условия хранения. Список Б. В защищенном от света месте. Раствор препарата готовится не ранее чем за 24 ч до введения и хранится при температуре +2-+8 °С.

Источник

Лейкопоэза стимулятор что это

Лейкоциты. Общая характеристика элементов белой крови

Лейкоциты (греческое leukos – белый, kytos – вместилище) – одна из трех разновидностей форменных элементов крови позвоночных животных и человека.

Представление о лейкоцитах сформировалось более 100 лет назад одновременно с возникновением учения о крови и кроветворении, получило развитие в трудах Р. Вирхова (1955), И.И. Мечникова (1883), А.А. Максимова (1902), А.А. Заварзина (1945) и других отечественных и зарубежных исследователей.

Лейкоциты, в отличие от эритроцитов, это ядросодержащие клетки, структурная организация которых идентична другим клеткам нашего организма. Лейкоцитарная клетка ограничена цитоплазматической мембраной, в цитоплазме содержатся митохондрии, лизосомы с набором гидролитических ферментов и биологическиактивных соединений, имеется аппарат Гольджи, система эндоплазматического ретикулума, белоксинтезирующая система, представленная рибосомами и полирибосомами, и другие органоиды. Размеры лейкоцитов варьируют от 4 до 20 мкм. Продолжительность жизни также весьма вариабельна и составляет от 4–5 дней до 20 дней для элементов гранулоцито-моноцитарного ряда, а для лимфоцитов 100–200 дней. Количество лейкоцитов в периферической крови здорового взрослого человека колеблется от 4×10 9 /л до 9×10 9 /л.

Количество лейкоцитов у новорожденных уже в течение первых суток достигает 10×10 9 /л – 30×10 9 /л, а затем несколько уменьшается и со второй недели жизни составляет в среднем 10×10 9 /л – 12×10 9 /л. Однако следует отметить, что согласно данным многочисленных авторов содержание лейкоцитов в периферической крови в течение первых лет жизни, а по некоторым данным и до 10–15 лет, может быть значительно выше аналогичного показателя крови здорового взрослого человека (таблица).

Прежде чем остановиться на морфофункциональных особенностях отдельных видов лейкоцитов, необходимо рассмотреть гистогенез элементов белой крови в костном мозге, поскольку именно четкие представления о гистогенезе позволят не только хорошо усвоить вопросы физиологии белой крови, но и современные принципы классификации лейкозов, их гематологическую характеристику.

Как известно, лейкоциты позвоночных животных и человека образуются в специальных кроветворных органах: в период эмбрионального развития такими органами являются желточный мешок, печень, селезенка и костный мозг. Во взрослом организме лейкоциты образуются в костном мозге, а лимфоциты, кроме того, в селезенке, вилочковой железе и лимфатических узлах.

В костном мозге имеется две неравнозначные группы клеток: клетки ретикулярной стромы и клетки кроветворной ткани костного мозга с их производными – зрелыми клетками крови. К клеточным элементам ретиулярной стромы относят фибробласты, остеобласты, жировые клетки, эндотелиальные клетки. Указанные клетки объединяют собирательным названием «ретикулярные клетки».

Возрастная динамика количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы у детей

В настоящее время четко определена гистогенетическая независимость системы кроветворной стромы и кроветворных клеток. Ретикулярные клетки имеют самостоятельные стволовые клетки, способные дифференцироваться во все клеточные элементы.

Классификация лейкоцитов. Морфологические и функциональные особенности отдельных видов лейкоцитов

Существующая в настоящее время классификация лейкоцитарных элементов является морфофункциональной и отражает уровень современных знаний по физиологии лейкоцитов.

Все морфологически идентифицируемые лейкоцитарные элементы можно разделить на две группы с учетом одной из основных функциональных характеристик клеток – способности к делению. Так, различают две подгруппы клеток – пролиферирующих и утративших способность к пролиферации (сюда входят и лейкоциты, покинувшие органы кроветворения – циркулирующие в крови и перешедшие в ткани). Циркулирующие в кровотоке лейкоциты подразделяютя на два функциональных пула: а) свободно циркулирующие в крови, б) клетки, занимающие краевое положение в сосудах и не участвующие в циркуляции, – секвестрированные, или депонированные, лейкоциты.

С учетом морфологических особенностей (наличие зернистости и гранул) все лейкоцитарные элементы делятся на две большие группы: гранулоциты и агранулоциты.

Свойства лейкоцитов

1. Все виды лейкоцитов в большей или меньшей степени обладают способностью к амебовидному движению, что обеспечивает миграцию лейкоцитов в ткани через сосудистую стенку. Этот процесс называется диапедезом. Он определяет защитную функцию лейкоитов. 50 % лейкоцитов за пределами сосудистого русла находятся в межклеточном пространстве, а 30 % – в костном мозге.

2. Лейкоциты обладают положительным хемотаксисом по отношению к бактериальным токсинам, продуктам распада бактерий и дегенерирующим клеткам организма, комплексам антиген – антитело.

3. Одним из важных свойств лейкоцитов является способность к фагоцитозу и пиноциозу.

4. Лейкоциты обеспечивают механизмы резистентности за счет лизосомальных ферментов, в частности протеаз, пептидаз, диастазы, дезоксирибонуклеазы, липаз, поступающих в окружающие ткани при жировой дегенерации лейкоцитов. Бактерицидные свойства лейкоцитов обеспечиваются и освобождением лизоцима, катионных белков, лактоферрина, активных форм кислорода.

5. Лейкоциты являются регуляторами коагуляционного потенциала крови. Это свойство лейкоцитов обусловлено содержанием в них активаторов и проактиваторов плазминогена, а также наличием в лизосомах фибринолитическиактивных протеаз, которые могут расщеплять фибрин без участия плазминогена. Вышеуказанные факторы обеспечивают создание альтернативного механизма фибринолиза наряду с плазминовой фибринолитической системой, что играет важную роль в деблокировании сосудистого русла при ДВС-синдроме.

6. Лейкоциты участвуют в развитии синдрома системного воспалительного ответа, лихорадки, регуляции лейкопоэза за счет образования цитокинов с дистантным действием.

7. Лейкоциты обеспечивают индукцию и развитие специфических иммунологических механизмов защиты, а также аллергических реакций гуморального и клеточного типов.

Гемопоэз и его регуляция

Кровь является исключительнореактогенной системой, характеризующейся разнообразными изменениями клеточного состава, а также растворимых компонентов в ответ на действие патогенных факторов.

Система крови представляет собой производное мезенхимы и включает следующие основные компоненты: кровь и лимфу, органы кроветворения и иммунопоэза, а также клетки крови, эмигрирующие в соединительную ткань, и эпителиальные ткани. Естественно, чрезвычайно важная роль в регуляции гомеостаза периферической крови отводится органам кроветворения, в частности костному мозгу, где в условиях нормы имеют место сохранение динамического равновесия между процессами гемопоэза и распада клеток, а также определенная стадийность дифференцировки элементов миелоидного, лимфоидного, эритроцитарного и мегакариоцитарного рядов.

В процессе раннего эмбрионального периода жизни (около 2-х недель очаги системы гемостаза формируются в желточном мешке, где пролифирируют и дифференцируются участки мезенхимы, мезодермальных клеток).

Основными местами гемопоэза, начиная с 11-й недели гестации и прежде всего второго триместра, являются печень и селезенка. Гемопоэз смещается из печени и селезенки в мозговые полости костей лишь с 3-го триместра гестации и остается в этих структурах к моменту рождения ребенка. В течение юности и зрелого возраста места гемопоэза постепенно смещаются из трубчатых костей скелета в плоские кости (череп, позвонки, грудина, ребра, таз), которые становятся основными местами гемопоэза у взрослых людей.

Основные гемопоэтические факторы роста включают группы гормонов и цитокинов, продуцируемых в значительной мере стромальными клетками микроокружения.

В последние годы достигнуты определенные успехи в унификации представлений о характере и механизмах процессов гемопоэза в костном мозге, роли цитокинов в гистогенезе элементов крови.

Ежедневно у человека обновляется около 100 млрд форменных элементов периферической крови. В гемопоэтической ткани костного мозга гранулоциты и их предшественники составляют около 60 %, эритроидные предшественники – 20 %, лимфо- и моноциты – около 10 %, а недифференцированные и разрушающиеся клетки – также около 10 %.

Согласно унитарной теории кроветворения, сформулированной А.А. Максимовым, источником всех линий кроветворения в костном мозге являются «родоначальные клетки». Длительное время не существовало единой терминологии для их обозначения. В настоящее время используют термин «плюрипотентные стволовые клетки» (ППСК), трансформирующиеся в костном мозге в мультипотентные стволовые клетки.

Современная схема гемопоэза была разработана А.И. Воробьевым совместно с И.Л. Чертковым (1973), которая в основном используется в настоящее время с различными дополнениями и модификациями.

Кроветворная ткань является динамичной, постоянно обновляющейся системой, в связи с этим знание кинетики гемопоэза необходимо для понимания патогенеза заболеваний различной этиологии. Гемопоэтические клетки отличаются большим разнообразием структуры и функции, обеспечивающим в процессе их созревания самые различные биологические процессы, такие, как транспорт О2, гемостаз, фагоцитоз, иммунитет.

В настоящее время очевидно наличие шести классов дифференцировки клеток периферической крови (схема), причем первые два класса клеток включают плюрипотентные и мультипотентные клетки костного мозга, морфологически не распознаваемые элементы. К III классу относят коммитированные унипотентные клетки-предшественницы, к IV классу относятся бласты – ядросодержащие клетки эритроцитарного, лимфоидного, миелоидного и мегакариоцитарного рядов, V класс – это созревающие клетки. Часть клеток миелоидного ряда (юные и палочкоядерные) уже содержатся в периферической крови, а VI класс – это зрелые клетки крови и костного мозга.

Касаясь более детальной характеристики гемопоэтических клеток костного мозга, следует отметить, что ППСК, являющиеся источником образования клеток крови, составляют 0,01 % от всех ядросодержащих клеток костного мозга. Однако этого количества достаточно для восстановления гемопоэза в случаях аплазии и гипоплазии костного мозга. Ранее считалось, что клетки крови происходят из гемоцитобласта – производного гемогистиобласта.

ППСК – морфологически не распознаваемая клетка, условно относится к I классу кроветворения, маркерной молекулой этих клеток является CD34, экспрессируемая и эндотелиоцитами сосудов. ППСК относится к категории самоподдерживающихся клеток, способных к митотическому делению до 100 раз в течение своей жизни. Всего у человека примерно 4–400×105 стволовых клеток крови, некоторые из них выходят из костного мозга и обнаруживаются в крови.

Упрощенная схема регуляции кроветворения (Алмазов В.А., 1999): ФСК – фактор стволовой клетки, КОЕ – колониеобразующая единица, ИЛ – интелейкин, КСФ – колониестимулирующий фактор, ИФ – интерферон, ТФР – трансформирующий фактор роста, ЭП – эритропоэтин, ТрП – тромбопоэтин

Миграция стволовых клеток усиливается при нарушениях гомеостаза, в частности при гипоксиях, радиации, химиотерапии и других стрессорных воздествиях, находится под контролем хемокина CXCL-12, синтезируемого остеокластами, эндотелиальными клетками, клетками стромы. Регуляторами миграции стволовых клеток являются также КСФ-Г и ИЛ-1. Стволовые клетки в покоящемся состоянии выполняют две основные функции: 1) самоподдержание за счет низкого уровня пролиферативной активности; 2) дифференцировку в сторону образования коммитированных предшественников.

Дальнейшая дифференцировка ППСК обеспечивается различными специфическими и неспецифическими механизмами. Различают локальные и длиннодистантные механизмы регуляции. Локальные механизмы регуляции обеспечиваются за счет тканевого, микрососудистого, нервного компонентов и распространяются преимущественно на I и II классы клеток кроветворения в костном мозге. Тканевый компонент регуляции гемопоэза включает межклеточное взаимодействие, а также продукцию клетками соединительной ткани, моноцитарно-макрофагальной, мегакариоцитарной линий, эндотелием различных цитокинов с ростстимулирующим действием. Микрососудистый и нервный компоненты обеспечивают соответственно оксигенацию и трофику стромы и паренхиматозных элементов, а также выход в кровоток форменных элементов.

Начиная с коммитированных клеток костного мозга, в регуляции гемопоэза доминируют длиннодистантные механизмы, обеспечиваемые различными цитокинами, системой «кейлоны – антикейлоны», гормонами.

Касаясь динамики гемопоэза в костном мозге, следует отметить, что вслед за классом ППСК возникает образование мультипотентной полустволовой клетки, или клетки – предшественницы лимфопоэза, под влиянием фактора стволовой клетки (ФСК), ИЛ-1, ИЛ-6. Параллельно происходит образование из полипотентной стволовой клетки мультипотентной полустволовой клетки – предшественницы миелопоэза под влиянием ряда цитокинов: ФСК, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, КСФ-Г.

Третьим классом недифференцированных клеток гемопоэза костного мозга являются коммитированные, или унипотентные, клетки. Для лимфоидного ряда – это про-Т- и про-В-лимфоциты, а для миелоидного ряда – это колониеобразующие клетки эозинофильного и базофильного рядов (КОЕ-Эо, КОЕ-Б), нейтрофильного ряда (КОЕ-Г), моноцитарного ряда (КОЕ-М), а также эритроцитарного (КОЕ-Э) и мегакариоцитарного (КОЕ-Мег) рядов.

Гемопоэтические клетки III класса – короткоживущие, интенсивно пролиферирующие, идентифицируемые клетки. Регуляторами их пролиферации и дифференцировки являются цитокины и «специфические» гемопоэтины.

Последними пролиферирующими клетками гемопоэтического ряда являются клетки IV класса – бласты – морфологически и гистохимически распознаваемые элементы (миелобласты, лимфобласты, монобласты, эритробласты). V класс дифференцировки включает созревающие клеточные элементы (для миелоидного ряда это промиелоцит, миелоцит, метамиелоцит, палочкоядерные лейкоциты; для лимфоидного ряда – пре- и про-В- и Т-лимфоциты, протоплазмоциты; для эритроцитарного ряда – пронормоцит, базофильный, полихроматофильный, оксифильный нормоцит, ретикулоцит.

VI класс включает в себя зрелые клетки костного мозга и периферической крови.

Касаясь кинетики гемопоэза, следует отметить, что для делящихся клеток-предшественниц митотический цикл, помимо митоза, включает фазу G1, во время которой происходит подготовка гемопоэтических клеток к синтезу ДНК, а далее S-фазу, характеризующуюся удвоением количества ДНК, и фазу G2, включающую период подготовки к митотическому делению. Продолжительность митотического цикла для морфологическинераспознаваемых клеток-предшественников составляет в среднем около 20 часов.

Относительно регуляции гемопоэза необходимо отметить по крайней мере два его варианта – конститутивный и индуцированный гемопоэз. Конститутивный гемопоэз регулируется цитокинами и межклеточным взаимодействием, а осуществляется в особых зонах скопления стволовых клеток. Часть стволовых клеток, медленно размножаясь, мигрирует в другие зоны костного мозга, где и дифференцируется.

Индуцированный гемопоэз возможен при нарушениях гомеостаза при различных стрессорных воздействиях (гипоксия, интоксикация, ионизирующая радиация) и регулируется в основном КСФ-Г, ИЛ-1, ФСК.

Согласно данным литературы, важнейшими стимуляторами пролиферации и дифференцировки клеток гранулоцитарного и моноцитарного рядов оказываются колониестимулирующие факторы (КСФ). Последние являются пептидами, продуцируемыми у человека моноцитарно-макрофагальными клетками крови различных тканей, в частности костного мозга, а также лимфоцитами, эндотелиальными клетками, фибробластами, тучными клетками на фоне антигенной стимуляции. Наиболее изучены мульти-КСФ (ИЛ-3), гранулоцитарно-макрофагальный КСФ (КСФ-ГМ), макрофагальный КСФ (КСФ-М), гранулоцитарный КСФ (КСФ-Г). Усиление лейкопоэза возникает под влиянием провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, а также под влиянием ряда медиаторов воспаления, в частности лейкотриенов В4, С4, ФСК, вырабатываемого клетками микроокружения стволовых клеток. Универсальными стимуляторами гранулоцитарно-моноцитарного лейкопоэза являются гормоны адаптации: катехоламины, глюкокортикоиды, реализующие свои эффекты на костный мозг через усиление образования КСФ и интерлейкинов. К числу стимуляторов лейкопоэза относятся витамин В12, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, железо. Подавление костно-мозгового кроветворения возможно под влиянием ряда медиаторов воспаления, таких, как простагландины Е1, Е2, ИЛ-10, ИЛ-13, ФНО-α, трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β), а также лактоферрина и кислого изоферритина.

Регуляция пролиферации и дифференцировки лимфоцитов находится под влиянием цитокинов, интенсивно образующихся на фоне воздействия различных антигенов инфекционной и неинфекционной природы лимфоцитами и моноцитами, в частности ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, бластогенного и митогенного факторов. Классическими ингибиторами лимфопоэза являются гормоны адаптации: АКТГ, глюкокортикоиды, индуцирующие развитие реакции апоптоза и цитолиза в лимфоидной ткани.

В настоящее время очевидна определяющая роль цитокинов в регуляции костно-мозгового кроветворения, в частности ФСК, КСФ-Г, КСФ-М, КСФ-ГМ, а также ИЛ-3 или мульти-КСФ, регулирующих дифференцировку и созревание практически всех ростков кроветворения. К настоящему моменту для многих цитокинов определены структура и биологические свойства.

Далее приведены особенности биологических эффектов некоторых из указанных цитокинов, влияющих на процессы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток костного мозга.

Фактор стволовых клеток (ФСК). ФСК – ростовой фактор для гемопоэтических стволовых клеток, образование которого детерминируется геном 12-й хромосомы (q22-q24). Биологическая активность ФСК проявляется в виде растворимой и мембранно-связанной форм. Трансмембранный белок состоит из 273 аминокислотных остатков, растворимая форма представлена нековалентно-связанным димером.

Рецептор ФСК, c-kit, обозначается как CD117, его связывание с ФСК приводит через ряд промежуточных реакций к активации протеинкиназы С и yak2/STAT пути клеточной активации [20]. ФСК интенсивно синтезируется в разных тканях плода, а в постнатальном периоде в фибробластах, эндотелиоцитах, недифференцированных стромальных клетках.

В организме человека ФСК оказывает интенсивное стимулирующее влияние на тучные клетки, пролиферацию предшественников Т- и В-лимфоцитов, интраэпителиальных γδ-лимфоцитов.

ФСК стимулирует CD34+ стволовые клетки человека и в сочетании с ИЛ-3, КСФ-Г, КСФ-ГМ усиливает формирование гранулоцитарно-макрофогальных и эритроцитарных колоний, предшественников тучных клеток.

Fit-3-лиганд. Другим стимулятором гемопоэза в костном мозге является Fit-3-лиганд, взаимодействующий с тирозинкиназными рецепторами. Подобно ФСК и КСФ-М, Fit-3-лиганд продуцируется стромальными клетками, клетками эндотелия и Т-лимфоцитами, а его рецептор экспрессируется на ранних гемопоэтических клетках – предшественницах миеломоноцитарного ряда и на пре-В-лимфоцитах.

Эффекты fit-3-лиганда на костно-мозговые клетки усиливаются цитокинами ИЛ-3 и КСФ-ГМ. Комбинация ФСК и Fit-3-лиганда значительно усиливает пролиферацию костно-мозговых стволовых клеток. Рекомбинантный fit-3-лиганд стимулирует пролиферацию CD34+ стволовых клеток костного мозга человека, а также ранних гемопоэтических клеток-предшественниц. Однако его эффекты слабее, чем у ФСК-ГМ.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (КСФ-Г). Образование КСФ-Г детерминируется геном хромосомы 17 у человека (С17, q11-q21). Зрелый цитокин имеет глобулярную структуру с ММ 18,6 кДа, синтезируется моноцитами, фибробластами, эндотелием, стромальными клетками, а далее поступает в системный кровоток и в костный мозг. Рецепторы цитокина экспрессируются на клетках миеломоноцитарного ростка кроветворения от миелобластов до зрелых гранулоцитов, а также на некоторых клетках моноцитарного ростка. Продукция КСФ-Г стимулируется вовлечением провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНО, бактериальных эндотоксинов. Биологическое действие КСФ-Г связано с ускорением пролиферации и созревания ранних предшественников гранулоцитов, усилением фагоцитарной активности нейтрофилов, их кислородзависимого киллинга и антителонезависимой цитотоксичности, продукцией зрелыми нейтрофилами ИЛ-8 и активацией хемотаксиса под влиянием ИЛ-8.

КСФ-Г после стимулирующего влияния на гемопоэз в условиях воспаления, инфекции, оказывает активирующее влияние на продукцию ИЛ-4, ИЛ-10, стимулирует Th2, усиливает гуморальное звено иммунитета, обеспечивает антибактериальную защиту организма.

Макрофагальный колониестимулирующий фактор (КСФ-М). Макрофагальный колониестимулирующий фактор КСФ-М продуцируется стромальными клетками костного мозга, фибробластами, моноцитами, макрофагами, гепатоцитами, эндотелием, гладкомышечными клетками. КСФ-М кодируется геном, расположенным на коротком плече первой хромосомы в зоне р13-р21, а также на 5-й хромосоме(CD q33). Мономер КСФ-М состоит из 256 аминокислот, существует в виде растворимой и мембранно-связанной формы. КСФ-М увеличивает экспрессию антигенов МНС II на макрофагах, усиливает их цитотоксичность.

Рецепторы M-CSF относятся к семейству рецепторов ростовых факторов, кодируются протоонкогеном c-fmg, экспрессируются на всех клетках моноцитарного ряда, гладкомышечных клетках и на трофобласте.

Ген КСФ-М во многих клетках экспрессируется конститутивно, усиление синтеза цитокина возникает под влиянием ИЛ-10, ФНО-α, КСФ-ГМ, прогестероном, ИЛ-4.

КСФ-М стимулирует пролиферацию, дифференцировку клеток – предшественниц моноцитарного ряда, вызывает развитие моноцитоза, тромбоцитопении, иногда нейтропении, повышает противоопухолевую антителозависимую цитотоксичность моноцитов и антибактериальную активность клеток моноцитарно-макрофагального ряда.

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (КСФ-ГМ). КСФ-ГМ – ростовой фактор, он синтезируется в условиях нормы в незначительных количествах, а при воспалении различного генеза интенсивность синтеза возрастает под влиянием бактериальных эндотоксинов, провоспалительных цитокинов.

Зрелый КСФ-ГМ имеет ММ 14,5 кДа, состоит из 127 аминокислотных остатков. Интенсивное гликозилирование КСФ-ГМ в процессе синтеза приводит к увеличению его ММ и синтетической биологической активности.

Рецепторы КСФ-ГМ обладают высокой аффинностью связывания лиганда.

После связывания КСФ-ГМ с рецепторами активируется МАР-киназа, Scr-киназа и фосфатидилинозитол-3-зависимая киназа, киназа Jak-2.

Биологическая активность КСФ-ГМ направлена на стимуляцию и дифференцировку миеломоноцитарных предшественников гемопоэза, колоний мегакариоцитов, а также на усиление функциональной активности нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов за счет стимуляции хемотаксиса, адгезии, продукции активных форм кислорода.

КСФ-ГМ вызвает усиление антигенпрезентирующей функции моноцитов, цитотоксичности моноцитов в отношении опухолевых клеток.

Источник