Лаборатория доклинических и клинических исследований радиофармпрепаратов
Ольга Евгеньевна Клементьева
Звания
Цель и задачи лаборатории:
Проведение первичного тестирования радиофармацевтических композиций, доклинических исследований радиофармацевтических препаратов и клинических испытаний РФП на основе медицинских гамма- и позитрон-излучающих радионуклидов для диагностики методами ядерной медицины (ОФЭКТ и ПЭТ), а также бета- излучателей для радионуклидной терапии (в будущем, альфа-излучателей).
Радиофармацевтический препарат «Октреотид, 111 In», выполнение доклинических исследований которого на базе Центра было инициировано одной из ведущих фармацевтических компаний России «ЗАО Фарм-Синтез», успешно применяется во многих отделениях радионуклидной диагностики. Препарат предназначен для радионуклидной диагностики опухолей, имеющих высокую плотность соматостатиновых рецепторов (нейроэндокринные опухоли, опухоли центральной нервной системы, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого) методом планарной сцинтиграфии или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Препарат так же может быть использован для установления рецепторного статуса опухоли с целью прогнозирования клинического эффекта на лечение Октреотидом. В творческом союзе с коллективом лаборатории № 37 разработаны РФП на основе золедроновой кислоты, меченной технецием-99 и рением-188 для диагностики и терапии метастатических поражений скелета. РФП «Резоскан, 99 m Tc» успешно применяется в клинике. По результатам выполненных в лаборатории доклинических исследований РФП «Золерен, 188 Re» получено разрешение на проведение клинических исследований, которые успешно проводятся в МРНЦ им. А.Ф. Цыба (Обнинск). Завершены доклинические исследования РФП «м-Йодбензилгупнидин, 131 I», предназначенного для радионуклидной терапии нейроэндокринных опухолей. Применение этого радиофармпрепарата даст шанс на улучшение качества и продление жизни не только взрослым пациентам, но и детям.
Многие сотрудники лаборатории награждены знаком отличия в труде «Ветеран атомной энергетики и промышленности», почетным нагрудным знаком «А.И.Бурназян», имеют благодарности ФМБА России.
Контакты лаборатории: Заведующий – (499) 190 95 82 klementyeva.olga@gmail.com
Отделение изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов
В отделении установлен циклотрон PETtrace (GE) — один из самых многофункциональных и эффективных ускорителей элементарных частиц медицинского назначения. Циклотрон ускоряет заряженные частицы (p — протон, d — дейтрон), при столкновении которых со стабильными ядрами химических элементов образуются радиоактивные изотопы, например 18F.
Модули синтеза для производства радиофармпрепаратов
На циклотроне установлены мишенные устройства для производства следующих изотопов:
Изотоп
11 C
13 N
18 F
Период полураспада, мин.
20,4
9,96
109,7
Отделение оснащено модулями синтеза для производства следующих радиофармацевтических препаратов:
Модуль синтеза TRACERlab FX F-N
Радиофармацевтический препарат
Биологическая мишень
Область применения
18 F-фтортиогептадекановая кислота
Метаболизм жирных кислот
Кардиология
18 F-фтормизонидазол
Гипоксия
Кардиология, онкология, неврология
18 F-фтордезоксиглюкоза
Метаболизм глюкозы
Кардиология, онкология, неврология
18 F-фторид натрия
Минеральный обмен
Онкология (костные метастазы)
18 F-фторэстрадиол
Молекулярная визуализация рецепторных реакций (рецепторы к эстрогенам)
18 F–фтормизонидазол (кассеты в стадии разработки)
Гипоксия
Кардиология, онкология, неврология
18 F-фторид натрия (кассеты в стадии разработки)
Минеральный обмен
Онкология (костные метастазы)
18 F–флютеметамол (кассеты в стадии разработки)
Позитивная визуализация амилоида
Нейропсихиатрия (болезнь Альцгеймера)
18 F–фтор-L-тимидин (кассеты в стадии разработки)
Синтез ДНК. Оценка пролиферации клеток
Онкология
Tracerlab FX C Pro
Tracerlab FX E Pro
Tracerlad FX N Pro
С целью не допустить к использованию радиофармацевтические препараты, не удовлетворяющие требованиям качества, в структуре ПЭТ-центра создан отдел контроля качества.
Лаборатория синтеза радиофармпрепаратов что это такое
Телефон: +7 (812) 596-66-23
Информация о подразделении, направления деятельности подразделения
Для получения циклотронных короткоживущих (КЖ), ультракороткоживущих (УКЖ) и генераторных радионуклидов, разработки и производства на их основе радиофармпрепаратов (РФП), предназначенных для различных методов радионуклидной диагностики, в ФГБУ РНЦРХТ созданы Отделение циклотронных радиофармпрепаратов и работающая в тесном сотрудничестве с ним Лаборатория радиофармацевтических технологий.
Специализированные производственные помещения, все этапы производства и контроля качества соответствуют требованиям Национального стандарта ГОСТ Р-52249-2009 (GMP) и Приказа Министерства промышленности и торговли Российской Федерации от 14 июня 2013 г. N 916 «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».
Для клинического применения синтезируются РФП:
В рамках лицензии Минпромторга РФ на производство лекарственных средств отделение осуществляет регулярную поставку РФП 18 F-фтордезоксиглюкоза внешним потребителям.
Стоимость изготовления РФП
В отделении проводятся прикладные научные исследования, направленные на разработку и внедрение в рутинное производство новых РФП.
В отделении разрабатываются и производятся приборы для ядерной медицины (модули синтеза, фасовщики, инжекционные системы). Программа разработки и производства приборов была организована с целью удовлетворения потребности отделения в приборах для производства РФП и расширения диагностических возможностей отделения позитронно-эмиссионной томографии. Освоено производство генератора 82 Rb ГР-01(02), проведена его государственная регистрация как медицинского изделия.
Сайт приборостроительной группы отделения: http://gerat13.com/
Руководитель подразделения
Шатик Сергей Васильевич
Степень Кандидат биологических наук
Информация В 1982 году закончил Ленинградский государственный университет, Биолого-почвенный факультет, Кафедра биохимии, там же поступил в аспирантуру, которую закончил в 1985 году, защитил кандидатскую диссертацию по теме «Исследование специфического нейропептидного фактора позной асимметрии при одностороннем повреждении коры мозжечка». С 1985 по 2003 год работал в Физиологическом отделе им. И.П. Павлова Института экспериментальной медицины АМН СССР (позже – РАМН) в должностях ст. лаб., м.н.с., н.с., с.н.с., зам. зав. отделом. В 2003 году перешел в ЦНИРРИ (позже – РНЦРХТ МЗ РФ) в отделение циклотронных радиофармпрепаратов, в 2006 году назначен на должность руководителя Отдела контроля качества, с 2015 года – заведующий отделением циклотронных радиофармпрепаратов. Соавтор более 60 публикаций, 2 патентов.
Сотрудники подразделения
Зайцев Вадим Викторович
Специальность Химическая технология материалов современной энергетики
Должность Руководитель группы синтеза РФП, ведущий технолог
Информация В 2000 году окончил Инженерный физико-химический факультет, кафедру химии высоких энергий и радиоэкологии Российского Химико-Технологического Университета им. Д.И. Менделеева. В период 1999-2002 года работал и стажировался в области ПЭТ-радиохимии в различных ПЭТ-центрах Европы: Каролинский Госпиталь (Швеция, Стокгольм); Институт Мозга Человека РАН (Санкт-Петербург); ПЭТ-центр клиники Charite медицинского факультета университета Гумбольдта (Германия, Берлин); Институт Биоорганической и Радиофармацевтической Химии Научно-исследовательского Центра (Германия, Розендорф); Институт Биофизики им. Бурназяна (Москва); ЦКБ МЦ УДП РФ (Москва). С 2003 года по настоящее время работает в отделении циклотронных радиофармпрепаратов.
Сысоев Дмитрий Сергеевич
Должность Руководитель группы разработки и производства приборов для ядерной медицины, ведущий инженер
Специальность Техническая физика
Степень Кандидат физико-математических наук
Информация В 2011 году окончил Радиофизический факультет Санкт-Петербургского государственного политехнического университета Петра Великого по направлению «техническая физика». В 2011 году поступил в аспирантуру на кафедру Интегральной электроники, в 2016 году защитил кандидатскую диссертацию на тему «Проявление микронеоднородной структуры фосфатных стеклообразных материалов в радиационных и пострадиационных процессах» С 2010 года по настоящее время работает в отделении циклотронных радиофармпрепаратов. Автор более 20 публикаций, 6 патентов.
Оснащение подразделения (оборудование)
Производственные линии и подразделение контроля качества укомплектованы новейшим оборудованием, все операции и процедуры выполняются высококвалифицированными специалистами, прошедшими специализированное обучение и регулярно повышающими свою квалификацию.
В состав комплекса аппаратуры входят 2 циклотрона, один из которых введен в эксплуатацию в 2016 году и является мощнейшим в регионе, цепочка защитных боксов, автоматизированные модули синтеза РФП, в том числе собственного производства, аналитическое оборудование для контроля качества РФП, а также широкий спектр дозиметрического оборудования.
3D тур по отделению
Циклотрон General Electric PETtrace 880, установленный в нашем Центре, имеет наиболее производительную конфигурацию (ток пучка протонов до 130 мкА) и оснащен мишенными устройствами для наработки изотопов для ПЭТ, а также дополнительно оснащен мишенным устройством Comecer PTS для наработки широкого спектра радионуклидов на твердотельных мишенях ( 123 I, 124 I, 64 Cu, 89 Zr и др.).
Ведение в эксплуатацию подобного ускорителя в нашем отделении позволило значительно увеличить надежность производства радиофармпрепаратов для ПЭТ и ОФЭКТ, а также обеспечить бесперебойное снабжение радиофармпрепаратами ПЭТ-центров, не имеющих лабораторий синтеза.
В лаборатории синтеза РФП установлены 2 цепочки защитных боксов для размещения автоматизированных модулей синтеза. Все операции от доставки радионуклидов от циклотрона до выгрузки готовых РФП проходят в автоматическом режиме. В настоящее время установлены 8 модулей синтеза для решения широкого спектра задач.
Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по спецификациям для фармацевтических препаратов опубликовал пятьдесят четвертый доклад (Серия технических отчетов ВОЗ, № 1025), в котором содержится руководство для радиофармацевтических препаратов, разработанное совместно ВОЗ и Международным агентством по атомной энергии (МАГАТЭ).
В данном документе понятно описаны вопросы, которые не находили решения многие годы. Данный документ ценен сбалансированным подходом, так как ранее опубликованные документы отражали одностороннюю точку зрения, в зависимости от ведомства, которое их разработало, в одних акцент ставился на требования радиационной безопасности, в других – на GMP и иногда эти требования противоречили друг другу. Это Руководство удовлетворят тем и другим требованиям. В конце документа представлены ссылки наиболее значимых европейских руководств, используемых для радиофармпрепаратов.
Россия выбрала европейский путь развития, хотелось бы, чтобы и в этой отрасли не изобретался новой модификации велосипед, а подход РФ и ЕАЭС был гармонизирован с этим документом.
Перевод подготовила Елена Зелинская, GMP-эксперт IBA
В марте 2021 года Всемирная организация здравоохранения и Международное агентство по атомной энергии опубликовали проект руководства по надлежащей практике производства (GMP) исследуемых радиофармацевтических препаратов (РФП).
Этот документ является первым рабочим проектом пересмотренного варианта существующих руководящих принципов надлежащей производственной практики для исследуемых продуктов. Доработанный документ, как ожидается, будет подготовлен для публичного обсуждения к июлю 2021 года.
Радиофармацевтика – уникальное направление фармацевтической индустрии
Радиофармацевтические лекарственные препараты – лекарственные препараты, которые содержат в готовой для использования форме радионуклид (радиоактивный изотоп). Ранее использовалось сокращение РФП, сейчас утверждено сокращение РФЛП. РФЛП являются основой ядерной медицины и широко используются для диагностики и лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, почек, печени и желчных путей, щитовидной железы, скелета, легких, поджелудочной железы.
Радиоизотопные методики отличаются высокой эффективностью, простотой выполнения и практически безопасны для здоровья человека. Сегодня РФЛП занимают небольшой процент от общего количества лекарственных препаратов, однако эти препараты имеют свои уникальные особенности, с которыми Вы познакомитесь в данной статье.
Классификации радиофармпрепаратов
Номенклатура РФЛП зависит от изотопов (радиоактивной метки) и от молекул, к которым идет их присоединение (синтезирование). Существуют разные классификации, в том числе в соответствии с химическим строением и многие другие. Приведем несколько классификаций.
1. По применению РФЛП используются как для диагностики, так и для терапии. Ключевую роль играет радионуклид. Радионуклиды и соответствующие РФЛП на их основе можно классифицировать в отдельные группы см. рис. 1.
2. По сроку годности Важным параметром является период полураспада (T ½) – это промежуток времени, в течение которого число радиоактивных ядер уменьшается вдвое. Величина периода полураспада для разных изотопов может изменяться в очень широких пределах. В соответствии с этим, радиоактивные изотопы принято делить на группы:
3. По способу введения
Существуют различные технологии производства РФЛП. Основным компонентом любого РФЛП является радиоактивный изотоп, который можно произвести разными способами. Рассмотрим основные технологические схемы производства РФЛП.
Таблица 1
Производство РФЛП из циклотронных радионуклидов
Номенклатура циклотронных РФЛП может доходить до 100 различных готовых лекарственных средств (ГЛС). Некоторые изотопы представлены в таблице 1.
Каждый изотоп может использоваться для производства ряда готовых препаратов.
Например, из изотопа 18 F можно произвести более 10 ГЛС. Они применяются при различных заболеваниях. Примеры представлены в таблице 2.
Циклотрон-ускоритель заряженных частиц
Задача циклотрона ускорить частицу до определенной энергии, необходимой для протекания ядерной реакции. Для современных технологий достаточно циклотрона с энергией ускоряемых частиц до 18 МэВ.
Мишень – это небольшая ёмкость, куда помещается стартовый материал. Стартовый материал – это химически стабильное вещество, предназначенное для облучения потоком ускоренных заряженных частиц высокой энергии. Стартовый материал может иметь газообразное, твердое, жидкое агрегатное состояние. Протоны бомбардируют стартовый материал. Суть ядерной реакции – получение одного химического элемента из другого.
Рассмотрим технологию производства РФЛП на примере ФДГ (FDG-фтордезоксиглюкоза)
Стадия наработки изотопа проходит в автоматическом режиме. Оператор находится в другом помещении и, используя программное обеспечение, удаленно контролирует процесс. Это является наилучшим решением, так как в данном случае оператор не подвергается воздействию ионизирующего излучения. Передача наработанного изотопа на стадию синтеза осуществляется удаленно в автоматическом режиме посредством трансферной линии.
В соответствии с Приложением №3 Приказа №916 Минпромторга от 14 июня 2013 г. «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества ЛС» и Решением №77 Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. «Об утверждении правил надлежащей производственной практики ЕАЭС» на продукцию циклотронов не распространяются данные требования.
Синтез заключается в присоединении радиоактивного изотопа (метки) к химической молекуле.
Стадии процесса введения метки методом прямого нуклеофильного радиофторирования
Продукт реакции – [ 18 F ] дезоксиглюкоза-6-фосфат, в отличие от фосфата глюкозы, не вступает в дальнейшие реакции и остается в клетках в течение исследования, что позволяет измерить концентрацию радионуклида 18 F в ткани.
Вводимая доза определяется на основании параметров обследуемого, в среднем 370-400 МБк.
Синтез осуществляется в автоматических модулях синтеза, которые размещены в «горячих камерах» – это производственное оборудование, которое имеет свинцовую защиту от излучения и обеспечивает определенный класс «чистоты». Как правило, для этапа синтеза достаточно класса «чистоты» С.
«Горячие камеры» работают по принципу изолятора, локализуя, при необходимости, радиационную аварию. Для работы с разными изотопами предусматриваются отдельные «горячие камеры». В одной «горячей камере» можно работать с разными РФЛП на основе одного изотопа, разделив процессы по времени и соблюдая соответствующие требования GMP.
Разрешается размещение нескольких «горячих камер» предназначенных для работы с разными изотопами в одном производственном помещении, разделив процесс по времени и соблюдая соответствующие требования GMP. Однако оптимальным решением является проектирование нескольких производственных помещений для работы с разными изотопами.
«Горячие камеры» размещаются в «чистом» помещении класса С. Соответственно, перед основным производственным помещением проектируются два санпропускника К/D и D/С. Персонал выполняет все требования, которые необходимы при работе в соответствующих классах чистоты.
Со стадии синтеза в автоматическом режиме по трансфертной линии идет передача в «горячую камеру», где происходит разбавление, финишная стерилизация, фасовка и упаковка продукта. Эти процессы выполняются в классе «чистоты» А. Фасовка осуществляется, как правило, во флаконы. Возможна фасовка по индивидуальной дозе в шприцы.
Государственная фармакопея (ГФ) РФ XIII издания содержит общую статью ОФС.1.11.0001.15 «Радиофармацевтические лекарственные препараты», в которой перечислены показатели качества, которым должны соответствовать РФЛП промышленного производства и/или изготавливаемые в медицинских учреждениях:
1. Препараты промышленного производства:
2. Препараты, изготавливаемые в медицинских учреждениях:
Из сложившийся практики одни и те же препараты, полученные при использовании одинаковой кассетной технологии, изготавливают или производят в зависимости от того, поступает ли препарат в обращение или используется непосредственно в медицинских учреждениях. В соответствии с данной ОФС мы должны проводить разные испытания для контроля качества этих препаратов. Во всяком случае, например, показатель «потеря массы при высушивании» для ФДГ встречается не часто, тем более, что этот показатель отсутствует в частной европейской фармакопейной статье.
К сожалению, на данный момент отсутствуют частные фармакопейные статьи, хотя в Европейской фармакопее их достаточно большое количество.
В ГФ XIII присутствует фраза, которая разрешает проводить испытание на стерильность не всех выпускаемых серий, а каждой 10 серии:
Для препаратов, стерилизованных фильтрованием и/или изготовленных в асептических условиях, следует проводить испытания стерильности каждой десятой партии при условии валидации асептических зон и контроля целостности стерилизующего фильтра при производстве каждой партии. Делается акцент, что только при валидации и контроле целостности фильтров возможна данная схема. В проекте ОФС ЕАЭС данный вариант отсутствует.
РФЛП могут быть выпущены и использованы на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний в связи с коротким сроком годности в соответствии с Приложением № 3 Приказа №916 Минпромторга от 14 июня 2013 г. «Об утверждении правил организации производства и контроля качества ЛС» и Решением №77 Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. «Об утверждении правил надлежащей производственной практики».
Данное направление быстро развивается, только в Москве работают более 5 объектов, использующих циклотрон для производства/изготовления РФЛП и еще несколько на стадии запуска. В странах ЕАЭС также расположены подобные объекты в Белоруссии, Казахстане, Армении.
Производство радионуклидных генераторов и РФЛП на основе их элюата
Радионуклидный генератор – система, содержащая фиксированный первичный радионуклид (материнский), с более длительным периодом полураспада по отношению к дочернему, в результате распада которого возникают вторичные (дочерние) радионуклиды, извлекаемые посредством элюирования и вводимые в состав РФЛП.
Статус этого продукта является спорным, так как он выходит за рамки обычного представления о ГЛС. Существует 3 комбинации регистрации производства генераторов:
Наиболее распространены генераторы хроматографического типа, в которых материнский радионуклид фиксируется на минеральном или органическом сорбенте. Обычно генератор представляет собой стеклянную колонку, наполненную сорбентом. Дочерний радионуклид элюируется подходящим растворителем (элюентом). Колонка размещается в металлическом или пластиковом корпусе, имеющем свинцовую защиту, чтобы уменьшить облучение персонала при элюировании. На выходе из колонки стоит стерилизующий фильтр.
Генераторы собираются в «чистых помещениях». Контроль качества осуществляется в соответствии ОФС.1.11.0001.15.
Генераторная система18 Mo/ 99m Tcявляется наиболее широко используемой
Производство генераторов осуществляется на лицензированных (ЛС или МИ) производственных участках. Далее генераторы транспортируются в медицинские учреждения, где медицинский персонал в асептических условиях получает элюат из генератора. В связи с тем, что в качестве элюента используется изотонический раствор, мы получаем раствор заданного рН и содержащий радионуклид. Сам элюат можно использовать в качестве ГЛС, однако он имеет ограниченное применение.
На основе данного элюата (раствора натрия пертехнетата, 99 mTc) можно получить более 20 готовых РФЛП вследствие реакции восстановления и образования различных комплексных соединений. Для изготовления препарата в медицинском учреждении во флакон, содержащий стерильный лиофилизат (лиофилизированную смесь нерадиоактивных компонентов), вводят определенное количество стерильного раствора натрия пертехнетата, 99 mTc, полученного из генератора 18 Mo/ 99m Tc.
В результате получают стерильный и апирогенный инъекционный РФЛП. Данные лиофилизаты зарегистрированы как лекарственные средства.
Таблица 3. Характеристики некоторых генераторных пар, применяемых в ядерной медицине
Для примера, приводится информация по приготовлению одного из препаратов:
Технетрил, 99 mTc – лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения. Препарат готовят в медицинском учреждении непосредственно перед применением. Готовый препарат представляет собой комплекс технеция-99м с 2-метоксиизобутилизонитрилом (МИБИ).
Препарат применяют для оценки перфузии миокарда при различных патологических процессах, приводящих к нарушению его кровоснабжения, а также для визуализации злокачественных новообразований легких и молочной железы.
Приготовление препарата Технетрил, 99 mTc:
Срок годности лиофилизата – 1 год, препарата Технетрил, 99 mTc — 5 часов со времени приготовления.
В соответствии с ГФ XIII перечень основных показателей качества, которым должны соответствовать РФЛП, изготавливаемые в медицинских учреждениях, включает:
С 2016 года в ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России проводится разработка документации по изготовлению и обеспечению качества, а также экспресс-методов контроля РХЧ, изготавливаемых на основе радионуклидных генераторов.
Реакторный метод производства РФЛП
Наряду с циклотронами для производства радионуклидов используются ядерные реакторы. В России находятся несколько ядерных реакторов на которых производятся радионуклиды для производства РФЛП (Димитровград, Томск, Обнинск). Также есть ядерные реакторы в Казахстане.
Процесс получения радионуклида в реакторе можно разделить на этапы:
Так же, как в случае с циклотронными радионуклидами, на реакторную продукцию не распространяются требования GMP. С точки зрения фармацевтики, радионуклид имеет статус сырья. В ядерной медицине часто можно услышать термин прекурсор или радиоактивные предшественники.
Реакторные изотопы, как правило, применяются в радионуклидной терапии.
В настоящее время в Российской Федерации наиболее широко применяются РФЛП с радиоактивным изотопом йодом-131. РФЛП «Натрия йодид, 131I, раствор для приема внутрь» выпускается как для терапии, так и для диагностики заболеваний щитовидной железы. Этот препарат зарекомендовал себя не только в онкологической области, при раке щитовидной железы, но и в лечении тиреотоксикоза. Также в клиническую практику введен этот препарат в твёрдой лекарственной форме – в виде капсул.
Данные препараты производятся на лицензируемых фармацевтических предприятиях.
Вначале на предприятие поступает радиоактивное сырье, которое подвергают переработке, в некоторых случаях – очистке, доведения до необходимых кондиций, стерилизации, затем фасовке, маркировке и упаковыванию. Работы выполняются в «чистых» помещениях. Контроль качества выполняется в соответствии с ФСП и ОФС.1.11.0001.15.
РФЛП транспортируются в соответствии с требованиями радиационной безопасности в медицинские учреждения.
Для применения некоторых препаратов, например, йода-131 необходимы специальные палаты, изолирующие пациента, чтобы не нанести вред здоровому населению.
Ещё одним направлением, где незаменима радионуклидная терапия, является метастатическое поражение костей, при прогрессировании многих онкологических заболеваний. Радиоактивный изотоп производится на реакторе по реакции (n,ɣ) и может быть получен двумя способами: с носителем, когда в препарате присутствуют одновременно и целевой радионуклид, и стабильные изотопы того же элемента.
Препарат без носителя преимущественно содержит радиоактивные атомы целевого радионуклида. РФЛП «Стронция хлорид, 89Sr» внесен в перечень ЖНВЛП и, благодаря длительному периоду полураспада стронция-89, доступен в отдалённых регионах страны.
Предполагается, что наибольшее применение в практике займут инновационные РФЛП на основе терапевтических радионуклидов, таких как рений-188, лютеций-177, иттрий-90 и др. Наработка этих радионуклидов осуществляется на территории РФ и они являются доступными.
Фармакопейные статьи
XIII ГФ РФ содержит одну ОФС.1.11.0001.15 «Радиофармацевтические лекарственные препараты». Отсутствуют частные статьи.
Европейская фармакопея 9.4 версия, содержит 4 общие статьи и более 65 частных статей.
Общие статьи по РФЛП:
Фармакопея ЕАЭС планирует включить первые 3 из 4 действующих в Европе. Статью «Экстемпоральное изготовление радиофармпрепаратов» не планируют разрабатывать, хотя именно эта область наименее юридически защищена. Фармакопейный комитет ЕАЭС согласен сотрудничать при разработке частных статей. Очень важно, если на РФЛП были бы утверждены частные статьи. На данный момент складывается следующая ситуация для ПЭТ РФЛП: каждая производственная площадка, приобретая одинаковое европейское производственное оборудование и используя одинаковую кассетную производственную технологию, получая препарат под одним наименованием и одного состава, сталкивается с разработкой ФСП. В итоге получается большое количество отличающихся частных статей. Это особенно актуально, так как РФЛП, изготавливаемые непосредственно в медучреждениях, не подлежат регистрации. Есть отличия в условиях разработки препаратов с «большой фармой». Объем готовой продукции составляет несколько флаконов, финансово ПЭТ-центрам сложно нести бремя регистрационных процедур.
Статья 0125 «Радиофармацевтические лекарственные препараты» направлена на доработку и будет рассматриваться при разработке второй части первого тома Фармакопеи ЕАЭС.
Статья 2.2.66 «Обнаружение и измерение радиоактивности» размещена на сайте евразийской экономической комиссии в разделе «обсуждение завершено» с пометкой – окончание публичного обсуждения 17 декабря 2017 года.
Статья 2902 «Химические прекурсоры для радиофармпрепататов» находится в разработке.
АФС для РФЛП
Очень сложная тема, которая с трудом находит отклик в нашей стране.
В соответствии с «Приложением №3 Приказа 916 Минпромторга к правилам надлежащей производственной практики», область применения этих документов представлена в таблице 4.
Таблица 4
Из таблицы видно, что глава IV Приказа № 916 (глава II, Решения №77 ЕАЭС) распространяется на РФЛП. Наименование этой главы, как мы помним, «Основные требования к активным фармацевтическим субстанциям». Далее написано, что мишень и система передачи от циклотрона к установке синтеза могут рассматриваться как первая стадия производства фармацевтических субстанций.
Фиксированный IFP для модуля синтеза
Производитель РФЛП должен иметь описание технологического процесса производства фармацевтической субстанции, готового лекарственного средства и указать, какие требования настоящих Правил (глава III или глава IV) распространяются на различные технологические операции.
Соответственно, НД однозначно указывают на стадию АФС.
Та же информация содержится в Европейских правилах.
В документах МАГАТЭ «Strategies for clinical implementation and quality management of Pet tracers» International atomic energy agency Vienna, 2009 IAEA тоже можно прочитать информацию о фармацевтической субстанции.
АФС нужно вносить в Российский реестр, если она идет на реализацию. (Статья 33, 34 – 61-ФЗ РФ)
В соответствии с 61-ФЗ РФ при изготовлении лекарственных препаратов используются фармацевтические субстанции, включенные в государственный реестр лекарственных средств. Та же информация содержится в Приказе Министерства здравоохранения РФ от 26 октября 2015 года №751н «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения».
Отсутствует термин изготовление АФС.
Аптечные и медицинские организации не наделены полномочиями производить фармсубстанции.
При регистрации одного и того же наименования РФЛП, в графе фармацевтическая субстанция у одних производителей указывается АФС, а у других поставлен прочерк. Таким образом складывается ситуация, что часть производителей РФЛП используют термин фармацевтическая субстанция, а часть считают данный термин неприемлемым для РФЛП.
Производство/изготовление
Парадокс заключается в том, что, используя одну и ту же технологию и оборудование, на выходе имея один и тот же препарат, к объектам могут предъявляться совершенно разные требования.
Для примера возьмём препарат Фтордезоксиглюкоза. Он широко распространен как в России, так и в ЕАЭС. Однако согласно Государственному реестру лекарственных средств только 6 производителей имеют государственную регистрацию, соответственно, и лицензию на производство лекарственных средств. Остальные объекты позиционируют себя как изготовители в соответствии с 61-ФЗ РФ, где указано, что Государственной регистрации не подлежат радиофармацевтические лекарственные препараты, изготовленные непосредственно в медицинских организациях в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
Однако в том же 61-ФЗ РФ указано, что не допускается изготовление лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации.
В данной ситуации при выпуске одного и того же инъекционного, стерильного лекарственного препарата ключевым значением для качества оказывается, продается ли он или используется в том же медицинском учреждении. Если площадка позиционирует себя как ПРОИЗВОДИТЕЛИ, они вынуждены получить лицензию Минпромторга, значит, соответствовать лицензионным требованиям и зарегистрировать хотя бы часть выпускаемых препаратов.
Давайте посмотрим, каким же требованиям должны соответствовать ИЗГОТОВИТЕЛИ РФЛП.
Существует Приказ Министерства Здравоохранения РФ от 27 апреля 2015 г. №211н «Об утверждении порядка изготовления РФЛП непосредственно в медицинских организациях», данный документ составляет 1.5 страницы текста, где прописаны требования очень общими формулировками. Отсутствует практика проверки государственными органами исполнения этого документа.
Существует мнение – что изготовление РФЛП можно регулировать лицензированием медицинской деятельности, так как ПЭТ-центры являются частью медицинского учреждения. Однако документ, который регламентирует этот вид деятельности (Постановление Правительства РФ от 16.04.2012 №291 «О лицензировании медицинской деятельности»), не учитывает характер процессов, осуществляемых при изготовлении РФЛП.
Второй вариант – получение лицензии на фармацевтическую деятельность. Это вариант наиболее близок по сути, однако Приказ Министерства здравоохранения РФ от 26 октября 2015 года №751н «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность» также не адаптирован к процессам изготовления РФЛП.
В Европе введен термин Good Radiopharmacy Practice – надлежащая радиофармацевтическая практика и разработан ряд документов, некоторые из них приведены в списке литературы.
Можно сделать вывод:
Требования радиационной безопасности
Работа с РФЛП жестко контролируется требованиями по радиационной безопасности (РБ). Данная деятельность лицензируется Ростехнадзором. Разработан ряд нормативных документов, часть из них приведена в списке литературы к данной статье.
Все радионуклиды, циклотронного или генераторного происхождения и, соответственно, РФЛП, относятся к открытым источникам ионизирующего излучения.
Существуют ряд требований РБ, которые отличаются от GMP правил или накладывают на них дополнительные условия. Суть требований GMP во взаимосвязи: «качественный продукт – окружающая среда» – заключается в «оберегании» продукта от воздействия окружающей среды, в том числе персонала, в то время как требования РБ заключаются в том, чтобы сберечь окружающую среду, в том числе персонал от радиоактивного продукта. Данная разница хорошо видна на каскадах давления в производственных зонах. Если по требованиям GMP в зоне, где мы работаем с продуктом, должно быть наибольшее давление, чтобы не загрязнить продукт, то по требованиям РБ, во избежание распространения возможной радиационной аварии в зоне, где мы работаем с продуктом, должно быть более отрицательное давление. Однако давно разработаны и отлажены схемы комбинирования противоположных требований.
Рециркуляция воздуха не допускается.
Необходимо наличие целого ряда разрешительных документов – санитарно-эпидемиологических заключений и лицензий на проведение работ с источниками ионизирующего излучения, а так же разрешений на вид деятельности для отдельных работников (например, для ответственных лиц по контролю радиационной безопасности, по эксплуатации комплекса, в котором содержатся радиоактивные вещества, по учету и контролю).
Необходим индивидуальный дозиметрический контроль и учёт уровней профессионального облучения персонала.
Радиационная защита от всех видов ионизирующего излучения проектируется таким образом, чтобы суммарные годовые эффективные дозы облучения не превышали 20 мЗв/год для персонала группы «А», 5 мЗв/год – для персонала группы «Б».
Данные лучевой нагрузки:
Выделяются контролируемая и неконтролируемая зоны по РБ. Помещения одной зоны располагаются компактно. Проектирование радиационной защиты, систем вентиляции, электроснабжения, канализации должно учитывать зонирование помещений.
Между контролируемой и неконтролируемой зонами размещается санпропускник, разделенный на «чистую» и «грязную» зоны по РБ. В состав санпропускника входят: душевые, туалетные комнаты, гардеробные, помещения для хранения средств индивидуальной защиты, пункт радиометрического контроля кожных покровов и спецодежды, кладовые грязной спецодежды и чистой спецодежды. Планировка санпропускника должна исключать возможность пересечения потоков персонала в личной и специальной одежде. Данные требования накладывают на проектирование объекта соблюдения комбинаций требований РБ и GMP для санпропускников.
При всех работах с открытыми радионуклидными источниками персонал должен использовать коллективные и индивидуальные средства радиационной защиты: защитная одежда, перчатки, удлиненные щипцы для перемещения флакона с РФЛП, защитные контейнеры для флаконов и шприцов.
Необходим контроль и учет источников излучения, и определены требования с обращением радиоактивных отходов (РАО).
Существует ряд схожих требований между системами GMP и РБ. Они обе подразумевают системы обучения и распределения ответственности персонала, документирование процессов, поточность процессов, контроль доступа в помещения, требования к производственным поверхностям, (влагостойкие, допускающие влажную уборку и дезактивацию), требования регламентированного поведения персонала в производственных зонах (запрещено принимать пищу, пить, курить, пользоваться косметикой, хранить пищевые продукты, табачные изделия, домашнюю одежду, косметические принадлежности и другие посторонние предметы) и др.
Обе системы (GMP и РБ) подразумевают формирование систем качества, которые гарантируют выполнение своих требований. Нередко на одном предприятии можно встретить две независимые системы качества. Соответственно, при инспектировании сотрудниками Ростехнадзора предоставляют Руководство по качеству в соответствии с требованиями РБ, при инспектировании сотрудниками Минпромторга предоставляют документ под таким же названием, но второе Руководство по качеству написано в соответствии с требованиями GMP. Таким образом идет задвоение целого ряда документов и процессов. Более зрелое решение – иметь единую структуру качества с объединенными процессами. Однако такие схемы реализуются редко, и возникает вопрос, кто возглавит службу качества, специалист по GMP или РБ. В любом случае, этот специалист должен иметь системный подход.
Особенности производства РФЛП
Масштаб производственного участка. Как правило, производственный участок изготавливает небольшую номенклатуру препаратов, не редкость, что это одно наименование. Объем серии исчисляется единицами, очень часто это 5-10 флаконов. Количество персонала, который работает на таких объектах редко превышает 8-9 человек, при производстве 2 серий в день. По серии в каждую смену. Соответственно, вся нагрузка по разработке ФСП, документации системы качества и т.д. накладывается на этих людей.
В соответствии с тем, что объем сырья, материалов, готовой продукции не большой, весь производственный комплекс может уместиться в 400-600 м2. Сюда входит и циклотрон, который расположен в бункере, «чистые» помещения, склады и лаборатория контроля качества.
Однако имея небольшой масштаб производственного блока, остаются все требования к производству стерильного, радиоактивного инъекционного лекарственного препарата, который выпускается до получения результатов всех испытаний по контролю качества.
Фасовка РФЛП на полуавтоматическом фасовочном модуле
Обработка контейнеров. Роль вторичной упаковки выполняет свинцовый (защитный) контейнер. Это возвратная тара. Соответственно, необходима процедура обработки контейнеров, особенно если выгрузка РФЛП осуществляется непосредственно в «чистое» производственное помещение.
Флаконы одной серии могут иметь разный объем продукта. Балк фасуется во флаконы в зависимости от заявки медучреждения. При формировании индивидуальных доз фасовка идет в зависимости от индивидуальных параметров пациента, поэтому при формировании одной серии объем продукта в разных флаконах может различаться, в соответствии с регламентном и спецификацией (СП). В СП прописываются минимальные, максимальные значения объемной активности, тем самым формируется диапазон. В связи с радиоактивной нагрузкой на персонал во флаконы для контроля качества фасуется минимальный объем, необходимый для выполнения испытаний.
«Точка пузырька». Необходимо проведение контроля целостности мембранных фильтров для инъекционных препаратов. Желательно проводить этот тест до выпуска продукции.
Маркировка первичной упаковки. Учитывая активность готовой продукции, допускается наносить маркировку на первичную упаковку до начала производства. На стерильные пустые закрытые флаконы может быть нанесена маркировка с информацией до операции наполнения, при этом стерильность не должна быть нарушена и не должно быть помех для визуального контроля наполненных флаконов.
Паспорт выписывается на конкретное время. РФЛП имеют короткий срок годности, поэтому недостаточно указывать только дату выпуска, время указывается до минут. Данное время является точкой отсчета для медицинских сотрудников, которые через некоторое время будут вводить препарат пациенту. Зная активность на определенное время, и период полураспада они смогут точно рассчитать, какое количество препарата необходимо ввести.
Вторичная упаковка РФЛП (защитный свинцовый контейнер) и транспортная упаковка
Специальные требования к транспортной упаковке. Предъявляются особые требования к транспортной упаковке. Используются защитные контейнеры, выполненные из свинца или вольфрама, которые помещаются в транспортный контейнер типа «A».
Контейнер оснащен воздухонепроницаемой крышкой с прокладками по периметру, предохранительными замками, рукояткой для легкой транспортировки и внутренними клапанами для компенсации давления при авиаперевозках. Внутренняя часть покрыта материалом, способным поглощать удары. Контейнер должен быть спроектирован в соответствии с требованиями, предъявляемым к перевозке жидкостей (в том числе воздушным транспортом). Контейнеры должны пройти успешно испытания по перевозке радиоактивных материалов и иметь сертификацию на конструкцию и на перевозку упаковок типа «А».
Возвращенная продукция. Не допускается переработка возвращенной продукции, с ней следует обращаться как с радиоактивными отходами.
Отзыв продукции. Отзыв продукции происходит крайне редко. Препарат используется в короткий период. При необходимости производитель должен информировать ответственный персонал медицинской организации. Для содействия этому должна быть обеспечена прослеживаемость в отношении радиофармацевтических лекарственных средств.
Особенности инспектирования объектов по производству РФЛП
Инспектора ФБУ «ГИЛС и НП» в 2017 году прошли обучение по проведению аудита производителей РФЛП. В статье приводятся несколько моментов.
Производство радиофармацевтических лекарственных средств должно выполняться в соответствии с требованиями норм радиационной безопасности. Это одно из требований Приложения №3 Приказа №916 Минпромторга. Каким образом инспектор по GMP сможет проверить данный пункт правил? GMP инспектора не обязаны знать все требования по РБ. В данной ситуации предлагается запрашивать у проверяемого объекта лицензию Ростехнадзора, органа, который отвечает за эту сферу деятельности.
Использование калибровочных источников. Используются калибровочные образцовые спектрометрические гамма-источники (ОСГИ). Они применяются в качестве рабочих эталонов для калибровки измерительных приборов. Вид калибровочного источника определяется типом оборудования, который используется. В методике калибровки указано, какие калибровочные источники используются для данного вида оборудования.
Как правило, калибровочный источник представляет собой плоское алюминиевое кольцо с диаметром 25 мм и толщиной 3 мм. Активная часть в источнике термически загерметизирована между двумя полиамидными пленками.
Использование радиоактивных детекторов. Для РФЛП помимо подтверждения подлинности и примесей по основной молекуле необходимо подтвердить радиохимическую чистоту и примеси.
Радиохимическая чистота − РХЧ (Radiochemical purity) – отношение активности радионуклида, который присутствует в препарате в устойчивой химической форме основного вещества, к общей активности радионуклида в этом препарате, выраженное в процентах.
Радиохимические примеси – РХП (Radiochemical impurities) − примеси химических соединений, отличных от основного вещества, составляющего препарат, но содержащих тот же радионуклид. Величину радиохимических примесей, т.е. активность содержащегося в них радионуклида, выражают в процентах к общей активности радионуклида в препарате.
Например, испытания на РХЧ проводят методом ВЭЖХ. Препарат хроматографируют с помощью детектора радиоактивности, определяя площади пиков препарата и радиохимических примесей. Соответственно, помимо ВЭЖХ необходим детектор радиоактивности.
Данные измерения можно отнести к перечню измерений, относящихся к сфере государственного регулирования обеспечения единства измерений, выполняемых при осуществлении деятельности в области здравоохранения, соответственно, эти приборы требуют поверки.
Детекторы радиоактивности и ВЭЖХ производятся разными производителями. Как правило, поверка (калибровка) осуществляется по отдельности, а квалификация должна проводиться всей системы.
Механические включения. Несмотря на статьи ОФС.1.4.2.0005.15, ОФС.1.4.2.0006.15, производители инъекционных РФЛП не всегда включают показатель механические включения в СП и ФСП на продукт.
Квалификация трансферной системы от циклотрона до модулей синтеза. В соответствии с Приказом № 916 Минпромторга РФ от 14.06.13 «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества ЛС» и Решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 77 «Об утверждении правил надлежащей производственной практики ЕАЭС», мишень и система передачи от циклотрона к установке синтеза могут рассматриваться как первая стадия производства активных фармацевтических субстанций. В соответствии с этим желательно проводить квалификацию трансферной системы от циклотрона до модулей синтеза.
Квалификация системы подачи и распределения газа. Передавливание полупродуктов по трансферной линии осуществляется газами. Необходимо разработать СП и определить требования к газам. В связи с тем, что идет непосредственный контакт с продуктом, необходима квалификация системы.
Система дератизации. В связи с тем, что ПЭТ-центры, как правило, являются частью медицинского учреждения, а также свою роль играет мнение, что радиоактивность губительна для организмов, систему дератизации, как правило, недооценивают.
Входной контроль. В связи с тем, что часто используются кассетные технологии, объем сырья и материалов не большой, не проектируются помещения для отбора проб. Как правило, отбор проб происходит в складском помещении. Отбираются целые единицы, без вскрытия упаковки.
Выпуск до получения всех результатов QС. В соответствии с правилами производственной практики РФЛП могут быть выпущены и использованы на основе оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний. Оформление разрешения на выпуск может быть выполнено в 2 и более этапов до и после завершения аналитического контроля в полном объеме. Данный процесс должен быть четко определен и регламентирован.
Фармаконадзор. Как правило, система фармаконадзора не сформирована в полном объеме. Не всегда сформировано понимание, кто отвечает за данную систему.
Система маркировки и мониторинга лекарственных препаратов
В связи с принятием новой редакции Федерального закона №61 «Об обращении лекарственных средств» (ред. от 28.12.2017), в которую внесена статья 67 «Информация о лекарственных препаратах. Система мониторинга движения лекарственных препаратов для медицинского применения», в соответствии с частью 4 статьи 67 предусматривается обязательное нанесение на упаковку лекарственного препарата средства идентификационных данных, с последующим занесением их (часть 7, статьи 67) в систему мониторинга движения лекарственных препаратов для медицинского применения. В соответствии с частью 4 статьи 67 из обязательной маркировки исключены РФЛП, не подлежащие государственной регистрации.
В настоящее время в России производится целый ряд РФЛП, зарегистрированных в установленном порядке и имеющих регистрационные удостоверения. В соответствии с принятой редакцией № 61-ФЗ зарегистрированные РФЛП подлежат обязательной маркировке.
Понимая значимость системы мониторинга движения лекарственных препаратов, данные цели в области производства РФЛП достигаются другими методами:
Введение обязательной маркировки и мониторинга для РФЛП, производство которых является мелкосерийным, может увеличить радиационную нагрузку на персонал, усложнить процесс приемки препарата в специализированных отделениях лечебных учреждений и значительно увеличить себестоимость РФЛП ввиду возможных поломок маркировочного оборудования в поле воздействия ионизирующего излучения.
Эта информация является обоснованием для введения особых условий маркировки и мониторинга для зарегистрированных РФЛП.
Данная позиция поддерживается Минпромторгом и Росздравнадзором. Осенью ждем внесения поправок в НД РФ и исключение произведённых РФЛП из системы маркировки и мониторинга лекарственных препаратов.
Заключение
Недавно на Всероссийском научно-образовательном конгрессе «Онкорадиология, лучевая диагностика и терапия» была озвучена следующая информация, что 10 лет назад в России было всего 9 объектов выпускающих РФЛП, на сегодняшней день их более 60.
Это яркий пример, что данная область быстро развивается. Возможно, через несколько лет каждый житель после 40 лет будет делать ПЭТ/КТ исследование в качестве ранней диагностики, как это уже работает в других странах, как мы сейчас делаем флюорографию во время ежегодной диспансеризации.
Сейчас в России насчитывается более 600 заводов, выпускающих фармацевтическую продукцию, на данный момент РФЛП составляет небольшой процент от всей фармацевтической индустрии, возможно, еще через 10 лет РФЛП будет занимать 40%, а может, и 45% всего фармацевтического рынка.
Автор выражает благодарность в предоставлении материалов:
Список литературы:
Настоящий материал опубликован в авторской редакции Автор: Елена Зелинская, GMP-эксперт IBA
Таблица 1
Для применения некоторых препаратов, например, йода-131 необходимы специальные палаты, изолирующие пациента, чтобы не нанести вред здоровому населению.
Таблица 4
Использование калибровочных источников. Используются калибровочные образцовые спектрометрические гамма-источники (ОСГИ). Они применяются в качестве рабочих эталонов для калибровки измерительных приборов. Вид калибровочного источника определяется типом оборудования, который используется. В методике калибровки указано, какие калибровочные источники используются для данного вида оборудования.
Загрузка.