Лопирел или клопидогрел в чем разница
Клинико-экономический анализ оригинальной и генерической форм клопидогрела при ишемической болезни сердца после эндоваскулярных вмешательств
Полный текст:
Аннотация
Цель: проведение клинико-экономического анализа «затраты-эффективность» оригинала (Плавикс, Sanofi-aventis, Франция) и генерика (Зилт, КРКА, Словения) у больных ИБС, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам — транслюминальной баллонной ангиопластике (ТЛБАП) со стентированием. Методология: В анализ были включены данные историй болезней 212 пациентов ИБС. Проведен анализ «затраты-эффективность». Результаты: вследствие большей эффективности Плавикс имеет экономические преимущества перед Зилтом при оценке годичного наблюдения за больными ИБС после оперативного вмешательства на коронарных сосудах.
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 05.06.2018
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
Дронова Е.П., Лопатин Ю.М. Клинико-экономический анализ оригинальной и генерической форм клопидогрела при ишемической болезни сердца после эндоваскулярных вмешательств. Качественная Клиническая Практика. 2010;(1):61-67.
Современная фармацевтическая промышленность предлагает большое количество различных по цене вариантов клопидогрела, начиная от оригинального препарата и заканчивая генериками (воспроизведенными копиями). Практических врачей беспокоит вопрос о тождественности генериков оригиналу, хорошо изученному в многочисленных многолетних мультицентровых клинических исследованиях [4]. Причем важным представляется не просто фармацевтическое соответствие, которое должны контролировать соответствующие органы, разрешающие регистрацию генериков, но и клиническое, которое изучить значительно сложнее. Практика показывает, что добиться полного химико-фармацевтического соответствия генериков оригиналу на этапе производства, как правило, не удается вследствие различных подходов разных производителей к процессу химического синтеза одного и того же вещества и к культуре производства лекарственных форм.
Сравнительное изучение состава и характеристик генериков оригинального клопидогрела (Плавикс, Sanofi-aventis, Франция) [5] показало, что большинство его копий содержит заниженное по массе количество клопидогрела в таблетке, имеет повышенное количество продуктов гидролиза, что свидетельствует о незавершенном процессе химического синтеза, большем содержании примесей (в 2-13 раз), влияние которых на организм пока не изучено. Немаловажно, что подтверждена высокая стабильность таблеток оригинала, изученная в течение 3 месяцев, в то время как по ряду генериков нарастало количество посторонних веществ, что свидетельствует о нестабильности произведенного продукта.
Все эти химические отличия генериков от оригинала создают предпосылки для проверки клинического соответствия препаратов и заявления о том, что генерик — это полный аналог оригинала, только дешевле. Не отрицая важности качественных генериков для системы здравоохранения, отсутствие данных о фармакотерапевтической эквивалентности «аналогов» делает невозможным достоверный прогноз заболевания и не позволяет в полной мере решать тактические и стратегические вопросы лечения. Кроме того, важно знать, какие расходы понесет общественное здравоохранение, больной, его семья в том случае, если более дешевый по сравнению с оригиналом препарат, окажется менее эффективным. Несомненно, если мы ведем речь об ИБС, подобная «экономия» на утилитарной стоимости может обернуться в реальности большими расходами, поскольку придется тратиться на лечение осложнений, что значительно дороже.
Экономическая составляющая применения Плавикса изучена достаточно подробно, в том числе и при ИБС и сводится она к следующему [6]:
Подтверждения экономической целесообразности применения клопидогреля при ИБС получены и за рубежом [7]. Однако, нам не удалось найти в литературе сопоставления экономических аспектов применения оригинального клопидогреля и его генериков. Поэтому цель данной работы — проведение клинико-экономического анализа «затраты-эффективность» оригинала (Плавикс, Sanofi-aventis, Франция) и генерика (Зилт, КРКА, Словения) у больных ИБС, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам — транслюминальной баллонной ангиопластике (ТЛБАП) со стентированием.
Методология
В анализ были включены данные историй болезней 212 пациентов ИБС (182 мужчины, 30 женщин) в возрасте от 30 до 76 лет (средний возраст 55±7,4 лет), проходивших стационарное лечение в Волгоградском областном кардиологическом центре, а затем наблюдавшихся в поликлинике этого же учреждения в течение года. Показаниями к проведению ТЛБАП со стентированием явились сохраняющиеся приступы стенокардии на фоне комплексной антиангинальной терапии, наличие распространенной зоны ишемии при неинвазивных методах исследования, гемодинамически значимое поражение коронарного русла.
Средний функциональный класс (ФК) тяжести стабильной стенокардии по классификации Канадской ассоциации кардиологов составил 2,7±0,2, а средний ФК хронической сердечной недостаточности (ХСН) по классификации Нью — Йоркской ассоциации сердца — 2,05±0,1.
Истории болезни были разделены на 2 равные группы по основному признаку — больные первой группы получали Плавике, другой — Зилт. Группы были сопоставимы по половозрастному составу, длительности заболевания, характеру проведенного вмешательства (табл. 1) Больные получали клопидогрел (в одной группе Плавикс, в другой — Зилт) по одинаковой методике — сначала назначалась нагрузочная доза 300 мг как минимум за 6 часов до проведения эндоваскулярного вмешательства и в дальнейшем 75 мг/сут в течение года.
Продолжительность наблюдения составила один год, в течение которого осуществлялось динамическое наблюдение. Пациенты принимали базисную терапию основного заболевания (выбор лекарственных препаратов и их дозировок осуществлялся в соответствии с утвержденными внутрибольничными стандартами ведения данной категории пациентов), при этом допускался прием лекарственных средств, предназначенных для лечения сопутствующих заболеваний в процессе предоперационной подготовки. Регистрировались сведения о дозе и кратности назначения этих препаратов. Все коронарограммы выполнены на одной установке — оценивались локализация и степень поражения коронарных артерий, гемодинамически значимыми считалось сужение просвета коронарной артерии на 50 % и более.
Для получения показателей цены медицинской услуги использовались тарифы ОМС на услуги на декабрь 2009 г, стоимость медицинских услуг при оказании в ГУЗ «ВОКЦ» высокотехнологичной помощи в 2009 году Комитета по здравоохранению Администрации Волгоградской области, согласно стандартам по диагностике и оказанию медицинской помощи, разработанных МИАЦ РАМН.
Таблица 1
Характеристики больных, включенных в анализ
Сравнение антиагрегантного действия оригинального препарата клопидогрела Плавикса и его генерического аналога Лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялись первичные чрескожные вмешательства на коронарных артериях
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Предпосылки к выполнению исследования
Проблема увеличения числа эффективных лекарственных препаратов, которые должен принимать кардиологический больной для максимального улучшения прогноза, становится актуальной для всех стран мира. Более широкое использование генерических аналогов оригинальных препаратов, так называемых дженериков, считается одним из эффективных подходов к снижению затрат на лечение [1]. Исходная цена дженериков обычно меньше, чем оригинальных препаратов, и цены на такие препараты увеличиваются медленнее по сравнению с оригинальными [2].
Дженерики химически эквивалентны оригинальным препаратам по активному компоненту препарата, но могут различаться по таким характеристикам, как цвет или размер таблеток, инертному связывающему веществу и наполнителям, а также по особенностям технологического процесса изготовления [3]. В соответствии с существующими правилами для подтверждения безопасности и эффективности применения дженериков достаточно установление их биоэквивалентности [4]. Впервые такой порядок одобрения в отношении использования дженериков был закреплен в 1984 г. в США законом Hatch–Waxman Act [5]. Биоэквивалентность может быть установлена на основании оценки максимальной концентрации препарата в крови, времени достижения такой концентрации, а также по площади под кривой, отражающей изменение концентрации в крови в зависимости от времени.
Тем не менее врачи нередко высказывают сомнения, обеспечивает ли биоэквивалентность дженериков и оригинальных препаратов эквивалентность терапевтического эффекта, то есть влияния их применения на определенные физиологические показатели, например, частоту сердечных сокращений, уровень артериального давления, клинически значимые лабораторные показатели и частоту развития некоторых неблагоприятных исходов [6–8]. Высказывается также мнение о том, что применение дженериков может быть менее эффективно и безопасно по сравнению с оригинальными препаратами [9].
В то же время результаты мета–анализа небольших рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых сравнивалось влияние оригинальных препаратов и их генерических аналогов на косвенные показатели, в целом не подтвердили гипотезу о различиях в эффективности оригинальных препаратов и дженериков [10]. В частности, в ходе выполнения двух исследований не было отмечено статистически значимых различий в эффективности приема оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога [11,12].
В настоящее время длительное применение двойной антиагрегантной терапии показано довольно широкому кругу больных с острым коронарным синдромом (ОКС), как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие; коронарное стентирование с имплантацией стентов с лекарственным покрытием [13,14]. Применение менее дорогостоящих дженериков клопидогрела представляется одним из возможных подходов к увеличению степени соблюдения предписанного режима терапии. В связи с этим можно полагать обоснованным проведение небольших клинических исследований по сравнительной оценке терапевтической эквивалентности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов.
Цель исследования
Сравнить влияние приема оригинального клопидогрела (Плавикс, Sanofi–Winthrop) и генерического аналога клопидогрела Лопирела (Актавис ЛТД MT) на степень подавления агрегации тромбоцитов.
Схема исследования
Проспективное открытое рандомизированное исследование; продолжительность наблюдения – 7 дней.
Материал и методы исследования
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет, госпитализировавшиеся в палату интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии для больных инфарктом миокарда НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского с диагнозом ОКС (с подъемом или без подъема сегмента ST), у которых были показания для выполнения чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА).
Критерии исключения: противопоказания для выполнения неотложного ЧВКА; выполнение тромболитической терапии на догоспитальном этапе; наличие тяжелых заболеваний печени и почек; противопоказания к применению ацетилсалициловой кислоты и/или клопидогрела; признаки кровотечения. Подробно исходные клинические и демографические характеристики представлены в таблице 1.
Методы статистического анализа. Анализ данных выполняли в зависимости от фактически применявшегося лечения. Полученные результаты представляли в виде среднего ± стандартного отклонения. Сравнение исходных характеристик больных между группами выполняли с помощью критерия χ2. Для сравнения степени подавления агрегации тромбоцитов на фоне приема исследуемых препаратов использовали критерий t Стьюдента для независимых выборок. Статистически значимыми считали различия при p 0,05 для всех показателей (табл. 2 и рис. 1).
Устойчивость к действию клопидогрела в каждой группе отмечалась у одного больного. У больного, принимавшего Лопирел, устойчивость к действию исследуемого препарата отмечалась через 24, а у больного, принимавшего Плавикс – через 7 суток после приема первой дозы.
Несмотря на то, что небольшой размер выборки не позволял надежно оценивать клиническую эффективность препаратов, неблагоприятные клинические исходы учитывались, как дополнительные показатели. В ходе наблюдения не отмечено случаев развития инфаркта миокарда и любого кровотечения. В группе Плавикса отмечался один случай развития тромбоза стента на 6–е сутки после выполнения ЧВКА. Тромбоз стента сопровождался подъемом сегмента ST на ЭКГ и повышением концентрации биомаркеров повреждения миокарда. Больному потребовалось экстренное повторное ЧВКА, в ходе которого был восстановлен кровоток в просвете ранее стентированной коронарной артерии. Подавление агрегации тромбоцитов у этого больного через 6 ч, 24 ч и 7 суток после приема исследуемого препарата достигало 24,4; 64,3 и 27,8% соответственно. Такие показатели у этого больного через 6 ч и 7 суток были меньше средней степени подавления агрегации тромбоцитов в соответствующие временные точки по сравнению с таковой у всех участников исследования (в целом степень подавления агрегации тромбоцитов через 6 ч и 7 суток в среднем у всех участников исследования достигала 53,6±32,5 и 51±30,7%, соответственно). Таким образом, хотя формально степень подавления агрегации тромбоцитов у этого больного не соответствовала резистентности к действию клопидогрела, нельзя исключить, что недостаточное подавление агрегации могло повлиять на развитие тромбоза стента. В группе Лопирела клинически значимых исходов не зарегистрировано.
Выводы
Не отмечено статистически значимых различий по степени подавления агрегации тромбоцитов при приеме Плавикса и Лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялось первичное ЧВКА. Выявленная тенденция к более выраженному подавлению агрегации тромбоцитов через 24 часа после приема Плавикса по сравнению с приемом Лопирела могла быть случайной и не сопровождалась увеличением частоты развития клинически значимых осложнений.
Обсуждение
В ходе небольшого открытого рандомизированного клинического исследования не выявлено статистически значимых различий между приемом оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога Лопирела у больных с ОКС, которым выполнялось ЧВКА.
В ходе наблюдения применение Лопирела не сопровождалось развитием неблагоприятных клинических исходов. Следует, однако, отметить, что исследование не обладало достаточной статистической мощностью для оценки частоты развития таких исходов. Оценка роли выявленных в ходе исследования статистически незначимых различий между группой Лопирела и группой Плавикса затруднена, поскольку в целом имеется большая вариабельность действия клопидогрела. Результаты многих исследований позволяют предположить, что вариабельность образования активного метаболита и его недостаточное количество становятся основными причинами вариабельности ответной реакции на клопидогрел и устойчивости к его действию [15]. Вариабельность образования активного метаболита объясняют следующими причинами: 1) вариабельностью или ограниченностью всасывания в кишечнике, которое может зависеть от полиморфизма гена ABCB1 [16,17]; 2) функциональной вариабельностью активности изоферментов Р450 за счет лекарственных взаимодействий и других факторов; 3) полиморфизмом единственного нуклеотида специфических генов, кодирующих изоферменты CYP450 [18,19]. Однако какой бы ни была причина вариабельности, в любом случае она затрудняет как оценку эффективности применения разных режимов терапии клопидогрелом, так и сравнение разных препаратов клопидогрела.
Результаты данного исследования в целом совпадают с данными, полученными в ходе выполнения других исследований по сравнительной оценке эффективности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов [11,12] с включением примерно такого же числа участников и со сходной продолжительностью наблюдения. Однако в отличие от данного исследования в ранее выполненные исследования по сравнительной оценке оригинального клопидогрела и его генерического аналога не включались пациенты с ОКС. В то же время очевидно, что оценка эффективности применения клопидогрела особенно важна именно в ранний период применения препарата у пациентов с ОКС, поскольку при длительной терапии вариабельность антиагрегантного действия становится менее выраженной, а клинические последствия недостаточного подавления активности тромбоцитов менее значимыми.
Применение дженериков клопидогрела становится актуальным, учитывая расширение показаний к длительному применению двойной антиагрегантной терапии у достаточно широкого круга широкого больных с ИБС. В такой ситуации применение эффективных дженериков остается единственной возможностью для снижения расходов на лечение больных. Так, результаты обсервационного исследования, выполненного в США, свидетельствовали о том, что в целом более широкое использование дженериков позволит сократить расходы на здравоохранение примерно на 5,9 млрд. долларов, что составляет примерно 11% расходов на лекарственные препараты в этой стране [1].
К ограничениям данного исследования следует отнести небольшое число включенных в него больных и распределение больных в группы без использования слепого метода. Первое из этих ограничений предполагается преодолеть за счет продолжения исследования по сравнительной оценке эффективности применения Лопирела и Плавикса у больных с острым коронарным синдромом с включением большего числа больных. В связи с этим полученные в ходе данного исследования результаты следует рассматривать как предварительные.
Несмотря на то, что формально для использования дженериков в клинической практике не требуется подтверждение их терапевтической эквивалентности, выполнение исследований по сравнительной оценке оригинальных препаратов и их генерических аналогов по влиянию хотя бы на косвенные показатели представляется обоснованным, особенно в случае применения соответствующих препаратов у больных с высоким риском развития неблагоприятного исхода.
Роль клопидогреля в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний
Г.А.Барышникова
Кафедра семейной медицины
ФГХ Учебно-научный медицинский центр, Москва
Ведущая роль в профилактике осложнений атеросклероза принадлежит антитромбоцитарным препаратам (антиагрегантам), ингибирующим функцию тромбоцитов. Классификация антитромбоцитарных средств (антиагрегантов) представлена в табл. 1. Перечисленные антиагреганты блокируют агрегацию тромбоцитов посредством разных механизмов действия. Аспирин блокирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана А2; дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов и влияет на концентрацию АДФ, тромбина, арахидоновой кислоты; производные тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель) необратимо ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, блокируя аденозиновые рецепторы тромбоцитов; антагонисты ГП рецепторов тромбоцитов GP IIb/IIIa предотвращают образование межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков.
Таблица 1.
Основные классы антиагрегантных препаратов
Поскольку в первую очередь, вызывается и усиливается агрегация тромбоцитов тромбоксан А2 и АДФ, неудивительно, что с целью профилактики атеротромботических осложнений стали широко применять антиагреганты, влияющие на образование ТхА2 (аспирин) или блокирующие АДФ-рецепторы тромбоцитов (тиенопиридины). Дипиридамол используется преимущественно после перенесенного ишемического инсульта в комбинации с аспирином. Ингибиторы IIβ/IIIα ГП-рецепторов (прежде всего абсиксимаб) с успехом применяются (парентерально!) при проведении ангиопластики, однако попытка использовать эти препараты длительно перорально не увенчалась успехом.
Таблица 2.
Расширение показаний к применению антитромбоцитарных препаратов по итогам метаанализа 2002 г. [5]
| Показания к применению антитромбоцитарных препаратов | 1994 г. | 2002 г. |
| Острый ИМ | + | + |
| Нестабильная стенокардия | + | + |
| Перенесенный ИМ | + | + |
| Перенесенный ишемический инсульт | + | + |
| Острый ишемический инсульт | + | |
| Перемежающаяся хромота | + | |
| Стабильная стенокардия | + |
Но при всех его достоинствах аспирин не лишен ряда недостатков. Хорошо известны его побочные эффекты: диспепсия (в 20-30% случаев при длительном применении), эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), бронхоспазм, острый приступ подагры (из-за нарушения экскреции мочевой кислоты); аллергические реакции. Развитие аспирининдуцированных осложнений со стороны слизистой оболочки ЖКТ требует отмены аспирина и назначения наиболее эффективных в данной ситуации ингибиторов протонной помпы. Снизить риск неблагоприятного воздействия аспирина на ЖКТ можно, используя таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, например Аспирин Кардио [6]. При непереносимости аспирина альтернативой ему согласно большинству европейских и отечественных рекомендаций является клопидогрель.
Рис. 1. Сравнительная эффективность аспирина и клопидогреля в исследовании CAPRIE [11].
Рис. 2. Риск осложнений со стороны ЖКТ в исследовании CAPRIE [12].
Клопидогрель по сравнению с аспирином вызывает меньше осложнений со стороны ЖКТ 
Что лучше: Клопидогрел или Лопирел
Клопидогрел
Лопирел
Исходя из данных исследований, Клопидогрел лучше, чем Лопирел. Поэтому мы советуем выбрать его.
Активные вещества одинаковые. Поэтому выбирайте исходя из цены
Сравнение эффективности Клопидогрела и Лопирела
Эффективность у Клопидогрела достотаточно схожа с Лопирелом – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие схоже.
Например, если терапевтический эффект у Клопидогрела более выраженный, то при применении Лопирела даже в больших дозах не получится добиться данного эффекта.
Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Клопидогрела и Лопирела примерно одинаковы. А биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме, схожа. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.
Сравнение безопасности Клопидогрела и Лопирела
Безопасность препарата включает множество факторов.
При этом у Клопидогрела она достаточно схожа с Лопирелом. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Клопидогрела, также как и у Лопирела мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.
Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Клопидогрела нет никаих рисков при применении, также как и у Лопирела.
Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Клопидогрела и Лопирела.
Сравнение противопоказаний Клопидогрела и Лопирела
Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Клопидогрела достаточно схоже с Лопирелом и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Клопидогрела и Лопирела может быть нежелательным или недопустимым.
Сравнение привыкания у Клопидогрела и Лопирела
Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.
Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Клопидогрела достаточно схоже со аналогичными значения у Лопирела. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Клопидогрела значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Лопирела.
Сравнение побочек Клопидогрела и Лопирела
Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.
У Лопирела больше нежелательных явлений, чем у Клопидогрела. Это подразумевает, что частота их проявления у Лопирела низкая, а у Клопидогрела низкая. Частота проявления – это показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у препаратов разное: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще. При применении Лопирела возможность у организма восстановится быстрее выше, чем у Клопидогрела.
Сравнение удобства применения Клопидогрела и Лопирела
Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.
Удобство применения у Клопидогрела примерно одинаковое с Лопирелом. При этом они не являются достаточно удобными для применения.
Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.
Дата последнего обновления: 2021-01-10 10:01:40