Локальная гипертермия что это
Гипертермия в вопросах и ответах
1. Что такое гипертермия?
Гипертермия – способ лечения злокачественных опухолей, при котором участок либо всё тело подвергается действию высокой температуры (свыше 39,5°С).
Проведенные многочисленные исследования показали, что при воздействии высокой температуры происходит значительное повреждение или полное уничтожение опухолевых клеток без повреждения нормальных тканей. Повреждая белковые структуры, гипертермия уничтожает опухолевые клетки, тем самым уменьшает объём опухоли. Эффективность гипертермических способов лечения постоянно изучается в клинических условиях.
2. Как используется гипертермия при лечении рака?
Гипертермия почти всегда используется совместно с другими способами терапии опухолевых заболеваний, такими как лучевая терапия и химиотерапия. При сочетанном использовании лучевой терапии гипертермия делает одни опухолевые клетки более чувствительными к радиации, другие – препятствует восстановлению при сублетальных повреждениях опухолевых клеток. При совместном использовании гипертермии и лучевой терапии воздействия следуют с интервалом в один час друг после друга. Гипертермия также позволяет повысить эффективность целого ряда химиопрепаратов (антрциклинов, цисплатинсодержащих препаратов и других). На многочисленных клинических исследованиях были изучены комбинации гипертермии с лучевой терапией и/или химиотерапией. Эти исследования сосредоточились на лечении многих типов опухолей, включая саркомы мягких тканей, меланому, рак головы и шеи, опухоли мозга, легкого, пищевода, молочной железы, мочевого пузыря, прямой кишки, печени, шейки матки, мезотелиомы и других. В большинстве из этих исследований было показано значительное уменьшение объёма опухолей в тех случаях, когда гипертермия сочеталась с другим видом лечения. Однако не все эти исследования показали увеличение выживаемости при таком сочетанном лечении.
3. Какие существуют методы гипертермии?
В настоящее время изучаются несколько методов гипертермии, включая локальную, региональную, гипертермию всего тела (общую).
Эффективность лечения с использованием гипертермии зависит от величины температуры, достигнутой во время лечения, а так же от продолжительности воздействия, особенностей опухолевых клеток и тканей. Чтобы гарантировать, что необходимая температура достигнута, но не превышена, проводится постоянный температурный контроль в опухоли и окружающих тканях в течение всего сеанса лечения. Для контроля температуры в интересующих областях используются инвазивные микротермометры, которые устанавливаются под местной анестезией.
4. Какие существуют осложнения и побочные эффекты гипертермии?
Большинство нормальных тканей не повреждаются во время гипертермии, если температура не превышает 43,5°С. Однако, из-за различий в биологических характеристиках тканей, может происходить локальный перегрев виде локальных пятен. Это может закончиться ожогами, индуратами, дискомфортом или болезненностью. При перфузии могут происходить отёк тканей, тромбоз, кровотечение, или другие виды повреждений нормальных тканей в перфузированной области; однако, большинство этих побочных эффектов имеет временный характер. Общая гипертермия может вызвать более серьезные побочные эффекты, включая нарушения сердечного ритма и кровообращения, но это происходит очень редко. Как правило, из побочных эффектов после проведения сеанса общей гипертермии наиболее часто встречается диарея, тошнота, рвота.
5. Каковы перспективы использования гипертермии?
Многие исследователи считают, что необходимо решить ещё много вопросов, прежде, чем гипертермия можно будет считать стандартным методом лечением опухоли. Проводится большое количество клинических испытаний, чтобы оценить эффективность гипертермии. Одни исследования направлены на изучение эффективности гипертермии в комбинации с другими методами лечения различных опухолей. Другие – сосредоточены на улучшении методов гипертермии.
Простудные заболевания и гипертермия
В 2004 году исполнится 50 лет с тех пор, как ученые установили связь простуды и гриппа с вирусами. На сегодняшний день известно более 200 видов вирусов и микроорганизмов, относящихся
В 2004 году исполнится 50 лет с тех пор, как ученые установили связь простуды и гриппа с вирусами. На сегодняшний день известно более 200 видов вирусов и микроорганизмов, относящихся к 20 семействам, вызывающих острые респираторные заболевания (ОРЗ), и этот список постепенно пополняется. У детей простуда — самая распространенная инфекционная патология.
Простудные заболевания при неправильно организованной и неадекватной помощи, в том числе при самолечении, нередко приводят к формированию группы часто болеющих детей, развитию хронических болезней желудочно-кишечного тракта, почек. Кроме того, ОРЗ являются причиной возникновения хронических очагов инфекции.
Проникновение в организм патогенных вирусов и иных микроорганизмов не всегда вызывает заболевание. Кроме инфекционного начала, необходимы условия, позволяющие патогенным микроорганизмам преодолевать естественную неспецифическую сопротивляемость организма. Одним из таких условий является переохлаждение. Недаром в англоязычных странах простудные заболевания называют cold («холод») и связывают их возникновение с влиянием холодной и влажной погоды. Простудным заболеваниям чаще всего подвергаются дети в возрасте 1-5 лет в связи с утратой материнского и отсутствием приобретенного иммунитета.
Наибольшее количество простудных заболеваний регистрируется в осенне-зимне-весенний период, причем развитию ОРЗ способствует не столько низкая температура воздуха, сколько ее сочетание с повышенной влажностью. Охлаждение организма происходит быстрее, когда поверхность кожи покрыта потом, так как при испарении влаги расходуется много тепла. При охлаждении любого участка тела (и особенно стоп) рефлекторно снижается температура слизистых оболочек верхних дыхательных путей (миндалин, слизистой оболочки носа и др.). В результате слизистая оболочка становится проницаемой для вирусов и болезнетворных микроорганизмов.
В отличие от взрослых у детей ввиду несовершенства механизма теплообмена простуда может наступить не только при переохлаждении, но и при перегревании. Особенно это касается детей раннего возраста. Известно, что 30-40% всех заболеваний у детей первого года жизни составляют ОРЗ.
Процессы теплообразования и теплоотдачи тесно связаны между собой, они помогают поддерживать постоянную температуру тела, и нарушение равновесия приводит к ослаблению местной защиты. В раннем возрасте у нетренированных и незакаленных детей механизмы образования тепла ослаблены, нервно-сосудистые реакции протекают нестабильно, что в условиях контакта с инфекцией приводит к развитию простуды. Следует, однако, отметить, что ребенок благодаря лабильности нервной регуляции быстрее, чем взрослый, приспосабливается к влиянию метеорологических факторов.
Если простуду без лихорадки у детей можно рассматривать как явление, не вызывающее беспокойства, то ОРЗ с лихорадкой и особенно с гипертермической реакцией угрожает ребенку развитием серьезных осложнений. Плохо переносят лихорадку дети с перинатальной энцефалопатией, врожденными пороками сердца, аритмиями, патологией ЦНС, наследственными метаболическими заболеваниями, фебрильными судорогами в анамнезе, родившиеся глубоко недоношенными. Тем не менее лихорадка в большинстве случаев носит защитный характер и ее опасность для организма ребенка преувеличивают из-за боязни возможных осложнений.
Большинство вирусов и патогенных бактерий снижают темпы своей репродукции при повышении температуры окружающей среды. Лихорадка при инфекционно-воспалительном заболевании развивается за счет образования «эндогенных пирогенов» [1]. В ответ на инфицирование вирусами и бактериями циркулирующие лимфоциты, моноциты вырабатывают цитокины, включая интерлейкины 1 и 6, фактор некроза опухоли-α. Эти медиаторы стимулируют продукцию простагландина Е2 в переднем гипоталамусе, что устанавливает новый, более высокий уровень температурного обмена. При лихорадке в основном возникают нарушения теплообмена нейрогенного происхождения. Ускоряются обменные процессы, возрастают потери жидкости, стимулируется продукция интерферона, антител, усиливается фагоцитоз.
При большинстве простудных инфекций максимум температуры тела устанавливается в пределах 37-39°С, что не грозит серьезными расстройствами здоровья. Поэтому исходно здоровым детям с хорошей реактивностью и адекватной реакцией на воспалительный процесс в соответствии с критериями ВОЗ и отечественной педиатрической практикой не рекомендуется вводить жаропонижающие средства при температуре тела ниже 38,5-39,5°С [3, 6].
В свою очередь превышение определенного порога становится для ребенка опасным. Пределом считается температура тела выше 38-39,5°С. Таким образом, можно считать, что с этого момента риск развития у ребенка гипертермического синдрома очень высок. Следует принимать во внимание и способ измерения температуры тела: аксиллярный, ректальный, тимпанический и др.
При гипертермическом синдроме, который признан абсолютным патологическим вариантом лихорадки, отмечается быстрое и неадекватное повышение температуры тела, сопровождающееся нарушениями микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов. В основе расстройств лежит патологическая интеграция первично и вторично измененных образований ЦНС или патологическая система по Г. Н. Крыжановскому [9], деятельность которой имеет биологически отрицательное значение для организма. Гипертермический синдром требует обязательной медикаментозной коррекции, при этом не следует пренебрегать методами физического охлаждения.
В процессе клинического наблюдения за ребенком важно различать «красную» и «белую» гипертермию. Чаще наблюдают прогностически более благоприятную «красную» гипертермию, при которой теплопродукция соответствует теплоотдаче. В этом случае поведение ребенка обычное, кожные покровы умеренно гиперемированы, горячие, влажные, конечности теплые, учащение пульса и дыхания соответствует повышению температуры тела (на каждый градус выше 37°С одышка становится больше на 4 дыхания в минуту, а тахикардия — на 20 ударов в минуту). Для «белой» гипертермии характерны нарушения поведения ребенка — безучастность, вялость или, наоборот, возбуждение, бред и судороги. Кожа бледная, с «мраморным рисунком», цианоз ногтевых лож и губ, положительный симптом «белого пятна», конечности холодные, чрезмерные одышка и тахикардия.
При «красной» гипертермии план неотложной медицинской помощи заключается в использовании методов физического охлаждения, ребенку дают обильное питье, назначают ибупрофен (нурофен для детей) или парацетамол. Обычно через 3-4 ч требуется повторный прием препаратов, так как антипиретики оказывают исключительно симптоматическое действие.
При «белой» гипертермии уже изначально нельзя рассчитывать на эффект только от жаропонижающих средств. Парентерально дополнительно вводят сосудорасширяющие препараты: 2%-ный раствор папаверина, 1%-ный раствор дибазола, 0,25%-ный раствор дроперидола. По показаниям добавляют никотиновую кислоту 5-30 мг в сутки и антигистаминные препараты.
Температура тела у больного ребенка контролируется каждые 30 мин. Лечебные мероприятия, направленные на борьбу с гипертермией, прекращаются после понижения температуры тела до 37,5°С, так как в дальнейшем она может понижаться без дополнительных вмешательств.
В патогенезе простудных заболеваний, помимо лихорадки, имеют значение воспалительные явления и болевые ощущения в зеве и носоглотке. В первые часы и дни болезни окончательный диагноз поставить трудно, а ребенку, особенно раннего возраста, нужна немедленная помощь. В связи с этим понятно, как важно иметь в своем арсенале эффективное лекарственное средство, обладающее комплексным воздействием и не вызывающее побочных эффектов. Поэтому при выборе препарата для снятия лихорадки лучше отдавать предпочтение средствам, обладающим жаропонижающим и одновременно противовоспалительным и обезболивающим действием. Этим требованиям при лечении простуды, осложненной лихорадкой, у детей отвечает ибупрофен (нурофен для детей), принцип действия которого основан на ингибировании циклооксигеназной активности.
Ибупрофен относится к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС). Обладая одновременно жаропонижающим, анальгетическим и противовоспалительным действием, НПВС не имеют гормональной активности, но благодаря угнетению синтеза простагландинов как в центральной нервной системе, так и на периферии оказывают необходимый комплексный эффект.
Парацетамол в отличие от ибупрофена обладает исключительно жаропонижающим действием. В настоящее время рекомендовано ограничить применение у детей ацетилсалициловой кислоты и метамизола, учитывая риск тяжелых осложнений. Производные пиразолона и парааминофенола, длительное время использовавшиеся в педиатрии, запрещены к применению у детей из-за существенных побочных действий [7, 10].
Данные о частоте использования жаропонижающих препаратов в России противоречивы. Тем не менее парацетамол при лечении простудных заболеваний, сопровождающихся лихорадкой, выписывают более 90% педиатров, ибупрофен — более 50%, ацетилсалициловую кислоту — около 30% [2, 5]. За рубежом с конца 80-х годов в качестве жаропонижающего лекарственного средства, составляющего альтернативу парацетамолу, в детской практике активно используют ибупрофен, который продается в аптеках без рецепта.
Нами было проведено изучение эффективности, безопасности и переносимости педиатрической суспензии ибупрофена (нурофена для детей). Спектр показаний к назначению препарата включает в себя инфекционно-воспалительную и поствакцинальную лихорадки, болевой синдром при отите, прорезывании и заболеваниях зубов, головную боль, растяжение связок и другие виды болей.
70 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет (средний возраст 5,3+1,6 года, 29 девочек и 41 мальчик) имели симптомы простуды и гипертермическую температуру тела. Примерно у половины детей было отмечено наличие осложнений в виде отита, синусита и обструктивного бронхита. Все дети получали амбулаторно нурофен для детей.
Критерии включения в исследование: лихорадка выше 39,0°С у детей с благополучным преморбидным фоном и выше 38,0°С у детей из группы риска (фебрильные судороги в анамнезе, неврологическая патология, врожденный порок сердца), информированное письменное согласие родителей. Из исследования исключались больные дети, получавшие одновременно парацетамол, а также пациенты, у которых наблюдалась повышенная чувствительность к нурофену.
Нурофен для детей назначался в соответствии с общепринятыми рекомендациями в разовой дозе 10 мг/кг 3-4 раза в сутки при наличии лихорадки и болевого синдрома (головной и ушной боли, болях в горле, артралгий) в течение 3-7 дней.
Ежедневно регистрировалась информация о самочувствии ребенка, на фоне приема препарата многократно измерялась температура тела. Эффективность лечения детей оценивалась в соответствии с протоколом исследования на основании динамики клинических симптомов заболевания. Для характеристики отдельных клинических симптомов использовалась балльная шкала оценок. Переносимость нурофена для детей характеризовалась наличием или отсутствием побочных эффектов в ходе лечения.
Практически у всех детей с простудой разовый прием нурофена для детей приводил к снижению температуры тела на 1-1,5°С, исчезновению болевых ощущений в зеве. У больных детей из группы риска, когда препарат назначался при температуре тела менее 39,0°С, жаропонижающий эффект от действия нурофена для детей развивался через 30 мин после его приема. В течение 1,5 ч регистрировалось приблизительно равномерное снижение температуры тела, составляющее в целом 3,9% от исходной повышенной температуры тела. Отмечено, что за 90 мин у всех детей данной группы после использования нурофена для детей температура тела снижалась до 37,0-37,2°С.
При исходной температуре тела у детей выше 39,0°С после приема нурофена наблюдалось более интенсивное, однако не столь равномерное снижение лихорадки. Так, через 30 мин после приема препарата понижение температуры тела на 1-1,5°С было отмечено у 58,3% детей, через 60 мин — у 86,1%, через 90 мин — у 94,4%. Через 120-150 мин наблюдения общий показатель падения температуры тела у 36 детей с благополучным преморбидным фоном составил 4,4% от исходной величины. Следует отметить, что детям с «белым» типом лихорадки (3 ребенка) нурофен для детей назначали в комбинации с папаверином в разовой дозе 5-10 мг в зависимости от возраста.
Положительной стороной использования нурофена для детей является довольно стойкий жаропонижающий эффект, наблюдающийся у детей. В большинстве наблюдений после купирования гипертермии субфебрилитет, или температура тела в пределах 37-37,8°С держалась на протяжении 2-3 ч (см. рис.). Повторный подъем температуры тела являлся основанием для дальнейшего использования препарата. Регулярный, строго по часам, прием нурофена для детей, как это принято при курсовом лечении, нами не практиковался.
 |
| Рисунок. Динамика температуры тела у детей с лихорадкой на фоне приема нурофена |
Помимо жаропонижающего, нурофен для детей оказывает и анальгетическое воздействие, что было зарегистрировано при назначении препарата детям с явлениями интоксикации (головная боль и т. д.), а также с острым катаральным средним отитом. Используя балльную шкалу оценки болевых ощущений, мы выявили, что положительные сдвиги отмечались уже через 30 мин после приема лекарственной суспензии. Обезболивающее действие нурофена для детей также весьма продолжительно и обычно составляет не менее 2,5 ч.
Проведенное нами сравнительное изучение, а также данные других авторов показали, что ибупрофен в дозе 10 мг/кг и парацетамол в дозе 15 мг/кг дают похожий обезболивающий результат — исчезают головные боли, боли в горле и артралгии. В обеих группах эффект был значительно более выражен, чем при приеме плацебо [6]. Так, у всех 6 детей с отитом, получавших нурофен для детей, отмечена положительная динамика по валидной шкале оценок.
Средний срок «курсового» использования нурофена для детей составлял 4,1+1,4 дня. По мере улучшения клинической симптоматики уменьшалось число приемов препарата, а отсутствие лихорадки и болевого синдрома служили показаниями для его отмены.
Нурофен для детей в виде суспензии хорошо переносится, препарат безопасен и обладает приятным вкусом. Следует отметить, что при кратковременном применении ибупрофена риск развития нежелательных эффектов довольно низок [10].
Таким образом, проведенные наблюдения показали высокий жаропонижающий эффект, хорошую переносимость и безопасность суспензии нурофена для детей при лечении пациентов с простудными заболеваниями на фоне гипертермического и болевого синдромов. Нурофен для детей можно использовать в педиатрической практике в качестве безрецептурной формы.
Стойкий и длительный эффект нурофена для детей позволяет признать его высокоэффективным средством лечения простудных заболеваний, сопровождающихся гипертермическим синдромом. В последние годы ибупрофен рекомендован детям в качестве одного из основных жаропонижающих средств. Следует также отметить, что антипиретики необходимо назначать детям только в том случае, если лихорадка превышает допустимый предел и ведет к нарушению функций сердечно-сосудистой, центральной нервной и других систем [5, 7].
Локальная гипертермия что это
Институт физиологии НАН Беларуси, Минск, Республика Беларусь
Локальная гипертермия в онкологии: использование магнитного поля, лазерного излучения, ультразвука
Журнал: Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2014;91(2): 48-57
Улащик В. С. Локальная гипертермия в онкологии: использование магнитного поля, лазерного излучения, ультразвука. Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2014;91(2):48-57.
Ulashchik V S. The role of local hyperthermia in oncology: аpplications of a magnetic field, laser radiation, and ultrasound. Voprosy kurortologii, fizioterapii, i lechebnoi fizicheskoi kultury. 2014;91(2):48-57.
Институт физиологии НАН Беларуси, Минск, Республика Беларусь
В статье приводятся основные сведения о гипертермии и ее месте в современной комплексной терапии злокачественных новообразований. Дается краткая характеристика магнитной, лазерной и ультразвуковой гипертермии. Обсуждаются перспективы развития различных методов гипертермии в онкологии.
Институт физиологии НАН Беларуси, Минск, Республика Беларусь
В современной онкологии все больше утверждается тенденция к комплексному использованию широкого арсенала физических методов воздействия на всех этапах лечения онкологических больных с целью повышения его эффективности, улучшения функциональной и социально-трудовой реабилитации [1, 2]. Наиболее реальным, перспективным и получающим все большее распространение считается гипертермический метод 5. Перспектива уничтожения опухолевых клеток путем локальной гипертермии привела к разработке, созданию и применению различных устройств и технологий, предназначенных для повреждающего нагрева клеток опухоли при условии сохранения окружающей здоровой ткани. В последние годы заметно возрос интерес к идее локального термического разрушения опухолей за счет нагревания различными физическими факторами. Актуализация этих исследований обусловлена рядом причин. Во-первых, не оправдались надежды на универсальные возможности радио- и химиотерапии, не найдены и другие универсальные средства лечения рака. Практическая медицина вынуждена прибегать к разнообразным дополнительным воздействиям, включая гипертермию. Во-вторых, применение гипертермии показало свою эффективность, а появившиеся новые технологии создания локальной гипертермии расширяют возможности ее практического использования.
Для локальной гипертермии используются различные физиотерапевтические средства (вода, воздух, парафин, электромагнитное излучение, ультравысокочастотное электрическое поле, инфракрасное излучение, ультразвук и др.). В настоящей статье будет рассмотрено применение для локальной гипертермии опухолей высокоинтенсивных ультразвука, лазерного излучения и магнитных полей как наиболее перспективных и наименее разработанных технологий для гипертермической онкологии.
Общие сведения о гипертермической онкологии
Гипертермическая онкология (термоонкология) представляет собой относительно новое, бурно развивающееся в последние десятилетия направление в лечении злокачественных новообразований, связанное с применением высокой температуры (40-45 °С при общем воздействии и/или 42-47 °С при локальном) для повышения эффективности комбинированной или комплексной терапии больных [4, 6].
Согласно современной точке зрения, гипертермия в первую очередь рассматривается как универсальный и наиболее эффективный модификатор радио- и химиотерапии, способный повысить их эффективность в 1,5-2,5 раза и только в случае невозможности применения этих классических методов рассматривается как монотерапия [4, 5, 7]. За последние три десятилетия в клиниках почти 30 стран мира более чем у 25 тыс. онкологических больных применялась гипертермия в комбинации с химиотерапией и/или радиотерапией. Среди пациентов, лечившихся с применением гипертермии, следует выделить больных со злокачественными опухолями молочной железы, головы и шеи, легкого, пищевода, желудка, печени, поджелудочной железы, раком шейки матки, почек, предстательной железы, глиомами головного мозга и др. [5, 8-10].
Применение метода основано на том, что в условиях in vivo наблюдается селективная гибель опухолевых клеток при температуре 40-44 °С. Это объясняется характерными особенностями микрофизиологии опухолей, в частности наличием в них, в отличие от нормальных тканей, участков гипоксии и низкого внеклеточного pH [5]. Это и делает опухоли более термочувствительными, так как наибольший биологический эффект тепла наблюдается при гипоксии и низком pH. Следует также учитывать ослабленный внутриопухолевый кровоток, который способствует более медленному по сравнению со здоровыми тканями удалению тепла из опухоли, что позволяет нагреть ее до необходимой цитотоксической (повреждающей) температуры без достижения таковой в нормальных тканях.
Эффект гипертермии, как известно, зависит не только от температуры, но и от времени экспозиции. При температуре выше 42,5-43,0 °С время экспозиции может быть уменьшено вдвое с повышением температуры на один градус без снижения цитотоксического эффекта. Большинство нормальных тканей не повреждаются при нагреве в течение 1 ч при температуре 44 °С, за исключением нервной ткани. В ткани центральной нервной системы происходят необратимые повреждения после ее нагрева при 42,0-42,5 °С в течение более 40-60 мин.
Биологическое действие гипертермии на ткани злокачественной опухоли весьма разнообразно и проявляется ингибицией синтеза нуклеиновых кислот и белков, их агрегацией и денатурацией. Гипертермия тканей сопровождается нарушением репарации ДНК, подавлением процессов, обеспечивающих репарацию ферментов и лизосом, модификацией митотического клеточного цикла, изменением трансмембранного переноса электролитов и белков [11, 12]. Среди механизмов действия гипертермии, обнаруженных в последнее время, можно отметить влияние нагрева на экспрессию ряда генов, которая может как усиливаться, так и тормозиться при гипертермии, например, генов, кодирующих белки теплового шока, гена множественной лекарственной резистентности и др. [5]. Гипертермия имеет также антиангиогенное действие и выполняет иммунотерапевтическую функцию благодаря наличию белков теплового шока, синтезируемых опухолевыми клетками, находящимися в напряженном состоянии [12]. Показано также, что гипертермия действует на клеточный цикл, регулирующий ряд клеточных функций, включая апоптоз [5]. Известно также, что гипертермия способна стимулировать защитные силы организма [13, 14].
Как экспериментальные, так и клинические исследования указывают на обоснованность и эффективность комплексного использования гипертермии с химиотерапевтическим или лучевым воздействием на опухоль. В качестве обоснования применения гипертермии с лучевой терапией приводят следующие доводы [12].
1. Гипертермия повышает перфузию и оксигенацию опухолевых гипоксических клеток, которые в 3 раза более устойчивы к ионизирующему облучению, чем обычные клетки. Следовательно, действие лучевой терапии на фоне гипертермии становится гораздо более эффективным.
2. Гипертермия оказывает прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки. В связи с патологией кровеносных сосудов в опухоли сохраняется повышенная температура, в то время как соседние обычные ткани с соответствующей перфузией даже охлаждаются: при 43 °С обычные клетки не повреждаются, в то время как опухолевые клетки повреждаются вплоть до апоптоза в ядре, плазматической мембране и цитоскелете.
3. Гипертермия действует главным образом при кислотном водородном показателе и в фазе S-клеточного цикла, когда клетки радиорезистентны; это означает, что лучевая терапия и гипертермия в своем действии дополняют друг друга: в результате проведения лучевой терапии образуются свободные радикалы, повреждающие ДНК опухолевых клеток, а гипертермия ингибирует ее репарацию. Первой рекомендуется проводить гипертермию, чтобы к началу лучевой терапии ферменты репарации (система репликаз) уже были повреждены.
Большинство клинических исследований, в которых изучалась эффективность гипертермии, проведено с применением комбинации гипертермии и облучения (терморадиотерапия). Наиболее яркими оказались результаты использования терморадиотерапии при лечении больных раком молочной железы, злокачественной меланомой, рецидивирующими опухолями головы и шеи. У 67% больных получена полная регрессия опухоли, тогда как количество полных регрессий у больных, которые получали только лучевую терапию, составило 31% [5].
Более подробные сведения о влиянии гипертермии на цитотоксическое действие лекарств приведены в работе E. Huger и соавт. [7], воспроизводимые нами в таблице. 
В настоящее время известны следующие виды и методы гипертермии [4, 7]:
Локальная:
— неинвазивная (дистанционная, контактная), осуществляемая горячими источниками (вода, воздух, парафин и др.), микроволнами (433, 460, 2450 мГц), радиочастотными (5-150 мГц), ультразвуковыми, световыми излучениями;
— инвазивная (внутритканевая), осуществляемая электрическими иглами, микроволнами, ультразвуком и др.;
— внутриполостная, осуществляемая перфузией, антеннами-тубусами, излучающими электромагнитные волны различного диапазона.
Регионарная, осуществляемая экстракорпоральной перфузией, токами ультра- и высокой частоты.
Общая, проводимая с помощью горячих источников (ванны, водоструйные установки, скафандры, обертывания парафином, инфракрасные излучения), экстракорпоральной перфузии, электромагнитных излучений высокочастотного (13,56 мГц) диапазона.
Комбинированная и сочетанная гипертермия, когда последовательно или одновременно используют локальную и общую гипертермию.
Подавляющее большинство исследований посвящено локальной гипертермии. Интерес к ней в последние годы еще более возрос в связи с использованием для гипертермии таких физических факторов, как магнитные поля, ультразвук и лазерные излучения. На этих вариантах локальной гипертермии, имеющих хорошую перспективу, и не только в онкологии, остановимся подробнее.
Магнитная гипертермия
Первые экспериментальные исследования возможности применения магнитных материалов для гипертермии относятся, по-видимому, к 1957 г.
R. Gichrist и соавт. [15] подвергли магнитной обработке в переменном магнитном поле частотой 1,2 мГц различные образцы опухолевой ткани совместно с внедренными в нее частицами γ-Fe 2 O 3 размером 100-200 нм. В последующем были выполнены исследования с использованием различных типов магнитных материалов, магнитных полей различной величины и частоты, многих методов приготовления и покрытия оболочками, а также доставки в опухоль наночастиц 16.
Суть метода заключается в фокусировке рассеянных в организме магнитных наночастиц в области опухолевой ткани или введении в опухоль и последующем их нагреве с помощью магнитного поля достаточной силы и определенной частоты. Магнитные наночастицы трансформируют энергию переменного магнитного поля в тепло и таким образом вызывают нагревание ткани в месте своего нахождения. Параметры магнитного поля определяются свойствами и размерами наночастиц, а также морфофункциональными характеристиками опухолей.
Преимущества ферромагнитных частиц в сравнении с другими внутритканевыми имплантатами в том, что их можно производить фрагментами, имеющими различные температуры Кюри для достижения асимметрии температурных профилей и саморегуляции, позволяющей избежать перегрева нормальных тканей. Благодаря этой технологии и трехмерному управлению нагревом может отпасть необходимость высокотравматичного внутритканевого измерения температуры [19].
Наиболее часто для магнитной гипертермии используют ультрамалые (
10 нм) однодоменные супермагнитные частицы оксидов железа, терапевтически значимое поглощение энергии которыми достигается в полях субмегагерцового диапазона с относительно малой (
100 Э) амплитудой [24]. Сотрудниками тепло- и массообмена им. А.В. Лыкова и Института физиологии НАН Беларуси развивается альтернативный подход, состоящий в использовании более крупных частиц с магнитным гистерезисом и более сильных магнитных полей значительно меньшей частоты [25, 26]. Исследования на различных моделях перевиваемых опухолей (карцинома Эрлиха, альвеолярный рак печени) показали принципиальную возможность термического их разрушения с помощью предложенной технологии локальной ферромагнитной гипертермии. Важными достоинствами этого подхода являются: во-первых, возможность строгого контроля количества выделяемой в процессе гипертермии тепловой энергии и, во-вторых, возможность непрерывного контроля температуры в области нагрева простыми и точными термоэлектрическими преобразователями. На примере циклофосфана показано, что ферромагнитная гипертермия усиливает действие противоопухолевых препаратов [27].
О возможностях и достоинствах различных вариантов ферромагнитной гипертермии свидетельствуют как экспериментальные, так и клинические исследования, проведенные на различных нозологических формах с различными магнитными материалами.
Впервые магнитную жидкость на основе декстран-магнетита, по-видимому, использовали при лечении крыс с опухолями молочной железы [28]. После воздействия переменным магнитным полем (0,45 мГц, 12 мин) опухоли некротизировались у 11 из 12 животных. При внутриартериальном введении суспензии силиконированных частиц феррита кроликам с опухолями VX2 и последующем применении переменного магнитного поля некроз опухолей удалось вызвать у всех животных [29].
Крысам с индуцированной опухолью мозга провели две процедуры магнитно-жидкостной гипертермии. Это позволило увеличить продолжительность жизни подопытных животных более чем в 4 раза [30]. Магнитная гипертермия индуцирует противоопухолевый иммунитет у крыс с глиомой Г-9. Опухоли исчезали после троекратной гипертермии по 30 мин в течение 30 дней (118 кВт, 30,7 кА/м) и в течение 3 мес не рецидивировали [31].
В одной из экспериментальных работ для повышения тропизма наночастиц использовали герцептицин, являющийся антителом к опухолевым клеткам, экспрессирующим рецепторы Her2. Полный некроз опухолевых клеток молочной железы человека у мышей наблюдался после магнитной гипертермии (30 мин, 118 кГц) в течение 14 дней. Наночастицы при этом вводились непосредственно в опухоль [32]. A. Ito и соавт. [33] установили, что использование наночастиц магнетита, введенных в опухоль молочной железы мышей для создания регулируемой гипертермии, приводит к регрессии опухоли, а также к усилению противоопухолевого иммунитета.
Несмотря на то, что для ферромагнитной гипертермии не решены многие научные и технические задачи, уже известны успешные попытки применения метода у больных со злокачественными новообразованиями. A. Matsumine и соавт. [34] изучили эффективность локальной магнитной гипертермии в группе больных с метастатическими поражениями костей. После хирургического удаления метастатических повреждений следовало интрамедуллярное имплантирование металлического гвоздя или внедрение кальций-фосфатного цемента, содержащего порошок Fe 3 O 4 в послеоперационную полость. Это исследование показало, что состояние пациентов, получивших магнитную гипертермию, статистически достоверно улучшалось по сравнению с лицами, которым было выполнено только хирургическое вмешательство. Известно успешное применение магнитной гипертермии при лечении рака предстательной железы. В последнюю суспензия с наночастицами вводилась под контролем ультразвукового исследования [35].
В диссертационной работе А.А. Пархоменко [36] проанализированы результаты клинических испытаний ферромагнитной гипертермии при лечении больных раком молочной железы, меланомами и саркомами мягких тканей. При достижении режимов нагревания до 43,5 °С в течение 1,5-2 ч выявлен опухолеповреждающий эффект метода. Автором также показана перспективность применения ферромагнитной гипертермии для усиления действия лучевой терапии и химиотерапии. При этом подчеркивалось, что метод требует дополнительного совершенствования: поиск способов равномерного введения суспензии в опухоль; улучшение методов обезболивания и удержания наночастиц железа в патологическом очаге.
В Германии уже несколько лет проводятся клинические испытания метода магнитно-жидкостной гипертермии опухолей. Наночастицы магнетита доставляются в опухоль (глиобластома) с помощью сверхчувствительной навигационной системы. Это делает возможным проведение лечения глиобластом, залегающих глубоко в тканях или располагающихся рядом с участками мозга, отвечающими за речь и моторные функции [37].
Таким образом, магнитная гипертермия перешла из стадии экспериментальной терапии в клиническую. Несмотря на имеющиеся недостатки и нерешенные вопросы магнитной гипертермии, она считается одним из перспективных способов терапии опухолей вследствие ее избирательного теплового воздействия на локальную область ткани и хорошей совместимости с традиционными методами лечения злокачественных новообразований, а также с фотодинамической терапией [38]. Эффективность и применимость метода могут повысить модифицирование поверхности магнитных наночастиц противоопухолевыми средствами и снабжение их векторами для направленного транспорта в опухоль.
Лазерная термотерапия
Поскольку так называемое терапевтическое окно для глубокого проникновения лазерного излучения лежит в области волн от 800 до 1100 нм, то для лазерной термотерапии используют инфракрасный лазер в качестве источника нагревания ткани [41]. При лазерной термотерапии осуществляют нагревание опухоли до 45 °С, следствием чего является практически необратимое повреждение опухолевых клеток в результате белковой коагуляции [39].
ИЛТТ проводится чрескожно (неинвазивно), лапараскопически и хирургически (малоинвазивно). Клинических осложнений при этом, как правило, не бывает.
Слабой стороной метода лазерной гипертермии является успешное лечение лишь опухолей небольших размеров (около 2-3 см в диаметре). Для воздействия на большие объемы опухолевой ткани приходится использовать несколько оптоволоконных лазерных источников, подводимых к различным областям. Но даже при таких условиях адекватная деструкция опухолевой ткани происходит в объеме диаметром около 5 см [39].
Для лазерной гипертермии, как и для других ее видов, важным условием является прогрев всего объема опухоли. Это достигается несколькими способами. Для более равномерного нагрева объема опухолевой ткани используется подведение нескольких световодов к различным регионам опухоли [42]. Разрабатывают также термоаппликаторы, которые обеспечивают равномерное нагревание всей опухоли [43].
Существенным недостатком стандартной лазерной термотерапии является отсутствие избирательного действия, поскольку наряду с опухолевыми клетками нагреваются здоровые ткани вокруг опухоли. С развитием нанотехнологий гипертермия получила новые возможности. Для локализации процесса гипертермии все чаще применяют термосенсибилизаторы: магнитные или плазмонно-резонансные наночастицы, которые вводят в кровоток или непосредственно в опухоль. Накопление наночастиц в опухолевой ткани резко повышает градиент температуры между опухолью и окружающими здоровыми тканями, обеспечивая локальность нагрева. Это делает лазерное воздействие более прицельным и снижает его негативное влияние на нормальные ткани.
Идея нагрева золотых наночастиц лазерным излучением ИК-диапазона с целью локального термического повреждения клетки, по-видимому, принадлежит C. Pitsilldes и соавт. [44]. В том же году была доказана целесообразность их применения в онкологии [45]. Р.И. Якубовская и соавт. [46] в качестве термосенсибилизаторов для лазерной гипертермии исследовали наночастицы на основе серебра, алюминия, цинка, меди и кобальта. Наночастицы вводили в виде водных дисперсий однократно внутривенно в дозах от 1 до 30 мг/кг. Опухолевый узел облучали спустя 2-5 мин в течение 24 ч после введения нанокомпозитов. Сравнение показало, что необходимый противоопухолевый эффект достигается при использовании нанокомпозитов на основе коллоидного серебра, фталоцианинов алюминия и цинка. Торможение роста опухоли (саркома S-37) было на уровне 100-82%.
Имеющийся опыт применения лазерной гипертермии в онкологии свидетельствует об эффективности и перспективности развития этого метода противоопухолевой терапии. Приведем для иллюстрации несколько работ.
А.И. Козель и соавт. [47] метод лазерной интерстициальной термотерапии использовали в лечении внутримозговых опухолей. В начале был проведен эксперимент на крысах с инфильтративным ростом злокачественных глиальных опухолей после их гетеротрансплантации от человека. Было показано, что выраженность термодеструктивных изменений в опухоли нарастает в динамике и достигает максимума через 24-48 ч после лазерного воздействия.
Клиническая апробация метода авторами проведена на 28 больных с глиальными внутримозговыми опухолями. Согласно полученным результатам, они полагают, что ИЛТТ является альтернативой в лечении внутримозговых опухолей, в том числе глубинных метастазов. Он позволяет обеспечить оптимальный объем хирургического вмешательства при снижении травматичности операции и, следовательно, повышение качества жизни оперированных больных [47]. Об использовании лазерной гипертермии в нейроонкологии сообщали и другие авторы [48, 49].
Методом ИЛТТ в университетском госпитале Франкфурта было проведено лечение 1500 пациентов с гепатоклеточным раком печени и метастазами в печени при опухолях иной локализации. Результативность метода такова, что у 97% пациентов удалось затормозить рост опухолей более чем на 6 мес даже у неоперабельных больных. Средняя выживаемость пациентов после курсов ИЛТТ составила около 4 лет [50, 51].
Имеется успешный опыт применения интерстициальной лазерной термотерапии при внутриглазных опухолях [52, 53].
В НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава России были проведены клинические испытания метода лазериндуцированной термотерапии опухолей на добровольцах (65 человек), имевших гистологически подтвержденные новообразования различного генеза и локализации. Селективная гипертермия применялась при базальноклеточном раке кожи, первичных меланомах кожи, опухолях трахеи, бронхов, пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при рецидивах опухоли и метастазах в области головы и шеи. По мнению авторов, применение лазерной гипертермии существенно улучшает отдаленные результаты лечения и качество жизни онкологических больных [40].
Таким образом, как экспериментальные, так и клинические исследования указывают на принципиальную возможность и высокую эффективность использования лазерной гипертермии, особенно с термосенсибилизаторами, в лечении злокачественных опухолей некоторых локализаций. Вместе с тем имеющиеся недостатки метода (трудность полной абляции опухоли, высокая стоимость технологии, инвазивность метода при глубоком расположении опухоли и др.) сдерживают широкое применение метода и стимулируют дальнейшее усовершенствование этой технологии, прежде всего как компонента комбинированного лечения злокачественных новообразований.
Ультразвуковая гипертермия
В приведенных работах, в которых были проанализированы выполненные исследования по противоопухолевому действию ультразвука различных параметров, подчеркивалось, что подавление роста опухолей этим физическим фактором в основном связано с его тепловым эффектом. Эти первые попытки использования ультразвука в терапии злокачественных новообразований, по-видимому, явились предтечей развития ультразвуковой гипертермии опухолей.
Ультразвуковая гипертермия опухолей основывается на использовании фокусированного ультразвука, обеспечивающего локальное повышение температуры в фокальной области. Она расположена в центре кривизны излучающей поверхности ультразвуковой головки. Используя излучатели с разной формой и линзы с различным фокусным расстоянием можно добиться того, чтобы фокальная область находилась в опухоли, расположенной на различной глубине. С помощью фокусированного ультразвука можно получить высокие плотности энергии в заданной области. Увеличение плотности энергии по мере приближения к фокальной точке возрастает, что позволяет вызывать в опухоли повышение температуры выше 42 °С, сопровождающееся гибелью клеток опухоли. В тканях, находящихся вне фокальной области, температура будет ниже 42 °С и не вызовет их повреждение. Следовательно, важным преимуществом ультразвукового метода нагрева опухолей является возможность четкой локализации нагреваемой области, соответствующей фокальной области (фокусной точке ультразвукового датчика).
В настоящее время создано большое количество разнообразных аппаратов для ультразвуковой гипертермии, в том числе наружных с несколькими источниками излучения и использованием фокусировки акустического потока, а также внутриполостных зондов или трубок. Акустическая аппаратура для гипертермии опухолей может быть совмещена с ультразвуковой техникой для визуализации глубоких тканей организма, в частности опухолей [57]. При этом гипертермическая процедура может выполняться с помощью одной и той же акустической системы в два этапа: 1) обнаружение опухоли в контрольно-диагностическом режиме; 2) ее нагрев в режиме активного воздействия. В ряде клиник ультразвуковая гипертермия проводится под контролем магнитно-резонансной томографии, что обеспечивает точную направленность акустических волн с постоянным наблюдением за процессом лечения [58].
Механизмы противоопухолевых эффектов ультразвука при ультразвуковой гипертермии, очевидно, могут быть связаны не только с его чисто тепловым действием за счет поглощения акустической энергии опухолевой тканью, но и с механическими эффектами, в частности с кавитацией. Имеют значение также происходящие при воздействии высокоинтенсивным ультразвуком повышение проницаемости клеточных мембран, иммуностимулирующий эффект, изменение микроциркуляции и др.
В различных публикациях сообщается об успешном применении ультразвуковой гипертермии при раке мочевого пузыря, предстательной железы, прямой кишки, саркоме забрюшинного пространства, меланоме, раке молочной железы, яичников, почек и печени, а также при метастазах в печени и паховых лимфатических узлах. Ультразвуковая гипертермия успешно применяется также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, миоме матки и других доброкачественных опухолях [59].
В ряде случаев отмечается положительный результат назначения ультразвуковой гипертермии в сочетании с химиотерапией. В этих исследованиях констатируется повышение фармакотерапевтической активности цитостатиков и уменьшение их токсичности [60, 61]. Антибластический эффект достоверно повышается при сочетанном применении ультразвуковой гипертермии и радиотерапии.
Для повышения эффективности ультразвуковой гипертермии и снижения интенсивности ультразвука предложено использовать термосенсибилизаторы. Наиболее перспективными для этих целей считается применение наночастиц из диоксида титана, золота или нанокластеров кремния [62, 63]. Доказано, что сочетанное действие ультразвука и нанокластеров кремния, например, вызывает повреждение раковых клеток, которые инициируют дальнейшую гибель клеток по механизму апоптоза [62].
Приведенные данные со всей очевидностью свидетельствуют о том, что ультразвуковая гипертермия может считаться перспективным методом лечения злокачественных опухолей, но требует дальнейшего изучения и совершенствования.
Наряду со звуковой гипертермией в последние годы в ряде стран (Китай, Израиль, Италия, Россия, США, Англия и др.) успешно развивается также ультразвуковая абляция. Это новейший высокотехнологичный метод локального лечения опухолей человека, основанный на воздействии высокоинтенсивных сфокусированных ультразвуковых волн (HIFU-терапия) без повреждения кожных покровов и окружающих опухоль органов и тканей. Метод не ограничивается ультразвуковой абляцией новообразований, а также применяется в паллиативных целях для снятия болей опухолевого генеза с целью гемостаза при лечении нарушений проводимости сердца и врожденных аномалий.
Заключение
В настоящее время локальная гипертермия рассматривается как один из перспективных адъювантных методов повышения эффективности лучевой и комбинированной терапии онкологических больных. Не исключено, что при лечении некоторых локализаций злокачественных новообразований она может быть использована и самостоятельно. Достоинством локальной гипертермии является то, что она поражает опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии и в S-фазе митотического цикла, а также подавляет способность клеток опухоли к репарации.