Литий в организме на что влияет
Литий в организме на что влияет
Литий применяется в качестве лекарства выбора при маниакально-депрессивных аффективных расстройствах, в качестве вспомогательного средства при лечении депрессивных нарушений, для лечения маний у детей и подростков, алкоголизма, контроля шизоаффективных расстройств, профилактики приступов мигрени и корректировки нейтропении, индуцированной химиотерапией. Это обусловливает расширение круга лиц, подверженных риску интоксикации.
Хотя литий применяют в промышленном производстве охладителей для ядерных реакторов, щелочных аккумуляторных батарей и сплавов, случаи профессиональной литиевой интоксикации редки. Для лития характерен узкий токсический терапевтический индекс, отравления чаще всего являются следствием изменения кинетики лекарственных средств в процессе регулярного терапевтического применения.
В число побочных эффектов входят чувство жажды, полиурия, статический тремор, акне, гипотиреоз и в редких случаях дизартрия, атаксия, нарушение познавательной способности и ложные опухоли головного мозга, облысение, кератодермия, псориаз на ногтях, синдром усталых ног и рабдомиолиз, обусловленный гиперосмолярным состоянием вследствие пониженной способности почечных канальцев к концентрированию.
а) Токсичная доза. Однократное проглатывание 40 мг литиевой соли на 1 кг массы тела пациентом, который ранее применял литий, способно индуцировать токсичные концентрации лития в крови (>2 мэкв/л).
б) Токсикокинетика лития:
— Биодоступность: более 95 %
— Пиковый уровень в плазме: 0,8—1,5 ммоль/л
— Время достижения пикового уровня в плазме: от 30 мин до 2 ч; при передозировках — до 72 ч
— Объем распределения: 0,6 л/кг
— Связывание с белками плазмы: 
г) Беременность и отравление литием. Проспективные контролируемые исследования с участием беременных женщин, принимавших литий в I триместре беременности, позволяют сделать вывод, что прием лития не вызывает существенного увеличения числа непроизвольных или терапевтических абортов или частоты серьезных пороков развития. Если и существует связь между аномалией Эбштейна и литием, то она незначительна.
Литий ингибирует выделение гормона щитовидной железы и стимулирует образование тиреотропного гормона. У новорожденных выявлялся зоб.
По данным покогортных исследований, наилучший показатель риска серьезных врожденных аномалий детей, рожденных от женщин, принимавших литий в начале беременности, составляет около 4—12 %. Частота врожденных аномалий в контрольной группе лиц, не принимавших литий, составляет 2—4 %. Пациентки, принявшие решение забеременеть в процессе приема лития и продолжающие принимать его, должны быть уведомлены о несколько повышенном риске появления сердечно-сосудистых и других дефектов у плода.
Не выявлено различий между исследуемой и контрольной группами в отношении основных стадий развития. В еще одном исследовании отмечено повышение частоты сердечных аномалий у новорожденных, подвергавшихся внутриутробному действию карбоната лития.
Schou рекомендует соблюдать следующие общие правила: женщинам, способным рожать, в процессе лечения литием применять противозачаточные средства, перед планируемой беременностью следует прекратить прием лития; кроме того, его следует также прекратить в случае установления факта незапланированной беременности. Если анамнез женщины свидетельствует о высоком риске рецидива маниакально-депрессивного психоза, можно вновь начать лечение по завершении первой половины беременности, т. е. по завершении морфогенеза.
Беременных женщин, принимающих литий, должны обследовать акушер и гинеколог по поводу проблем и вопросов, касающихся беременности и родов. Бывает необходимо прекратить прием лития за 2— 3 дня до родов, чтобы снизить его концентрацию в организме новорожденного и предотвратить его накопление, обусловленное нарушением водно-солевого баланса в процессе родов. Лечение литием следует возобновить через несколько дней после родов, снизив при этом принимаемую дозу.
У младенцев концентрации лития в крови варьируют в пределах от 1/10 до 1/2 концентрации лития в материнском молоке. Имеется мало данных о противопоказаниях к грудному вскармливанию при приеме лития.
В период беременности следует контролировать концентрации лития и корректировать дозы. Диеты с ограниченным содержанием натрия и диуретики нужно применять с осторожностью. Дозы лития должны быть снижены с наступлением родов. Матери, решившие вскармливать детей грудью, должны следить за возможными признаками интоксикации у своих младенцев.
д) Новорожденные и литий. Литий легко проникает через плаценту. Концентрации лития в сыворотке плода примерно равны концентрациям лития в сыворотке матери. Интоксикация отмечалась у детей, родившихся у матерей, принимавших литий. Ее проявлениями были гипотонус, летаргическое состояние и цианоз. Литий может стать одной из причин синдрома «вялого младенца». Литий попадает в организм младенца с грудным молоком.
е) Локализация поражений при отравлении литием:
— Центральная нервная система. При передозировках лития прежде всего поражается центральная нервная система.
— Почки. До 5 % пациентов, в течение длительного времени принимавших литий, страдают почечной недостаточностью. Нарушены функции как клубочков, так и канальцев.
Не вызывает сомнения, что литий способен индуцировать серьезное нарушение водно-солевого обмена, проявляющееся в виде полиурии и вторичной полидипсии. Очевидны пониженная способность к концентрированию (нефрогенный несахарный диабет) и нарушенная реакция дистального нефрона на действие антидиуретического гормона (вазопрессина).
Эти симптомы в значительной степени ослабляются при прекращении приема лития или при снижении его дозы. По-видимому, также обратимым является острое гистологическое поражение дистального нефрона на участке ингибирования литием действия АДГ (антидиуретического гормона), заключающееся в набухании эпителиальных клеток и отложении гликогена.
Однократное проглатывание очень большой дозы лития не индуцирует постоянной, зависимой от дозы острой или хронической нефропатии.
— Сердечно-сосудистая система. При хронических передозировках сердечные осложнения типичны, но нечасты. Аритмии редки. Гипотензия обычно является следствием комы.
При хроническом лечении литием могут наблюдаться неоднократные остановки сердца. У пациентов, у которых в анамнезе есть заболевание соединительной ткани, могут наблюдаться остановка синусового узла и асистолия, обусловленные токсическим действием сывороточного лития.
Лечение литием даже при стабильных уровнях в сыворотке ниже 1,0 мэкв может вызвать остановку синусового узла и запаздывание реполяризации (удлиненный интервал Q—Tc). Литий может индуцировать снижение концентраций сывороточного калия. Пероральный прием добавок калия способен привести к восстановлению интервала Q—Tc, т. е. к его изменению в направлении долитиевого размера при сохранении концентраций лития неизменными. Дисфункция синусового узла — наиболее распространенный дефект проведения, обусловленный литием. И остановку синусового узла, и задержку сердечной реполяризации можно лечить пероральным приемом хлорида калия.
— Дыхательная система. Следствием тяжелой литиевой интоксикации может стать опасный для жизни острый респираторный дистресс-синдром. Его можно наблюдать у пациентов, неврологически интактных и не болеющих инфекционными болезнями. Диагноз некардиогенного отека легких с нормальной функцией желудочков должен быть подтвержден эхокардиограммой и нормальным давлением заклинивания в легочных капиллярах на фоне нормальных системных показателей перфузии.
В редких случаях передозировка лития индуцирует острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), подтверждаемый катетеризацией легочной артерии. По данным частного сообщения, пациент выжил после интубации и искусственной вентиляции, обеспечивающей положительное давление в конце выдоха.
— Щитовидная и паращитовидная железы. Литий концентрируется в щитовидной железе и может достичь уровней, в 2,5—5 раз превышающих концентрации лития в сыворотке. Литий ингибирует синтез гормона щитовидной железы и метаболитов на 5 различных стадиях: а) поглощение йода, б) иодирование тирозина, в) выделение тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), г) периферическое йодирование Т4 и Т3 и изменение воздействия тиреотропина (тиреотропного гормона — ТТГ) на щитовидную железу.
В процессе проведения литиевой терапии развивался тиреотоксикоз независимо от общего подавляющего эффекта лития на синтез и выделение гормона щитовидной железы. Долговременное лечение литием может привести к выявлению лабораторных показателей, свидетельствующих о гиперпаратиреозе (повышенное содержание кальция в сыворотке, ионизированного кальция и уровня паратгормона). Литиевая интоксикация способна обострить уже существующий гипотиреоз вплоть до остановки дыхания и гипотиреоидного отека и комы.
Литий в почках. Ионы лития легко фильтруются клубочками.
Поэтому на клиренс могут влиять различные физиологические факторы, которые снижают почечный кровотоки скорость фильтрации (например, дегидратация или гипотензия).
Реабсорбция лития происходит параллельно натрию в проксимальных канальцах и в меньшей степени в петле Генле.
В дистальных канальцах и накапливающем протоке антидиуретический гормон (АДГ) и альдостерон облегчают реабсорбцию натрия и воды, но канальцевая мембрана,
по-видимому, непроницаема для лития вдоль дистальной части.
В результате введения дистально действующих диуретиков (например, тиазидов и спиронолактона) стимулируется повышение реабсорбции лития вдоль проксимальных канальцев,
в то время как диуретики с более проксимальной активностью (например, фуросемид/фрусемид) не вызывают компенсаторного повышения скоростей реабсорбции.
Видео фармакологические, побочные эффекты препаратов лития
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Многоликий литий
Литий в гематологии
Литий в трансплантологии
Литий в психиатрии
Одновалентный катион лития [в хлоридной (LiCl) и карбонатной (Li 2 CO 3 ) формах] по-прежнему является золотым стандартом среди методов лечения биполярного расстройства даже спустя 50 лет после его внедрения в общую клиническую практику. «Литиевая добавка» к антидепрессантам при униполярной депрессии также безопасна, эффективна и распространена.
Фармакокинетика лития
Механизмы действия лития
Токсичность лития
Литиевая токсичность обычно проявляется незаметно. Возможен широкий спектр признаков и симптомов, но наиболее распространенными являются тремор и диарея. На фоне лечения литием в крови часто повышается уровень тиреотропного гормона.При длительной терапии литием возможен гипотиреоз. Гипотиреоз может развиваться, в частности, в первые годы лечения литием, у женщин среднего возраста и при наличии аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Интересно, что относительно низкая доза лития (750 мг в день) является безопасным и эффективным альтернативным средством контроля тиреотоксикоза у пациентов, которые не переносят тионамиды или не реагируют на них.
Тератогенные эффекты лития
Влияние лития на клетки крови
Эритроциты
Не сообщалось, что на количество эритроцитов влияет литий.
Лейкоциты
Нейтрофилы
Эозинофилы и базофилы
Количество эозинофилов и базофилов, как правило, не затрагивается литием, сообщалось о легкой эозинофилии, вызванной препаратами лития
Моноциты
Лимфоциты
Тромбоциты
Взаимодействия лития с другими препаратами
Сочетания лития с нестероидными противовоспалительными средствами треубет особого контроля.
Литий в организме на что влияет
Литий – одно из наиболее хорошо изученных и часто применяемых лекарственных средств для лечения пациентов, страдающих биполярными расстройствами.
Атомно-адсорбционная спектрометрия (ААС).
Мкг/л (микрограмм на литр), ммоль/л (миллимоль на литр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Препараты, содержащие литий, являются одними из наиболее хорошо изученных и широко применяемых при лечении биполярных расстройств – психических заболеваний, которые характеризуются чередованием периодов депрессии и мании. Эти периоды могут длиться как несколько дней, так и несколько месяцев и даже лет. Состояние пациента колеблется от апатии до эйфории. Подвержены биполярному расстройству и взрослые, и дети.
Литий часто называют «стабилизатором настроения» и назначают обычно пациентам, не реагирующим на другие лекарства. Это сравнительно медленно действующий препарат, иногда может пройти несколько месяцев прежде, чем он стабилизирует психическое состояние.
Количество лекарства должно быть достаточным для создания в крови устойчивой концентрации лития, необходимой для лечебного воздействия. Эта дозировка для каждого пациента индивидуальна и зависит от возраста, общего состояния здоровья и от приема других лекарств.
Уровень лития следует проверять регулярно: если он будет слишком низким, лечение окажется неэффективным, а слишком высокий опасен отравлением с тошнотой, рвотой, диареей, помутнением сознания и дрожью. Очень большие концентрации лития могут привести к ступору, сердечным приступам и даже к летальному исходу.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Если уровень лития в пределах нормы, значит, лекарство оказывает лечебное действие без токсического эффекта.
Если концентрация лития в крови понижена, то, скорее всего, пациент не получает нужного количества лекарства, если выше и при этом есть побочный эффект – принимаемая доза слишком высока. Однако не следует уменьшать количество препарата либо прекращать его прием без консультации с доктором, так как это может осложнить заболевание. Лечение должен назначать врач: для каждого человека с учетом индивидуальных особенностей он подберет такую дозу, которая оказывает наиболее благоприятный терапевтический эффект.
Что может влиять на результат?
Теофиллин и кофеин понижают уровень лития.
ЛИТИЙ – КЛАССИЧЕСКИЙ НОРМОТИМИК
В 60-х годах у солей лития было обнаружено уникальное свойство предотвращать или сглаживать приступы мании и депрессии при биполярном аффективном и шизоаффективном расстройствах. Тогда же был предложен термин «нормотимический», т.е. выравнивающий настроение. Эффект, позволяющий не переводить депрессию в манию и наоборот, а доводить настроение до уровня близкого к ровному.
Интересный факт
Литий предпочтительнее назначается пациентам с суицидальными тенденциями, так как уверенно снижает частоту суицидов. В этой связи интересным покажется исследование, проведенное в Австрии, США и Японии, когда оценивалась частота суицидов в общей популяции. Оказалось, что более высокое содержание растворенного лития в питьевой воде, который вымывается дождем из почвы, снижает частоту суицида.
Эффекты препаратов лития
Литий — это ион, который:
Усиление эффекта антидепрессантов открывает широкие возможности в отношении лечения депрессий. Однако данное использование должно проводиться строго в условиях круглосуточного стационара, где есть возможность контролировать состояние путем измерения концентрации лития в крови и оценивать лекарственные взаимодействия.
Контроль концентрации лития в крови
У препаратов лития очень узкие границы концентрации, где раскрывается терапевтический эффект.
В начале терапии необходимо измерять концентрацию лития в плазме крови 1 раз в 2 недели. При изменении дозы — повторное измерение через неделю. Если в течение нескольких недель концентрация в плазме остается стабильной, достаточно измерять ее 1 раз в месяц, а после стабилизации концентрации в течение 6-12 мес. – измерять 1 раз в полгода или по клиническим показаниям.
Концентрация выше 3,0 мэкв/л приводит к летальным исходам.
При повышенной концентрации препарат становится токсичным, возникают побочные эффекты в виде нарушения функций почек, выпадения волос, тремор, акне, ухудшение когнитивных функций и нарушение координации. В этом случае показано обращение к врачу, в случае стремительного ухудшения состояния промывание желудка, диурез при помощи маннитола или гемодиализ.
Важно понимать, что указанные концентрации не являются строгими рамками и должны интерпретироваться врачом в каждом отдельном случае.
Показания для применения препаратов лития в психиатрии:
Противопоказания:
Предосторожности:
Препараты лития
Существует много форм лекарств, содержащих литий для лечебных целей. Наиболее распространенное действующее вещество — лития карбонат. В аптеках его можно найти под следующими торговыми названиями: седалит, контемнол, микалит, литосан и др.
Подводя итог, можно сделать вывод об универсальности лития в плане воздействия на сферу настроения и эмоций, доказанном клиническом эффекте при агрессивных и суицидальных состояниях, что нередко разворачивается в рамках биполярного аффективного и шизоаффективного расстройств. Однако, при назначении препаратов лития следует придерживаться вышеуказанных условий с целью достижения оптимального и комфортного эффекта. Поэтому определение необходимой дозы, подбор удобной схемы приема препарата должны находиться строго под контролем врача-психиатра.
Литий в организме на что влияет
О побочных действиях солей лития известно с первых лет его применения. Это диспепсические расстройства, особенно в первые недели приема, тремор пальцев рук, головокружение, сонливость, ощущение усталости, мышечная слабость, жажда и полиурия, снижение функции щитовидной железы, изменения ЭКГ. Реже наблюдаются кожные реакции, увеличение массы тела, выпадение зубов [Amdisen A., Schou M., 1983].
За последние 10 лет тщательно изучены нарушения почечной функции. Клинически они выражаются в полиурии и полидипсии. Мы наблюдали нескольких больных, суточное потребление жидкости которыми приближалось к 10 л. В начале применения лития к этим явлениям относились как к факторам, осложняющим жизнь, нарушающим ночной сон (пробуждения от жажды, от позывов на мочеиспускание). Однако низкая плотность мочи у этих больных заставила исследовать концентрационную способность почек. Проводились наблюдения с исследованием суточного количества выделенной мочи, ее микроскопического состава, креатининового клиренса, концентрации электролитов и креатинина крови, функции канальцев. У одних больных нарушений не находили [Khandewal S. et al., 1984], у других отмечались некоторые патологические сдвиги [Vestergaard P. et al., 1980].
Одной из причин поражения функции почек является понижение чувствительности к антидиуретическому гормону. Функция клубочков страдает мало, хотя имеются данные, что при биопсии обнаруживают гистологические изменения: фиброз, воспаление интерстициальной ткани. Механизм действия лития при этом неясен. К настоящему времени опубликованы данные о 150 биопсиях, но подобные же изменения находили и у больных МДП, не лечившихся литием. Несмотря на эти морфологические изменения, фильтрационная функция клубочков снижается крайне редко [Vestergaard P. et al., 1980; Shou M., 1983a]. Так, у 180 больных, получавших карбонат лития в течение 17 лет, креатининовый клиренс составлял 100 мл/мин в среднем (исследование проводилось в течение 24 ч); у 19 больных от 70 до 50 мл/мин, у 4 от 50 до 30 мл/мин. Другой показатель фильтрационной способности нефрона концентрация креатинина в плазме крови меняется по мере продолжительности лечения литием, но незначительно: возрастание на 1 мг/л за 10 лет лечения [Vestergaard P. et al., 1980].
Таким образом, вопрос, который ставили себе психиатры: «Не получают ли больные, лечащиеся литием, психическое здоровье ценой повреждения почек?» отпал. Однако другая функция почек способность концентрировать мочу страдает у многих. Дистальные канальцы нефрона и собирательные трубочки с годами все меньше реагируют на антидиуретический гормон (в механизме этого действия сказывается влияние иона лития на цАМФ клеточных мембран). Реабсорбция воды в этих отделах резко снижается, что приводит к состоянию, подобному несахарному диабету.
Полиурия приводит к жажде, полидипсии, никтурии, повышению массы тела. После отмены лития концентрационная функция почек постепенно восстанавливается, однако нормализация происходит медленно, и в течение многих месяцев она может быть неполноценной.
Мы наблюдали трех больных с особенно жестокой полиурией. Один из них врач, интересующийся проблемой электролитных сдвигов в организме при лечении литием. После того как острая, тяжело протекавшая сдвоенная фаза его болезни окончилась, он охотно начал профилактическое лечение литием. В те годы еще не было установлено, что является первичным жажда или полиурия, и мы советовали больным воздерживаться от обильного питья. В результате появлялись мышечная слабость, тремор рук приходилось снижать дозу лития. Измерения концентрации калия и натрия в плазме крови и эритроцитах у этого больного обнаруживали крайнее непостоянство, кроме того, появились изменения ЭКГ. Все это трактовалось как резкое нарушение водно-солевого обмена. Через два года, несмотря на то, что психическое состояние больного еще оставалось неустойчивым (заболевание продолжало проявляться короткими депрессивными и маниакальными приступами), он, измученный в основном ник-турией, отказался от приема лития. В разгар лечения карбонатом лития он выпивал до 10 л в день, через 2 года после отмены 5 7 л. Сохранялись полиурия и резкие колебания концентрации калия, натрия, кальция.
Нами предпринимались попытки уменьшить полиурию, особенно никтурию. Некоторое влияние оказывал прием амитриптилина, финлепсина или ноотропила перед сном. Полиурия и полидипсия сами по себе не угрожают жизни. Однако снижение концентрационной способности почек приводит к риску обезвоживания, если восполнение потери жидкости затруднено или происходят дополнительные потери жидкости (например, неоднократная обильная рвота, кровотечение). Дегидратация снижает литиевый клиренс и может привести к отравлению им.
Давно известно, что для безопасного лечения литием необходима нормальная солевая диета; теперь установлено, что также необходимо обычное для человека потребление жидкости. Даже однодневное «сухоядение» опасно. В какие бы условия ни попадал больной, принимающий литий, он должен обеспечить себе возможность питья. Это надо учитывать при длительных поездках в транспорте, при обильном потении, при поносе. У больных с выраженной полиурией дегидратация наступает очень быстро. Это касается также случаев, когда больные подвергаются хирургической операции с наркозом. Не только период бессознательного состояния, но и последующий период, если больному запрещают пить, опасен; в эти дни мы советуем отменять литий и вводить парентерально как можно больше жидкости.
Чтобы не пропустить исподволь развивающегося нарушения концентрационной способности почек, мы требуем, чтобы все больные, независимо от клинических проявлений, два раза в год делали общий анализ мочи и обследовались на содержание мочевины крови (или остаточного азота). За 16 лет у 15 из 350 больных остаточный азот превышал 40 ммоль/л (максимально 70) без видимой клинической картины заболевания почек. Этим больным был назначен курс леспинефрила, некоторые принимали 5-НОК. Данные анализов при этом нормализовались. Постоянно регистрировалась низкая относительная плотность (1000 1005). Лишь у одной больной, страдавшей сопутствующим сердечным заболеванием, гипертонической болезнью и нефритом, после приема лития было обнаружено усиление гематурии, белок в моче и по настоянию нефрологов прием лития на время был отменен. Практика показывает, что полиурия полидипсия развиваются чаще при высоких концентрациях лития в плазме крови, поэтому при появлении этого побочного действия дозу лития надо попытаться снизить. По нашим данным, полиурия возникла у 25 человек при концентрации выше 0,7 ммоль/л и у 4 ниже этой границы (из 250 больных).
Влияние на сердце. Вскоре после широкого внедрения лития в практику стали отмечать у больных бессимптомные изменения ЭКГ. Нами совместно с кардиологом Л. Г. Гепштейн были проанализированы ЭКГ 95 больных, много лет принимающих карбонат лития. Найденные нами нарушения совпадали с теми, что приводятся в литературе: уплощение волны Т до слияния с изолинией, отрицательная волна Т, двухфазная Т. Иногда ЭКГ свидетельствует о нарушении проводимости в предсердно-желудочковом пучке (Гиса), при этом нарушается ритм сердечных сокращений. Описаны также органические, структурные поражения миокарда. Изменения ЭКГ без соответствующей клиники не считают причиной для отмены лечения литием. Возможно, они связаны с гипокалиемией [Mitchell J., Mackenzie Th., 1982].
Аритмия и нарушение проводимости часто преходящи. Литий тормозит частоту сердечных импульсов в синусе, в связи с чем его использовали для купирования пароксизмальной тахикардии. Затруднение проведения импульса от предсердий к желудочкам может приводить к преходящему атриовентрикулярному блоку. Это вызывает у больных (часто не подозревающих о своей сердечной недостаточности) обморочные состояния или кратковременные периоды помрачения сознания. Прежде эти помрачения сознания объясняли вызываемым литием чувством слабости и усталости. На самом деле это результат короткого перерыва в снабжении мозга кислородом при аритмии. Если больной жалуется на короткие эпизоды «мути в голове», «затуманивания сознания», необходимо прежде всего сделать ЭКГ. Реже отмечается усиление возбудимости желудочков. Это опасно для больных с атеросклерозом коронарных сосудов.
Описаны инфаркты миокарда у больных, принимающих литий, но строгих доказательств того, что литий сыграл роль в происхождении этих инфарктов, нет. Среди наших 250 больных 6 перенесли инфаркты миокарда, каждый из них принимал литий не менее 5 лет. Возраст: 45, 48, 59, 60, 62, 78 лет. Пятеро мужчины, одна женщина. Все по характеру беспокойные, тревожные, с большой ответственностью относящиеся к своей работе, выбравшие трудные профессии, четверо хорошо справлялись со своим делом, но жили в постоянном беспокойстве за правильность своих действий (хирург, врач-психиатр, преподаватель литературы в старших классах английской школы, полярник) и двое одаренные инженеры-конструкторы, которым после первых же приступов болезни пришлось отойти от творческой работы, что затем являлось постоянным поводом для переживаний и сожалений. У всех задолго до инфаркта и лечения литием была обнаружена гипертензия той или иной тяжести, у пятерых бывали приступы стенокардии, и только у одного больного инфаркт был обнаружен случайно, при обследовании во время гриппа. Эта характеристика группы больных, заболевших инфарктом миокарда, не выявляет какой-либо этиопатогенетической связи с приемом лития. 3 из 6 больных продолжали принимать карбонат лития и в остром периоде и, так как питье им ограничивалось, концентрацию лития в крови определяли часто, а дозы были понижены.
Описаны и другие изменения в мышце сердца, которые нельзя безоговорочно приписать действию лития. J. Mitchell, Th. Mackenzie (1982) приводят описание биопсии сердца 65-летней женщины, умершей от инфаркта. В период длительного лечения солями лития у нее появились аритмии. После смерти было найдено легкое поражение атеросклерозом, а в левом желудочке выраженные явления миокардита. В мышце сердца была более высокая концентрация лития, чем в других органах, в том числе в ткани мозга. Этот случай обсуждался в литературе, был проанализирован М. Schou, который доказал, что рассчитанная концентрация была ошибочной. Однако некоторая тропность лития к тканям сердца, по-видимому, имеется, о чем говорит частота сердечных поражений у детей, рожденных матерями, принимавшими во время беременности литий, о чем подробнее будет сообщено ниже.
Вывод зарубежных исследований и итог наших наблюдений: заболевания сердца и появляющиеся в период лечения литием нарушения ритма не являются причиной для прекращения лечения. Однако необходимо соблюдать следующие правила:
перед началом лечения литием обследовать сердце клинически;
людям старше 40 лет необходимо делать ЭКГ до лечения;
в период лечения часто определять концентрацию лития в крови и стараться удержать ее на возможно более низких цифрах;
избегать назначения диуретиков и помнить о необходимости полноценной диеты и достаточном питье;
прицельно опрашивать больного об ощущениях нарушения сердечного ритма и случаях «помутнения сознания»;
в случае инфаркта обсудить с кардиологами возможность продолжения лечения литием.
Отмена лечения литием опасна из-за возможности рецидива болезни.
Дважды мы наблюдали, у больных МДП развитие тяжелой мании сразу после острого инфаркта и полученного интенсивного лечения. Перед этим, в день инфаркта и еще 1 2 дня, пока размеры поражения сердца были неясны, эти больные не принимали литий. Затем кардиологи сами консультировались с психиатром и предлагали продолжать лечение литием. Например, один больной был постоянно возбужден, в палате интенсивной терапии инфарктного отделения царило веселье, он покрикивал на врача, упрекал в трусости, требовал, чтобы ему разрешили ходить, перебранивался с другими пациентами реанимационного блока, почти не спал и т. д. Возобновление приема лития в обоих случаях оказалось достаточным для того, чтобы купировать манию. На частоту пульса литий оказал благоприятное действие, уменьшилась тахикардия.
Возможность применения лития во время беременности еще один вопрос, который за последние годы был изучен более тщательно. Общее правило, что во время созревания плода мать не должна принимать никаких лекарств, в данном случае не подходит, так как мать больной человек, от ее психического спокойствия зависят нормальное пренатальное развитие плода и необходимый ребенку режим после рождения. Кроме того, хорошо известно, как тяжело протекают послеродовые депрессии и как велик риск их возникновения у больной МДП.
Литий после приема растворяется в объеме жидкости организма, он не связывается с протеинами плазмы, не подвергается метаболизму. Пик концентрации возникает через 2 4 ч после приема и может в 2 3 раза превосходить постоянную концентрацию. 99 % его выводится почками, 1 %через прямую кишку. Период его 50 % элиминации составляет от 7 до 24; ч и зависит от скорости фильтрации в почках, индивидуальной для каждого человека. Во время беременности скорость фильтрации в клубочках увеличивается, повышается креатининовый клиренс, литий выводится быстрее, что создает угрозу рецидивов болезни. Поэтому определение концентрации лития в плазме у беременных должно проводиться часто. В некоторых центрах лечения литием за рубежом определения проводятся еженедельно. После родов скорость фильтрации быстро приходит к норме, что может резко повысить концентрацию в плазме и привести к интоксикации, если доза лития остается той, что принималась во время беременности. Одни авторы предлагают отменять прием лития за неделю до родов, другие с началом родов [Schou М., 1983а]. Литий легко проходит через плаценту, концентрация его в крови плода равна материнской. Поэтому избежание интоксикации у матери способ избежать интоксикации у плода. Дети, родившиеся с интоксикацией, имеют характерный вид: гипотония мышц, сонливость, цианоз [Linden S., Prich Ch., 1983]. У них часто прослушиваются шумы в сердце, отсутствует сосательный рефлекс, отмечается аритмичный пульс. Симптомы интоксикации проходят в течение 10 дней.
S. Linden, Ch. Prich (1983) выделяют три стадии воздействия лития на ребенка:
от зачатия до имплантации яйца17 дней; как правило, токсичность лития при высокой концентрации приводит к гибели эмбриона;
с 18-го по 55-й день период органогенеза; токсическое действие лития может привести к формированию уродств;
с 56-го дня до родов: влияние интоксикации сказывается на величине и числе клеток развивающихся тканей; к этому времени органы уже сформированы, но в какой-то мере тератогенный эффект может сказаться.
Токсичность зависит от концентрации лития в крови, т. е. и от суточной дозы, и от кратности ее приема. Пики концентрации после приема большой дозы лития токсичны для плода, и если препарат принимается небольшими дозами в течение дня, опасность неизмеримо меньше. Прием препаратов лития пролонгированного действия также не дает высоких подъемов концентрации.
Сведения о врожденных уродствах поступают из организованного группой стран «Международного регистра литиевых младенцев» («International Register of Lithium Babies»), куда вошли Скандинавские страны, США, Канада. Основан он в 1968 г. Центр призывает врачей сообщать все сведения о младенцах, родившихся у матерей, принимавших литий в течение какого-то срока беременности. Конечно, эти сведения не очень четки, они не сопоставляются с контрольной группой в популяции; до сих пор нет данных о пороках развития у детей, матери которых страдают МДП, но не принимают литий. Кроме того, некоторые принимают не только литий, но и еще какие-то лекарства. Сама беременность у части матерей протекает с осложнениями, не имеющими отношения к литию. Регистр публикует информационные сообщения о зарегистрированных детях.
Последняя публикация была в 1978 г. К этому времени под наблюдением было 217 младенцев, из них 7 родились мертвыми, у 2 была трисомия по 21-й хромосоме (матери были старше 30 лет), 183 были здоровы при рождении и 25 (т. е. 11,5 %) имели пороки развития. Из этих 25 у 18 были аномалии в развитии сердечно-сосудистой системы: извитие аорты, незаращение артериального (боталлова) протока, дефект межжелудочковой перегородки, недостаточность митрального и трехстворчатого клапанов, аномалии пупочной артерии и редко встречающаяся аномалия Эбштейна (дефект трехстворчатого клапана в правом желудочке).
После 1978 г. сообщалось еще о 7 случаях аномалии Эбштейна и 1 случае декстрокардии. У остальных 7 детей были аномалии строения наружного уха, уретры, ЦНС и эндокринной системы. При сравнении удельного веса аномалий сердца с остальными отмечается их преобладание в большей степени, чем это бывает в популяции. Поэтому единодушен вывод всех, кто изучал этот вопрос: не следует принимать соли лития в период первого триместра беременности.
Из тех детей, что при рождении в «Регистре литиевых детей» были определены как здоровые, в последующие годы развивались нормально 83 %. У остальных нашли недостаточную прибавку массы тела, энурез, заикание, дисграфию, дизлексию, но это симптомы, которые вряд ли связаны с приемом их матерями солей лития.
Среди наших больных шестеро принимали литий во время беременности. Все эти больные (возраст 20 25 лет) до начала профилактической терапии литием болели от 3 до 5 лет, заболевание у всех протекало как биполярное, с частыми фазами, с суицидными мыслями во время депрессии, с выраженным возбуждением в период мании, дезорганизующим семейную жизнь.
Все они вышли замуж уже после начала приема лития, когда аффективные колебания в значительной степени сгладились. При первом же подозрении о наступлении беременности по нашему требованию больные перестали принимать литий и не принимали до 4-го месяца. У двух за это время возникла нетяжелая депрессия, одна до самых родов пребывала в гипоманиакальном состоянии. Как только возобновлялся прием лития, больным каждые 2 3 нед определяли концентрацию лития в крови. Она у всех была небольшой, ниже той, что была до беременности, 0,4 0,5 ммоль/л.
Роды у одной больной протекали тяжело, ребенок родился в асфиксии с обвитием шеи пуповиной, однако в дальнейшем, уже через полгода не отставал от сверстников. У другой ребенок родился вялым, по-видимому, в состоянии интоксикации. К сожалению, роды наступили несколько преждевременно, больная оказалась вне нашего контроля, и после родов кровь у ребенка на содержание лития исследована не была. Гипотония и недостаточная активность при сосании держались около месяца, затем у самой больной развилась депрессия. Ребенок воспитывался в условиях материнской депривации и неровного отношения остальных членов семьи, развивался неравномерно, но к школьному возрасту эти особенности сгладились. Третий ребенок (девочка) унаследовал от матери выраженную астеническую конституцию и в дальнейшем, при прекрасно развитом интеллекте, обнаруживал неспецифические невротические черты. Трое детей были здоровыми, старшему 14 лет.
Мы исследовали концентрацию лития в молоке кормящих матерей, она составляла около /з от уровня в плазме крови. Допустимо ли кормление при приеме лития? Поскольку эти дети внутриутробно имели содержания лития в организме такое же, как у матери, вскармливание грудью означает для них более щадящий литиевый режим, чем был до этого. По мнению большинства [Schou M., 1983а, и др.], лишать ребенка такого важного фактора для его развития, как грудное питание, нет основания.
Накопились данные о несовместимости солей лития с другими препаратами. Давно известно, что нежелательно сочетание лития с диуретиками. Поскольку они являются и салуретиками, они меняют электролитный баланс в организме, литий также приводит к усиленной экскреции кальция, перераспределению внутри-и внеклеточного калия и натрия все это на фоне диуретиков может принять патологические размеры. На фоне диуретиков усиливается опасность литиевой интоксикации.
Небезопасно сочетание солей лития с нестероидными противовоспалительными средствами (индометацин, бруфен и т. п.), как и при сочетании с диуретиками; в этих случаях наблюдается рост концентрации лития в плазме [Schou M., 1983; Reiman J. et al., 1983]. Нежелательно сочетание с потенциально нефротоксическими антибиотиками (тетрациклины). Есть наблюдения, что литий удлиняет действие миорелаксантов, что опасно при проведении ЭСТ. M. Schou советует отменять литий за 2 дня до начала ЭСТ и возобновлять через день-два после окончания курса. Наш опыт лечения ЭСТ с применением сомбревинового наркоза и миорелаксанта листенона (21 человек) не обнаружил ни повышения концентрации лития непосредственно после приступа судорог, ни осложнений в виде задержки восстановления дыхания.
Мы изложили столь подробно ряд нежелательных действий солей лития на физическое здоровье только для правильного их понимания. Дело в том, что в последние три десятилетия литию посвящается множество исследовательских работ, и осложнения при его применении изучены гораздо лучше, чем у других психотропных средств. Они проанализированы, объяснимы, могут быть измерены, есть пути к их преодолению (в отличие, например, от поздней дискинезии при применении нейролептиков). Поэтому, несмотря на то, что мы уделили значительную часть этой главы побочным эффектам лития, мы считаем лечение этим препаратом удобным, доступным для стационаров и амбулаторных условий, достаточно безопасным методом терапии и профилактики.
Отказы некоторых больных от приема лития отчасти зависят от недостаточного контроля врача-психиатра, отчасти от советов врачей-интернистов, не знающих природы побочных явлений при длительном применении лития. Иногда причиной отказа от лечения бывают мучительная полиурия и жажда, реже у небольшой группы больных психические изменения.
Длительное лечение литием больных МДП часто приводит к радикальному изменению жизни этих тяжело больных людей. Мании и депрессии становятся слабее и исчезают полностью. Жизнь становится устойчивой и безопасной, исчезает ожидание ухудшения, госпитализации. Тем не менее некоторые больные обнаруживают, что не все влияния лития на психику являются положительными. Отмечают некоторое ухудшение памяти, постоянное чувство усталости, снижение жизненной энергии, инициативности. Некоторые больные жалуются на ощущение, что жизнь с приемом лития стала менее красочной и интересной [Muller-Oerlinghausen В., 1982; Schou M., 1983]. S. Arnold, описывая субъективные ощущения больных, назвал это «автоматическим существованием». Эти ощущения приводят к тому, что больные начинают самовольно пропускать прием таблеток, лечение проходит хаотично и заканчивается госпитализацией или суицидом.
При проведении объективных обследований психологических функций указанные изменения улавливаются не у всех больных, изменения очень незначительны; кроме того, удалось показать, что их можно и усилить, и ослабить, назначая плацебо [Miiller-Oerlinghausen В., 1982]. Результаты обследования зависят от мотивировки проведения обследования, от отношения больного к самому факту постоянного приема лекарств. Кроме того, обнаруженные изменения, как и жалобы, могут зависеть не от побочного действия лития на психические функции, а от устранения маниакальных состояний или недостаточного его эффекта в отношении депрессий.
M. Schou (1983a) приводит яркие иллюстрации к тому, как «страдают» некоторые люди от полного устранения аффективных фаз: приводятся высказывания бизнесмена, который самые удачные и рискованные сделки заключал в начале маниакального состояния, и общественного деятеля, который жаловался: «Я политик, я должен возбуждаться и спорить, а я спокоен». Чаще же жалобы на снижение активности, на то, что жизнь стала более скучной, связаны с неполным эффектом лития, с возникновением очень легких неразвернутых депрессивных фаз, когда истинно депрессивной тоски нет и снижение психической активности может быть хорошо проанализировано и осознано больным.
Опасения вызывает влияние лития на творческую деятельность. Необходимо, рассматривая этот вопрос, помнить, что длительный прием лития назначается больным с тяжелыми формами аффективных психозов, с частыми фазами, т. е. людям, которые, какими бы одаренными они ни были, постоянно выбывают из строя из-за приступов болезни и проводят много месяцев в психиатрических больницах. Когда их болезненные приступы исчезают или ослабевают настолько, что больной продолжает заниматься и в периоды болезни своим делом, он в некоторых случаях забывает свое тяжелое прошлое и предъявляет к себе требования, ориентируясь на свои творческие возможности до начала болезни.
По данным В. Muller-Oerlinghausen (1982), несколько страдает спонтанная творческая активность, но направленное, концентрированное творческое мышление не меняется. По наблюдениям Н. Loo и соавт. (1981), в группе обследованных им больных (21 человек), получавших литий, интеллектуальный уровень по нескольким параметрам был статистически ниже, чем в контрольной. Исследования делались через 1, 2 и 3 года после назначения лития. С течением времени отмеченное снижение интеллекта не углублялось. Н. Loo считает, что необходимо учитывать, что на уровень интеллекта в его группе могло влиять тяжелое течение болезни типа melancholia gravis с эпизодами нарушения сознания; кроме того, многие получали ЭСТ (влияние на память), длительность болезни была значительной, литий не принес полной стабилизации состояния.
М. Schou (1979) сообщил о группе художников (24 человека), которые страдали МДП. При приеме лития аффективные приступы у них исчезли вовсе или значительно сгладились. 6 из них жаловались на снижение творческой продуктивности, 6 не заметили изменения, 12 отметили рост творческих успехов. Ухудшение отмечали те, чей творческий подъем, в основном, был в период гипоманиакального состояния. Каковы бы ни были жалобы на изменение, обеднение повседневной жизни у больных, принимающих долгие годы литий, в целом то, что приносит лечение, великое благо.
Больные с частыми и тяжелыми маниакальными и депрессивными фазами составляют особую социальную группу, в которой сам больной, его семья, друзья и сотрудники каждый играет свою роль в трудных совместных попытках смягчить, приуменьшить последствия непрерывных изменений настроения больного. При длительном течении заболевания у такой семьи вряд ли бывают периоды, когда в ее жизни не доминирует страх перед нависшим бедствием в форме депрессивной суицидной попытки или маниакального поступка с недооценкой дозволенного. Семья живет в атмосфере постоянной бдительности, планы строятся только предварительные, деятельность ограничивается из-за необходимости подчинять ее капризам повторяющихся приступов болезни. Все это меняется при успешной профилактике солями лития. Рецидивы становятся реже, слабее или исчезают вовсе. «Больной или скорее экс-больной становится личностью, которой он был до болезни» [Schou М., 1983а].