Луцентис или афлиберцепт что лучше
медицинский центр
“Завтра — отправляюсь на Сейшелы!” с цветущим видом заявила моя пациентка. “Это безумно красивые острова — бирюзовые воды и пляжи с белоснежным песком. Вам надо обязательно там побывать!». Как всегда она безукоризненно одета, и с плеч небрежно ниспадает шарф от Эрмес. Ей нравиться рассказывать мне о множестве экзотических мест, где приходилось бывать и приключений, произошедших с момента последней нашей встречи. Для неё обычное дело нанять частный самолет, и регулярно советовать «маленькие милые поездки», от которых все мои финансы мгновенно вылетели бы в трубу.
При первой нашей встрече я обнаружила у нее неоваскуляризацию сосудистой оболочки глаза, связанную с высокой патологической близорукостью. Она заметила, что предметы искажаются при попытке смотреть больным глазом. Оптическая когерентная томография показала серьёзное скопление жидкости под сетчатой в центральном отделе. Я рекомендовала применить anti-VEGF терапию и мы обсудили варианты, которые включали афлиберцепт (коммерческое название «Айлия» прим.пер.), бевацизумаб (коммерческое название «Авастин» прим.пер.), или раницизумаб (коммерческое название «Луцентис»). Она спросила, какой из них лучше? Я рассказала об имевшейся на тот момент информации о годичных испытаниях из исследования «Сравнение Исследований Лечения Возрастной Макулярной Дегенерации» (Comparison of Age-Related Macular Degeneration (AMD) Treatments Trials (CATT), которые утверждали о отсутствии клинической разницы в результатах лечения неоваскулярной ВМД бевацизумабом и раницизумабом, которые больные получали ежемесячно, но я поставила в известность, что нет таких же сравнительных исследований чтобы указать нам предпочтительный выбор препарата при ее типе заболевания. Она спросила, есть ли другие различия между препаратами и мы поговорили о цене каждого из них. Ранибизумаб получил одобрение FDA для лечения миопической хориодальной неоваскуляризации в январе этого года (2017). Но, ни один из видов anti-VEGF терапии не был одобрен FDA для глаз с ее заболеванием. Я предупредила, что использую препараты off-label, т.е. не по инструкции производителя, и ей возможно придется оплатить его самостоятельно, но она была уверена, что премиумная страховка покроет любой из трех препаратов. Поскольку цена, похоже, не имела для нее значения, я предположила, что, как многие пациенты, она выберет одно из одобренных FDA средств.
Было ясно, что она себя ни в чем не ограничивает. И каково же было удивление, когда в конце нашего разговора она сказала “Доктор Сан, давайте используем дешевое лекарство.” На вопрос, чем мотивировано ее решение, она ответила, “Вы говорите, есть высокая вероятность, что любое из трех лекарств поможет мне. Я достаточно плачу за свою страховку и уверена, что она покроет любой из них, но я знаю, как дорого здравоохранение в этой стране. Зачем мне тратить больше денег и увеличивать долги системы, если мне точно так же может помочь более дешевый препарат? И знаете что? Если он не решит проблему, то мы всегда можем переключиться на другой. Это моё мнение”.
Я была впечатлена ее скромностью. Большинство пациентов, сталкиваясь впервые с необходимостью эндовитреальных инъекций, слишком озабочены мерами для максимизации их результата, чтобы думать о социальных последствиях своих решений. Решение, какой из anti-VEGF препаратов в первую очередь, всегда трудно для пациента и врача. Ограничения, накладываемые страховой медициной на действия врача-ретинолога, отличаются от клиники к клинке. Я не всегда могу проследить все возможности покрытия медицинских расходов, которые есть у пациентов. И не могу сказать, как разрешить экономический кризис нашей системы здравоохранения. Но из-за влияния нашего выбора на социальные результаты, мы, как врачи, должны четко понимать все имеющиеся научные данные по эффективности лекарственных агентов, чтобы как можно более полно объяснить ситуацию нашим пациентам.
Наиболее обширное сравнение разных вариантов anti-VEGF терапии на сегодня это Diabetic Retinopathy Clinical Research Network “Protocol T”, исследование афлиберцепта, раницизумаба и бевацизумаба при диабетическом макулярном отеке (DME). Оно четко демонстрирует, что все 3 anti-VEGF препарата высоко эффективны для лечения DME. Глаза с хорошей остротой зрения от 0,5-0,6 одинаково отвечали на лечение в течении 2 лет. Однако, в глазах с остротой зрения 0,4 и хуже, афлиберцепт четко превосходил раницизумаб и бевацизумаб в среднем изменении остроты зрения от базовой линии в течении 1 года и в средней остроте зрения за 2 года. На основании этих результатов, многие из нас используют афлиберцепт, как первую линию терапии DME, особенно у пациентов с низким базовым зрением. Однако стоит упомянуть, что многие пациенты, получавшие бевацизумаб по Protocol T до сих пор чувствуют себя очень хорошо. Изначальное использование бевацизумаба с переключением на другой anti-VEGF фактор только при отсутствии полного и успешного ответа на лечение является стратегией, которую стоит оценить в дальнейших клинических испытаниях.
Некоторые данные сравнения anti-VEGF препаратов доступны для других, не диабетических болезней сетчатой, но нет широкомасштабных исследований для сравнения афлиберцепта с двумя другими агентами. Результаты Study of Comparative Treatments for Retinal Vein Occlusion 2 (SCORE2) ожидаются в 2017году и должны пролить свет на любые различия афлиберцепта и бевацизумаба при лечении макулярного отека вызванного окклюзией вен сетчатой.
Мой пациент, как и многие пациенты с патологической миопией, чувствует себя очень хорошо. После начальной серии инъекций бевацизумаба, субретинальная жидкость ушла и с ней ушли искажения зрения. Сейчас ей не нужны инъекции уже в течении нескольких лет. Она взволнована тем, что может снова видеть и животных — африканских газелей, антарктических пингвинов или речных дельфинов Амазонки — которых встречает в своих путешествиях. На зарплату академического врача я вряд ли когда-либо смогу повторить ее экстравагантные путешествия. Но и тогда, и сейчас я остаюсь в восхищении от ее альтруизма.
Комментарий переводчика: В нашей стране большинство препаратов anti-VEGF используется off-label, то есть не по инструкции производителя, по разным причинам. Более дешевый бевацизумаб никогда не сертифицировался производителем для эндовитреальных введений, несмотря на то, что офтальмологи многих стран широко его применяют. Более дорогостоящие и сертифицированные афлиберцепт и раницизумаб в странах СНГ редко вводятся полностью, согласно инструкции производителя — содержимое одного флакона препарата для одного человека, кроме того, существуют не сертифицированные в Украине препараты афлиберцепта.
Обычно препарат делится на 3 — 4 дозы для разных людей, чтобы уменьшить стоимость. Однако, попытка разделить 0.278 миллилитра жидкости на 3-4 равные части очевидно очень сложна. И вероятно кому — то из больных достанется дозировка меньше, потому, что некоторое количество жидкости обязательно останется в игле шприца. Поэтому, если цена введения этих препаратов ниже их себестоимости в аптеках (от 15000 грн. на 17.03.2017) то либо это не тот препарат, либо есть шанс получить не ту дозу.
При выборе препарата это следует иметь в виду.
Луцентис
Луцентис (ранибизумаб) представляет собой лекарственный препарат, основное назначение которого является интравитреальное введение с антивазопролиферативной целью. Интравитреальная инъекция является одним из самых эффективных методов терапевтического воздействия в современной офтальмологической практике. Таким способом лекарственные препараты могут попадать непосредственно к цели своего влияния – сетчатке глаза для лечении различной тяжелой патологии глазного дна. Сертифицированным лекарственным средством для интравитреального введения является препарат Луцентис, о котором и пойдет речь в данной статье.
Что такое Луцентис
Действующим веществом препарата Луцентис является ранибизумаб, который, с биохимической точки зрения, представляет собой фрагмент человеческого рекомбинантного моноклонального антитела, предназначенный для внутриглазного введения. Многие патологические состояния глазного дна, в том числе влажная форма макулярной дегенерации и диабетическая ретинопатия, сопровождаются разрастанием аномальных по строению и функциональным свойствам новообразованных кровеносных сосудов. Такие сосуды являются неполноценными, склонны к частым разрывам, что сопровождается кровоизлияниями в сетчатку глаза, стекловидное тело и субретинальное пространство.
Подобный патологический процесс является, по сути, бесконечным и приводит к необратимой потере зрения. Приостановить пролиферацию патологических кровеносных сосудов помогает особая группа препаратов – антивазопролиферативные агенты. К этой группе и относится ранибизумаб или Луцентис. Укол Луцентиса связывает и, тем самым, блокирует биологическую активность человеческого сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), что и препятствует росту кровеносных сосудов.
Состав и форма выпуска Луцентиса
Препарат Луцентис представляет собой стерильный бесцветный или бледно-желтый слегка опалесцирующий раствор, находящийся в заполненном производителем одноразовом шприце или стеклянном одноразовом флаконе. Стерильный раствор содержит 10 мг/мл ранибизумаба. Вспомогательные вещества, содержащиеся в растворе, – гистидин, полисорбат, трегалозы дигидрат. Объем раствора во флаконе – 2,3 мл. Флакон препарата не может быть использован для нескольких пациентов, соответственно один укол Луцентиса рассчитан только на одно интравитреальное введение. Производитель препарата Луцентис – Novartis Pharma (Швейцария). Хранить препарат необходимо в холодильнике соблюдая температурный режим – 2-8 °C. Замораживать препарат запрещено. Хранить необходимо в защищенном от света месте. Нарушение условий хранения или транспортировки может повлиять на лечебные свойства препарата.
Механизм действия Луцентиса
Препарат Луцентис (Ранибизумаб) представляет собой фрагмент антитела к эндотелиальному фактору роста сосудов А (VEGF-A). Доказано, что именно VEGF-A вызывает неоваскуляризацию и пропотевание жидкости через сосудистую стенку, — процессы, лежащие в основе прогрессирования влажной формы макулярной дегенерации и других заболеваний сетчатки глаза. Применение Луцентиса приводит к связыванию VEGF-A, препятствуя тем самым взаимодействию молекул данного вещества с одноименными рецепторами (VEGFR1 и VEGFR2). Описываемые рецепторы локализуются на поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих внутреннюю стенку капилляров. Укол Луцентиса приводит к редукции эндотелиальной пролиферации, уменьшению пропотевания жидкости через сосудистую стенку и формированию гораздо меньшего количества новых функционально неполноценных кровеносных сосудов.
По данным фармакокинетического анализа, период полувыведения ранибизумаба из стекловидного тела после укола Луцентиса при использовании стандартной дозировки 0, 5 мг составляет около 9 дней. Концентрация лекарственного препарата в плазме уменьшается пропорционально его элиминации из полости глазного яблока. Следует отметить, что концентрация ранибизумаба в плазме в 90000 раз меньше его концентрации в полости глазного яблока. Это означает, что системного действия препарат фактически не оказывает.
Показания к применению Луцентиса
Инструкцией по применению Луцентиса, а также данными множества научных исследований, определены следующие показания к интравитреальному введению данного препарата:
Данный список показаний является общим. Необходимость интравитреального введения Луцентиса определяется лечащим врачом для каждого конкретного пациента исходя из клинической картины, а также динамики состояния глазного дна.
Частота приема и дозировка Луцентиса
Препарат Луцентис предназначен исключительно для интравитреального введения. Частота введения и режим дозирования зависит от вида патологии глазного дна:
Контроль динамики заболевания осуществляется посредством оценки остроты зрения, а также проведением флуоресцентной ангиографии и оптической когерентной томографии. При неоваскулярной форме макулярной дегенерации, а также в случае ассоциированной с патологической миопией хориоидальной неоваскуляризации отсутствие отрицательной динамики по остроте зрения и состоянию сетчатки считается мерой эффективности терапии. При отсутствии эффекта от нескольких введений Луцентиса врач вправе отменить терапию, не дожидаясь окончания курса лечения. Применение Луцентиса можно сочетать с лазерной коагуляцией сетчатки.
Интравитреальное введение Луцентиса
Интравитреальное введение Луцентиса является оперативным вмешательством на глазном яблоке, поэтому должно проводиться в стерильной операционной. Оптимальной профилактикой послеоперационных инфекционных осложнений является соблюдение всех правил асептики, а также обработка операционного поля йодсодержащим антисептиком, при отсутствии аллергической реакции на йод. Перед манипуляцией врач проводит осмотр глазного дня и измерение внутриглазного давления. Толщина иглы для интравитреального введения Луцентиса – 27-30G. Место введения располагается в 3,5-4 мм от лимба, в так называемом pars plana, чтобы не задеть сетчатку и хрусталик. После прохождения иглы в полость глазного яблока производится постепенное интравитреальное введение Луцентиса в стекловидное тело. Укол Луцентиса является практически безболезненным, поэтому местной анестезии в виде глазных капель или геля с анестетиком достаточно.
 |
| Укол Луцентиса |
Контроль внутриглазного давления необходимо проводить в течение 30 минут после интравитреального введения Луцентиса. Также специалистом обязательно проводится контроль перфузии по ретинальной артерии. Через 3-7 дней после манипуляции необходим офтальмологический осмотр для контроля состояния глазного дна и раннего выявления инфекционных осложнений. Профилактическое введение антибиотика после интравитреального применения Луцентиса остается на усмотрение лечащего врача.
Противопоказания к введению Луцентиса
Противопоказания к применению описываемого препарата определяются не только свойствами самого лекарственного средства, но и методикой его использования. Существуют ситуации, когда само по себе интравитреальное введение Луцентиса противопоказано тому или иному пациенту. Применение Луцентиса противопоказано в следующих клинических ситуациях:
Как и показания, так и противопоказания к интравитреальному введению Луцентса определяются лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.
Препараты-аналоги Луцентиса
Группа антипролиферативных средств представлена не только Луцентисом. Существуют и другие препараты со схожим механизмом действия. Рассмотрим некоторые из них:
Выбор препарата из группы антивазопролиферативных средств всегда остается за лечащим врачом. Пациента всегда подробно информируют обо всех особенностях, на основании полученной информации он дает согласие на интравитреальное введение Луцентиса или любого другого его аналога.
Луцентис. Цена и стоимость лечения
Цена лечения Луцентисом включает не только стоимость препарата, но и саму процедурой интравитреального введения. Данная процедура, несмотря на кажущуюся несложность, является не менее ответственной манипуляцией, чем другие разновидность вмешательств в офтальмологии. Существует риск развития инфекционных осложнений после введения препарата в полость глазного яблока. Поэтому подобная манипуляция должна проводиться только высококвалифицированным специалистом в условиях стерильности. Необходимость проведения интравитреального введения Луцентиса в специализированной операционной, а также использование большого количества расходных материалов и определяет стоимость применения Луцентиса. Цена препарата Луцентис в розничной аптечной сети России составляет 50000-52000 рублей. Стоимость интравитреального введения препарата колеблется в диапазоне 18000-25000 рублей. Также необходимо помнить о контрольных посещениях офтальмолога в процессе лечения, а также о назначаемых врачом диагностических манипуляциях.
Луцентис. Отзывы и рекомендации
Луцентис – один из современных и безопасных антивазопролиферативных агентов, применение которого успешно помогает остановить прогрессирование таких грозных офтальмологических заболеваний, как диабетическая ретинопатия и неоваскулярная (влажная) форма макулярной дегенерации. Применение Луцентиса имеет большое количество положительных отзывов как среди пациентов с патологией сетчатки, так и среди практикующих врачей-офтальмологов. Его использование помогло сохранить и улучшить зрение огромному количеству пациентов. И если Вам ранее выполнялся укол Луцентиса, будем признательны, если Вы оставите свой отзыв о препарате на нашем сайте на странице Отзывы. Ведь возможно, что именно Ваш опыт и отзыв о Луцентисе поспособствуют выбору других пациентов.
Блокаторы ангиогенеза в лечении глазных заболеваний
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Резюме Важным прорывом в лечении целого ряда глазных заболеваний явилось применение лекарств, блокирующих ангиогенез. В настоящее время разработаны и применяются несколько препаратов, способные блокировать сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) на разных этапах. В обзоре проведен анализ современных анти-VEGF препаратов.
Важным прорывом в лечении целого ряда глазных заболеваний явилось применение лекарств, блокирующих ангиогенез. В настоящее время разработаны и применяются несколько препаратов, способные блокировать сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF) на разных этапах. В обзоре проведен анализ современных анти-VEGF препаратов.
Ключевые слова: анти-VEGF, ранибизумаб, афлиберцепт, конберцепт, блокаторы ангиогенеза, макулярная дегенерация.
Abstract
Angiogenesis inhibitors in treatment of ophthalmologic diseases. Literary review
Alpatov S.A.
Optimal Clinic, Podgorica, Montenegro
Angiogenesis inhibitors were a breakthrough in the treatment of a number of ophthalmic deiseases. There are several anti-VEGF drugs which now are being prescribed in ophthalmology. In this review author presents the analysis of efficacy and safety of some anti-VEGF drugs.
Key words: анти-VEGF, ranibizumab, aflibercept, conbercept, angiogenesis inhibitors, macular degeneration.
В настоящее время существует группа анти-VEGF препаратов, способных блокировать сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor — VEGF): пегаптаниб, бевацизумаб, ранибизумаб, афлиберцепт и конберцепт, применяемых для лечения «влажной» формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) и целого ряда других патологических состояний. В статье приведен их сравнительный анализ. Все препараты как в исследованиях, так и в клинической практике показали близкую эффективность и безопасность, хотя при применении одних из них требуется большее количество инъекций, при применении других – меньшее, есть различия в частоте и типе побочных эффектов. Важным фактором выбора лекарств становится их доступность. Выбирать препарат следует, обсуждая с пациентами как положительные, так и отрицательные стороны каждого из лекарств. Знания о патогенезе многих глазных патологических состояний (например, ВМД диабетического макулярного отека и др.) остаются далеко не полными. Соответственно, возможности их полного излечения практически отсутствуют. Важным прорывом явилось применение в офтальмологии препаратов, блокирующих ангиогенез. Главной мишенью при этом считается фактор роста эндотелия сосудов — VEGF, молекула с ангиогенными свойствами, которая стимулирует митоз эндотелиальных клеток, а также способна повышать проницаемость через сосудистую стенку. В настоящее время разработаны и применяются в клинике несколько препаратов, способные блокировать VEGF на разных этапах, в том числе его продукцию, воздействие на рецепторы, а также на пострецепторный сигнальный путь.
Пегаптаниб (торговое название – Макуген) представляет собой пегилированный, модифицированный олигонуклеотид (аптамер), обладающий высоким сродством к внеклеточному изомеру VEGF165 и подавляющий его активность. Аптамеры – синтетические одноцепочечные рибо- или дезоксирибоолигонуклеотиды длиной 30–100 нуклеотидов, обладающие способностью распознавать и связывать определенные молекулы лиганда с высокой степенью сродства и специфичностью. Аптамеры получают с помощью селекции in vitro. Они являются функциональными аналогами моноклональных антител, но, в отличие от последних, более стабильны, имеют более широкий спектр действия, малоиммуногенны и менее дорогостоящи.
Пегаптаниб является селективным препаратом, воздействующим именно на изоформу VEGF165, которая считается наиболее ответственной за процесс глазной неоваскуляризации. Благодаря избирательному действию препарата планировалось минимизировать побочные эффекты анти-VEGF терапии, например, влияние на сосудистую стенку здоровых кровеносных сосудов.
Пегаптаниб натрия стал первым анти-VEGF препаратом, одобренным для лечения заболеваний глаз у человека в декабре 2004 г. Основным клиническим испытанием, на основании результатов которого пегаптаниб был рекомендован для клинического применения, стало исследование VISION. Это было рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с участием 1208 пациентов, которые получали инъекции пегаптаниба натрия (0,3, 1,0 или 3,0 мг) или симуляцию инъекции (плацебо) каждые 6 нед. в течение 48 нед. [5]. В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше, имевших субфовеальную хориоидальную неоваскуляризацию (ХНВ) вследствие ВМД и остроту зрения исследуемого глаза от 20/40 до 20/320. Результаты исследования VISION позволили установить, что в группе пациентов с «влажной» формой ВМД, получавших пегаптаниб, у 6% было достоверное улучшение зрения по сравнению с 2% пациентов в группе плацебо. По окончании первого года исследование продлили еще на 48 нед. После этого острота зрения сохранялась на исходном уровне достоверно чаще при продолжении пациентами терапии пегаптанибом в дозе 0,3 мг по сравнению с группой пациентов, где лечение было прекращено. Таким образом, это исследование показало целесообразность продолжения терапии пегаптанибом у пациентов с неоваскулярной ВМД и после годичного курса лечения. Появление новых, более эффективных препаратов привело к тому, что Макуген почти перестал использоваться.
Бевацизумаб (Авастин) – гуманизированное рекомбинантное гиперхимерное моноклональное антитело, которое селективно связывает все изоформы VEGF и нейтрализует его. Препарат блокирует связывание фактора роста с его рецепторами 1 и 2 типа (VEGFR1 и VEGFR2) на поверхности эндотелиальных клеток. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон.
Первоначально препарат был разработан и применяется до сих пор в онкологии в виде внутривенных инъекций. Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования опухоли и снижению микрососудистой проницаемости при различных онкологических состояниях, включая рак ободочной кишки, молочной железы и т. д. В 2005 г. американские исследователи Rosenfeld и Puliafito сообщили о первом опыте применения бевацизумаба у пациентов с экссудативной формой ВМД и прогрессирующим ухудшением зрения, несмотря на предшествующую ФДТ или лечение Макугеном [11]. После 2—3-кратного внутривенного введения препарата были отмечены достоверное повышение остроты зрения и уменьшение толщины сетчатки в макуле. Однако при системном введении бевацизумаба существует риск побочных эффектов, описанных при применении этого препарата у онкологических больных: повышение артериального давления, носовые кровотечения, протеинурия и риск тромбоэмболии. Поэтому было предложено вводить бевацизумаб в стекловидное тело с целью минимизировать его системное действие и максимально приблизить лекарство к ткани-мишени — неоваскулярной мембране. Инъекция бевацизумаба в полость стекловидного тела сводит на нет риск системных побочных эффектов, поскольку вводимая доза 1,25 мг в 400—500 раз меньше той, что используется для внутривенного введения. Тем не менее этого вполне достаточно, чтобы обеспечить высокую концентрацию лекарственного препарата в месте его действия.
Некоторое время эффективность интравитреального введения бевацизумаба ставилась под сомнение. Поскольку молекулярная масса препарата примерно в 3 раза больше, чем масса пегаптаниба и ранибизумаба, считалось, что теоретически он не способен проходить сквозь сетчатку. Однако более поздние результаты исследований убедительно свидетельствуют о том, что бевацизумаб, введенный в полость стекловидного тела, также может проникать через все слои сетчатки. Согласно инструкции фирмы-производителя, препарат не предназначен для интравитреального введения. Тем не менее именно он на сегодняшний день является самым распространенным блокатором ангиогенеза и широко применяется во всем мире для лечения самых различных сосудистых и пролиферативных заболеваний глаза. По данным опроса, проведенного в 2013 г. Американским обществом ретинальных специалистов (ASRS), 61% практикующих в этой области врачей в США и 42% – в других странах применяют бевацизумаб в качестве основного препарата для лечения неоваскулярной формы ВМД (ASRS, 2014). Таким образом, его применение можно считать сложившимся стандартом лечения этого заболевания.
Ранибизумаб (Луцентис) является человеческим моноклональным фрагментом антител к эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A) и экспрессируется рекомбинантным штаммом E. сoli.
Ранибизумаб, как и все применяемые в настоящее время блокаторы ангиогенеза, вводится в глаз в виде инъекции в стекловидное тело через pars plana. Препарат избирательно связывается с изоформами VEGF-А (VEGF110, VEGF121, VEGF165) и предотвращает взаимодействие фактора роста с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR1 и VEGR2), что приводит к подавлению неоваскуляризации и пролиферации сосудов, а также уменьшает опосредованную VEGF проницаемость сосудов [4].
В настоящее время ранибизумаб является, по сути, наиболее изученным анти-VEGF препаратом. Его эффективность и безопасность при ВМД первоначально проверены в 3 базовых двойных слепых рандомизированных контролируемых 2-годичных исследованиях MARINA, ANCHOR и PIER. Всего в эти 3 эксперимента были включены 1323 пациента. Ранибизумаб вводился в виде инъекций в стекловидное тело по 0,3 либо 0,5 мг 1 р./мес. на протяжении всего периода наблюдения. Препарат заметно улучшал зрение у пациентов с субфовеальными нарушениями при неоваскулярной ВМД. Достигнутое преимущество в остроте зрения по сравнению с аналогичным показателем в группе плацебо сохранялось и через 24 мес. лечения [1, 4].
Ранибизумаб стал первым лекарственным препаратом из группы блокаторов ангиогенеза, лечение которым приводит не только к замедлению прогрессирующего снижения центрального зрения, но и к частичному восстановлению остроты зрения. Так, в исследовании MARINA повышение остроты зрения произошло в зависимости от дозы препарата у 25—40% пациентов, его стабилизация – у 95% (рис. 1). На протяжении периода наблюдения в этом исследовании (24 мес.) острота зрения в группе плацебо ухудшилась на 14 букв по таблице EDTRS, в то время как у пациентов, получавших ежемесячные интравитреальные инъекции ранибизумаба, острота зрения, напротив, улучшилась на 6 букв.
При сравнении эффективности применения ранибизумаба и другого, в то время популярного метода лечения ХНВ – фотодинамической терапии (ФДТ) были убедительно доказаны преимущества лекарственной терапии (рис. 2). Острота зрения у пациентов, получавших ранибизумаб, в зависимости от дозы улучшилась в среднем на 8,1 и 10,7 буквы и оставалась стабильной на протяжении периода лечения. При применении ФДТ с вертепорфином острота зрения за это время ухудшилась на 9,8 буквы [2]. Параллельно с улучшением зрения в группе больных, получавших ранибизумаб, происходило и уменьшение толщины макулы. Оба исследования (MARINA и ANCOR) показали хорошую переносимость и высокую степень безопасности препарата. Не было выявлено достоверной разницы в количестве как глазных, так и общесоматических нежелательных явлений между пациентами, получавшими ранибизумаб, и группами плацебо и ФДТ. Луцентис показал себя намного более эффективным препаратом, чем Макуген. На основании положительных результатов клинических исследований в июне 2006 г. ранибизумаб был утвержден в США как препарат для лечения ХНВ, связанной с ВМД. В 2008 г. он был сертифицирован и в Российской Федерации.
Для дальнейшего изучения воздействия ранибизумаба на структуры глаза и организм в целом пациенты, наблюдавшиеся в 24-месячных исследованиях MARINA, ANCHOR и FOKUS, были включены в следующее, продленное еще на 2 года (до 4 лет) исследование HORIZON [12]. Участники были разделены на 3 группы: в 1-ю группу вошли пациенты, получавшие ранибизумаб с самого начала на протяжении 2 лет (600 чел.), во 2-ю группу – пациенты, ранее получавшие ФДТ или фиктивные инъекции (190 чел.), и, наконец, в 3-ю группу – больные, ранее не поучавшие лечения (63 чел.). К удивлению, через 2 года было отмечено постепенное снижение высоких результатов, достигнутых в предыдущие 2 года. Зрение пациентов, несмотря на лечение, стало постепенно ухудшаться, и такая тенденция продолжилась и в дальнейшем, что было зафиксировано в следующем продленном исследовании SEVEN UP.
Для оценки долгосрочных результатов (от 7 до 8 лет) после начала интенсивной терапии ранибизумабом экссудативной формы ВМД использовали данные 75 пациентов, которые ранее принимали участие в программах MARINA, ANCНOR и HORIZON. Максимальная продолжительность наблюдения составила 7–8 лет (диапазон 6,3–8,5 года) после начала инъекций в исследованиях MARINA и ANCНOR [10]. Примерно через 7 лет после начала лечения ранибизумабом в начальных исследованиях MARINA и ANCНOR по сравнению с исходным состояние почти половины глаз было стабильным, в то время как у 1/3 пациентов потеря букв при определении остроты зрения составила 15 и более. Оценивая полученные данные, следует помнить, что без лечения ранибизумабом острота зрения ухудшается в среднем на 15 букв за 2 года. Таким образом, терапия ранибизумабом, хотя и не может привести к полному излечению, позволяет сохранять зрительные функции пациентов с «влажной» формой ВМД в течение длительного периода.
Согласно данным Национального института глаза (США), ежегодно более 250 тыс. американцев с возрастной макулодистрофией получают off-label Авастин.
Оценить, насколько эффективен и безопасен бевацизумаб, в том числе по отношению к его конкуренту ранибизумабу, были призваны сравнительные исследования Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) в США и Inhibition of VEGF in Age-related Choroidal Neovascularisation (IVAN) в Великобритании.
Дизайн обоих исследований был похож. В них были включены пациенты старше 50 лет с не леченной ранее «влажной» формой ВМД. Все больные были разделены на 4 группы в зависимости от вводимого препарата (ранибизумаб или бевацизумаб) и режима введения (ежемесячное или по потребности (pro renata (PRN)) с ежемесячным контролем). Следует отметить, что если исследование CATT в группе PRN начиналось с 3 ежемесячных инъекций, то в исследовании IVAN их не было.
Результаты обоих исследований показали похожие результаты динамики остроты зрения у больных с экссудативной ВМД, независимо от того, получали ли они интравитреально ранибизумаб или бевацизумаб. В исследовании CATT зафиксировано среднее увеличение остроты зрения по сравнению с исходным – на:
– 8,8 буквы – при применении ранибизумаба ежемесячно;
– 7,8 буквы – бевацизумаба ежемесячно;
– 6,7 буквы – ранибизумаба PRN;
– 5,0 буквы – бевацизумаба PRN.
Средняя острота зрения в конце исследования была сходной во всех 4 группах (рис. 3).
При анализе морфологических данных через 2 года исследования CATT элиминация интра- и субретинальной жидкости по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) происходила по-разному в разных группах больных, и отличия были весьма существенными. Полное отсутствие жидкости наблюдалось у 45,5% пациентов в группе ежемесячных инъекций ранибизумаба (лучший результат) и всего у 13,9% в группе бевацизумаба PRN (худший результат). В то же время при ежемесячном режиме инъекций гораздо чаще развивалось такое серьезное осложнение, как географическая атрофия, и ее уровень был выше в случае применения ранибизумаба [9]. Пациентам, получавшим PRN бевацизумаб, потребовалось в среднем 14,1 инъекции против 12,6 инъекции ранибизумаба в аналогичном режиме (p=0,01).
В исследовании IVAN не было выявлено зависимости изменений морфологии макулы от вида применяемого препарата [3].
По оценке профиля безопасности препарата в течение 1-го года исследования САТТ было показано, что уровень смертности, инфарктов миокарда и инсультов среди пациентов, получавших бевацизумаб, был несколько выше, однако к концу 2-го года разница уменьшилась. Общий уровень смертности пациентов между 1-м и 2-м годом составил 1,5 и 2,8% при приеме Луцентиса, а при приеме Авастина – 2,6 и 2,9% (в 1-й и 2-й годы соответственно). Видно, что во 2-й год существенной разницы уже не было. Явления тромбоза встречались у пациентов, принимавших Луцентис на протяжении и 1-го, и 2-го года, в 2,2% случаев, у принимавших Авастин – в 2,4% в 1-й год и 1,7% – во 2-й. Инсульты отмечались у 0,8% пациентов, получавших Луцентис в 1-й год лечения, и у 1,2% – во 2-й год. При приеме Авастина – у 1,2% как в течение 1-го, так и 2-го года лечения.
После 1-го и 2-го года исследования IVAN не было выявлено статистически значимой зависимости между применяемыми препаратами и серьезными системными побочными эффектами, хотя такие явления были чаще у больных, леченных бевацизумабом. В то же время артериальные тромбозы и остановка сердца случались чаще при лечении ранибизумабом, и эта разница была статистически достоверна.
Таким образом, оба препарата: и бевацизумаб, и ранибизумаб показали примерно равную эффективность в отношении поддержания остроты зрения больных с «влажной» формой ВМД. Для бевацизумаба требуется немного больше инъекций в режиме pro renata, и несколько выше риск системных осложнений в течение 1-го года лечения. В то же время ранибизумаб чаще приводит к географической атрофии макулы.
Афлиберцепт (Эйлеа) – это гибридный белок, состоящий из частей внеклеточных доменов рецепторов VEGF человека 1-го и 2-го типов, слитых с Fc-фрагментом человеческого IgG1, производимый с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Афлиберцепт действует как растворимый рецепторный «белок-ловушка», связывающийся не только с VEGF-A, но и с плацентарным фактором роста (PIGF) с более высокой степенью сродства, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, ингибирующий связывание и активацию этих нативных рецепторов VEGF.
Безопасность и эффективность афлиберцепта были оценены в 2 рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях VIEW1 и VIEW2 на пациентах с «влажной» формой ВМД [6]. Все пациенты в них были разделены на следующие 4 группы:
1) афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 8 нед. после 3 предварительных ежемесячных доз с ежемесячным контролем;
2) афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 4 нед.;
3) афлиберцепт в дозе 0,5 мг каждые 4 нед.;
4) ранибизумаб в дозе 0,5 мг каждые 4 нед.
В конце исследований острота зрения сохранилась приблизительно у 95% пациентов, принимавших афлиберцепт 1 раз в 2 мес., и у 94% принимавших ежемесячно ранибизумаб. Было показано, что лечение афлиберцептом клинически эквивалентно лечению ранибизумабом (рис. 4).
Оба препарата показали достаточно высокий уровень безопасности в исследованиях. Возникновение серьезных глазных побочных эффектов было сбалансировано по всем 4 группам. Частота серьезных неблагоприятных реакций, связанных с процедурой инъекции, у афлиберцепта составила менее 1 на 1000 интравитреальных инъекций. Эти реакции включали в себя эндофтальмит, травматическую катаракту и кратковременное повышение внутриглазного давления (ВГД). Наиболее частыми неблагоприятными реакциями, отмечавшимися не менее чем у 5% пациентов, получавших препарат, были конъюнктивальное кровоизлияние (26,7%), боль в глазу (10,3%), отслойка стекловидного тела (8,4%), катаракта (7,9%), «мушки» перед глазами (7,6%) и повышение ВГД (7,2%).
В течение 2 лет пациенты, которым вводили 2 мг афлиберцепта каждые 4 нед., получили в среднем 16 инъекций, в том числе 4,2 в течение 2-го года, когда инъекции выполнялись в режиме PRN. В группе ранибизумаба пациенты получили 16,5 инъекции (4,7 в течение 2-го года).
В целом исследования показывают, что эффект афлиберцепта аналогичен действию ранибизумаба. Препарат достаточно эффективен в лечении «влажной» формы ВМД, он снижает накопление жидкости в сетчатке, улучшает остроту зрения и удерживает эти эффекты в течение достаточно долгого временного промежутка. Афлиберцепт хорошо переносится пациентами. Осложнения, возникающие в процессе лечения, аналогичны нежелательным явлениям, возникающим при лечении другими анти-VEGF препаратами. Преимуществом препарата является то, что для достижения стабильного эффекта требуется несколько меньшее количество его инъекций.
Конберцепт, подобно афлиберцепту, представляет собой рекомбинантный белок, состоящий из человеческих внеклеточных доменов VEGFR-1 и VEGFR-2 в сочетании с участком Fc человеческого иммуноглобулина G-1. В дополнение к высокой афинности ко всем изоформам VEGF-A он также связывается с плацентарным фактором роста и VEGF-B. Структурное различие между конберцептом и афлиберцептом заключается в том, что конберцепт содержит еще и 4-й связывающий домен, который повышает ассоциацию VEGF с рецептором.
Конберцепт хорошо переносился в клинических испытаниях, обеспечивая улучшение остроты зрения подобно другим анти-VEGF агентам. В то же время, согласно полученным данным, необходимо меньшее количество инъекций этого препарата по сравнению другими анти-VEGF препаратами. В декабре 2013 г. конберцепт был одобрен в Китае для использования в лечении «влажной» формы ВМД. О безопасности конберцепта можно судить по данным рандомизированного двойного слепого мультицентрового исследования AURORA, которое было проведено для изучения его эффективности. Препарат вводился в дозах 0,5 мг или 2,0 мг ежемесячно или в режиме PRN (после 3 «загрузочных» инъекций). Больных наблюдали в течение 12 мес. Кроме 3 «загрузочных» инъекций в группе лечения PRN до конца года пациентам потребовалось дополнительно только 2 или 3 инъекции. Изменение толщины сетчатки и динамика остроты зрения были аналогичны результатам применения других анти-VEGF препаратов. В конце 12-месячного периода в группе PRN в исследовании AURORA острота зрения улучшилась на 13,4 буквы, в группе ежемесячных инъекций – на 12,4 буквы.
Наиболее распространенные глазные нежелательные явления, отмечавшиеся во время лечения, были связаны с собственно инъекцией: например, транзиторное повышение ВГД, помутнение стекловидного тела, катаракта, конъюнктивальные кровоизлияния и кератит. Никаких системных нежелательных явлений отмечено не было [7].
Дизайн исследования PHOENIX был разработан по аналогии с исследованием эффективности ранибизумаба PIER – 3 ежемесячные инъекции с последующим переходом на ежеквартальный режим введения. Через 12 мес. лечения у пациентов отмечалось улучшение остроты зрения в среднем на 10 букв, что позволило авторам сделать вывод о более высокой эффективности конберцепта в сравнении с эффективностью ранибизумаба. Параллельно с функциональными отмечены и положительные анатомические изменения сетчатки в виде резорбции жидкости и нормализации состояния макулы по данным ОКТ и ФАГ. В настоящее время препарат не присутствует нa европейском и американском рынке.
Недавно стали появляться сообщения о применении еще одного анти-VEGF препарата как альтернативы афлиберцепту. Зив-афлиберцепт (Залтрап) имеет тот же механизм действия, что и афлиберцепт. Зив-афлиберцепт в настоящее время применяется для лечения колоректального рака. Одним из основных различий между этими препаратами является их осмолярность – у афлиберцепта она несколько меньше.
При оценке безопасности интравитреальных инъекций зив-афлиберцепта у кроликов никаких различий гистологических или электроретинографических показателей между группами пациентов, получавшими афлиберцепт или зив-aфлиберцепт, обнаружено не было, хотя зив-aфлиберцепт может оказывать определенное влияние на культуру клеток пигментного эпителия сетчатки in vitro в дозах, превышающих клинические [8]. Не выявлено токсического воздействия на сетчатку при введении этих 2-х препаратов в стекловидное тело лабораторных кроликов. Исследования не выявили какой-либо разницы в макро- и микропоказателях, включая ОКТ, состояние кровотока и гистологические показатели.
Первые сообщения о применении зив-афлиберцепта являются обнадеживающими, поскольку предполагается, что возможно применение другого, аналогичного афлиберцепту по эффективности, но гораздо менее дорогого анти-VEGF агента. Однако в настоящее время не существует достоверных данных об эффективности и безопасности препарата в условиях клинической практики.
В целом в настоящее время существует группа анти-VEGF препаратов, применяемых для лечения «влажной» формы ВМД и целого ряда других патологических состояний. Несмотря на некоторую разницу строения их молекул, а также определенные отличия физико-химических характеристик, все препараты как в исследованиях, так и в клинической практике показали сходные эффективность и безопасность. Все они приводят к улучшению зрения в краткосрочной перспективе, уменьшая активность неоваскулярной мембраны и снижая экссудацию. Кроме того, в настоящее время важным фактором выбора лекарств становится их доступность. Известно, что off-label препараты намного дешевле официально рекомендованных, и их использование позволяет лечить большее количество пациентов, проводя полный курс лечения.
В ближайшее время благодаря развитию новых технологий ожидается появление на рынке новых препаратов, возможно, еще более эффективных и безопасных, чем уже имеющиеся. Выбор препарата в настоящее время не столь очевиден. Компромисс следует искать и обсуждать с пациентами, взвешивая все «за» и «против».