Лактат и пируват что это
Метаболиты кишечных бактерий лактат и пируват имеют большое влияние на иммунитет
Небольшие метаболиты нормальных кишечных бактерий имеют большое влияние на кишечный иммунный ответ
Бактериальные метаболиты пируват и лактат оказывают большое влияние на иммунитет стимулируя кишечные макрофаги
В течение по крайней мере десятилетия исследователи знали, что нормальные бактерии в кишечнике могут стимулировать кишечные иммунные клетки, чтобы те расширяли щупальцеобразные структуры, известные как дендриты, для “захвата” антигенов, вызывая как немедленные, так и долгосрочные иммунные реакции. Что было менее ясно, так это то, как бактерии активируют этот процесс. Теперь исследовательская группа во главе с японским Университетом Осаки (Osaka University) обнаружила, что молекулы, ответственные за это, скрываются на виду…
Дендритная протрузия клеток кишечника бактериальными метаболитами
Затем, исследователи определили GPR31, протеин находящийся на поверхности небольших кишечных макрофагов, как специфическое приемное устройство для 2 метаболитов. У мышей без GPR31 после введения пирувата или лактата наблюдалось снижение дендритной протрузии клетками CX3CR1 + и, как следствие, снижение продукции антител после инфицирования непатогенным штаммом сальмонеллы. Однако самое важное открытие было еще впереди.
Корреспондирующий автор Киоси Такэда (Kiyoshi Takeda) объясняет, что исследование имеет несколько клинических применений. “Поскольку эти метаболиты усиливают иммунный ответ, их можно использовать для повышения эффективности пероральных вакцин, в то время как белок GPR31 является перспективной мишенью для терапии, направленной на устранение кишечных патогенов. Из-за этого мы ожидаем, что молочная кислота, пировиноградная кислота и GPR31 будут изучены в ближайшем будущем в качестве новых мишеней для активации иммунитета.”
Рисунок 1: Роль бактериальных метаболитов, лактата и пирувата в кишечном иммунном ответе.
Кишечная микробиота, такая как лактобациллы, производит лактат и пируват. Эти метаболиты стимулируют кишечные макрофаги через рецептор GPR31, позволяя макрофагам делать выступающими трансэпителиальные дендриты и эффективно поглощать патогенные бактерии в кишечнике. Соответственно, лактат и пируват вызывают усиленные иммунные реакции на патогенные бактерии и повышенную устойчивость к инфекции.
Рисунок 2: Дендритные протрузии кишечных макрофагов лактатом и пируватом.
Мышам перорально вводили лактат или пируват в течение трех недель. Показаны 3D изображения мелких кишечных ворсинок. Макрофаги помечены зеленым цветом, а их трансэпителиальной дендриты обозначены стрелками. Введение лактата или пирувата резко увеличило количество дендритов макрофагов у мышей дикого типа, но не у мышей с дефицитом GPR31.
Источник:
Статья «GPR31-зависимая дендритная протрузия клеток кишечника CX3CR1 + бактериальными метаболитами” опубликована в Nature: GPR31-dependent dendrite protrusion of intestinal CX3CR1+ cells by bacterial metabolites
Лактат и пируват что это
Лактат – это продукт клеточного метаболизма, производная молочной кислоты. Может находиться в клетках в виде самой молочной кислоты либо в виде ее солей.
Молочная кислота, соли молочной кислоты.
Lactate, lactic acid.
Кинетический колориметрический метод.
Ммоль/л (миллимоль на литр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
В ходе анализа измеряется количество лактатов в крови. Они являются продуктом клеточного метаболизма и в зависимости от рН (кислотности) могут присутствовать в клетках в виде молочной кислоты или при нейтральной рН в форме солей молочной кислоты.
В норме концентрация лактатов в крови очень низкая. В мышцах, эритроцитах, клетках мозга и в других тканях она повышается при недостатке кислорода в клетке либо если первичный путь производства энергии в клетках нарушен.
Основные запасы клеточной энергии производятся в митохондриях, крошечных «энергетических станциях» внутри клеток организма. Митохондрии используют глюкозу и кислород для производства АТФ (аденозинтрифосфата), главного энергетического источника в организме. Это называется аэробным образованием энергии.
При падении уровня кислорода в клетке либо при нарушении нормального функционирования митохондрий организм переключается на менее эффективное производство энергии (анаэробное) путем расщепления глюкозы с образованием АТФ. Лактат является основным побочным продуктом этого анаэробного процесса. Молочная кислота может накапливаться в случае, если она производится быстрее, чем печень успевает ее утилизировать. Когда ее содержание в крови значительно повышается, наступает гиперлактатацидемия, которая может далее развиться в лактацидоз, если молочная кислота будет продолжать накапливаться. Организму часто удается компенсировать эффект лактацидоза, однако в тяжелых случаях нарушается кислотно-щелочной баланс, что сопровождается слабостью, учащенным дыханием, тошнотой, рвотой, потливостью и даже комой.
Причины повышения уровня лактатов подразделяются на две группы в соответствии с механизмом, который вызывает лактацидоз.
Лактацидоз А-типа наиболее распространен и ассоциирован с факторами, вызывающими недостаточный захват кислорода легкими либо замедленное кровообращение, что приводит к уменьшению снабжения тканей кислородом. Примеры лактацидоза А-типа:
Лактацидоз Б-типа не связан с поступлением кислорода к тканям, он является причиной повышенной потребности в кислороде из-за проблем обмена веществ. Примеры лактацидоза Б-типа:
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Клиническое значение имеет лишь повышение концентрации лактата в крови.
Кто назначает исследование?
Хирург, реаниматолог, инфекционист, терапевт.
Лактат
Молочная кислота (лактат) — конечный продукт гликолиза (аэробного расщепления глюкозы). Реакция гликолиза разделяет молекулу глюкозы на молекулы пирувата. При достаточном поступлении кислорода пируват подвергается метаболизму в митохондриях до воды и углекислоты. В анаэробных условиях, при недостаточном поступлении кислорода, пируват преобразуется в лактат. В условиях покоя основной источник лактата в плазме — эритроциты. При физической нагрузке лактат выходит из мышц, превращается в пируват в печени или метаболизируется тканью мозга и сердцем. Небольшое количество лактата всегда присутствует в кровотоке. Повышается концентрация лактата в крови при тканевой гипоксии из-за снижения перфузии ткани или уменьшения содержания кислорода в крови. Накопление лактата может уменьшить рН крови и привести к метаболическому ацидозу (изменение кислотно-щелочного равновесия организма в результате недостаточного выведения и окисления органических кислот).
Увеличение концентрации лактата отражает степень ишемии тканей. Содержание лактата в крови при гипоксических состояниях возрастает соответственно тяжести гипоксии. Накопление лактата — одна из причин ком, в частности, гиперлактацидемической диабетической комы.
Лактат венозной крови является ценным диагностическим тестом для оценки тяжести шока и предшествующих состояний. Уровень лактата коррелирует с неблагоприятным прогнозом в периоперационном периоде, в палате интенсивной терапии и реанимации.
Одним из последних направлений в травматологии, критической и срочной медицине, анестезиологии является определение уровня лактата при травмах или тяжелых заболеваниях пациентов.
Концентрация лактата при физической нагрузке коррелирует с развитием утомления. Тест применяется в спортивной медицине для оценки уровня физической нагрузки.
В патологии лактоацидоз (закисление крови вследствие накопления лактата) чаще всего наблюдается при уменьшении доставки кислорода к тканям (тип А), вследствие снижения кровотока (шок, сепсис) или снижения парциального давления кислорода (тяжёлые заболевания лёгких, задержка дыхания). Реже причиной лактоацидоза являются метаболические сдвиги, приводящие к увеличению продукции лактата (тип В) – например, повышенная мышечная активность (чрезмерная физическая нагрузка, эпилептический статус), опухоли (особенно лейкемии и лимфомы) или изменения метаболизма печени (алкогольная интоксикация).
Лактат является метаболическим продуктом пропиленгликоля, входящего в состав растворителя для многих внутривенных препаратов. У пациентов со сниженной функцией почек при продолжительных инфузиях таких растворов может накапливаться повышенное количество лактата.
Показания к назначению исследования:
Повышение значений (лактацидоз):
Понижение значений:
Лактат – это производная молочной кислоты, которая образуется в результате клеточного метаболизма. Тест на его количество используется в клинической практике, чтобы оценить степень насыщения организма кислородом. Результаты анализа позволяют определить состояние обмена углеводов, выявить отклонения в снабжении органов кислородом и кровью. Кроме того, количество лактата является важным показателем кислотно-основного состояния организма.
Общие сведения
В норме уровень лактата низкий. Он повышается при нехватке кислорода и нарушении механизма выработки энергии. Основное количество энергии вырабатывает в митохондриях. Для этого процесса используется кислород и глюкоза. Такое образование энергии называют аэробным. Если этот процесс нарушен (например, недостаточно кислорода), образование энергии происходит анаэробно вследствие расщепления глюкозы. При этом образуется лактат. Если выработка молочной кислоты превышает возможности печени по ее утилизации, это вещество накапливается. При этом возможно развитие лактацидоза. Во многих случаях компенсаторных возможностей организма достаточно, чтобы избежать тяжелых последствий. Иногда лактацидоз не компенсируется. При этом нарушается кислотно-щелочной баланс, появляется тошнота, слабость, потливость, учащенное дыхание, возможна кома.
Причины переизбытка лактата подразделяют на две группы. Чаще всего встречается лактацидоз А. Он наблюдается при замедленном кровообращении или недостаточном захвате кислорода легкими. Такое состояние может развиваться при инфаркте, шоке от сильной кровопотери, сепсисе, отеке легких и в ряде других случаев. При лактацидозе типа Б нарушен обмен веществ и повышена потребность в кислороде. Его причиной может быть заболевание почек или печени, лейкемия и другие заболевания.
Когда необходим тест на лактат
Результаты теста дают врачу возможность установить причины нарушения снабжения органов и систем организма кислородом. Анализ крови на лактат используют для выявления лактацидоза и гипоксии, оценки их тяжести. Уровень лактата дает возможность дифференцировать виды метаболического ацидоза. Новорожденным анализ назначается в случае асфиксии. В спортивной медицине исследование используется для контроля состояния спортсменов в период интенсивных тренировок.
Тест назначается в следующих случаях:
Подготовка к исследованию
В качестве биоматериала для исследования используется венозная кровь. Ее необходимо сдавать натощак после 12-14 часов голодания. Несоблюдение этого условия приводит к получению ложных результатов. За полчаса до исследования нельзя курить, желательно спокойно посидеть, чтобы избежать влияния на результат физических и эмоциональных нагрузок.
Интерпретация результатов: норма, причины повышения показателей
Референсные значения: 0,5-2,2 ммоль/литр. Снижение показателей не имеет критического значения. Высокий уровень этого вещества может указывать на различные заболевания, в том числе, и на опасные для жизни состояния. Например, повышение показателей наблюдается при острой сердечной недостаточности, лейкозе, нарушении кровообращения, диабете. Поставить точный диагноз и назначить лечение может только врач. Также повышение показателей может быть вызвано эмоциональным или физическими перенапряжением, алкогольной интоксикацией. Даже при отсутствии симптомов в случае выявления нарушений состояние пациента должно контролироваться врачом.
Синдром гиперкетонемии у детей и подростков: патогенез, причины, диагностика
В статье представлены современные данные о физиологии энергетического обмена и роли в нем кетоновых тел. Рассмотрены основные причины избыточного образования кетонов, методы диагностики, подходы к лечению.
The article presents modern data on the physiology of energy metabolism and the role of ketone bodies in it. The main causes of excessive ketone formation, diagnostic methods, approaches to treatment are considered.
Часть 1
Кетоновые тела (ацетоновые тела) — группа органических соединений, являющихся промежуточными продуктами обмена углеводов, жиров, белков. Кетокислоты — это продукт метаболизма ацетил-коэнзима А (ацетил-КоА), который при дефиците пищи образуется либо из собственных белков, либо из жира. К кетоновым телам относятся β-оксимасляная кислота (β-оксибутират), ацетоуксусная кислота (ацетоацетат) и ацетон.
Физиология энергетического обмена
Кетоновые тела синтезируются в основном в митохондриях печеночных клеток из ацетил-КоА, который объединяет несколько ключевых метаболических процессов клетки. Главная функция ацетил-КоА — доставлять атомы углерода с ацетил-группой в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК, цикл Кребса), чтобы те были окислены с выделением энергии. Содержание ацетил-КоА определяет направление клеточного метаболизма в данный момент: будет ли происходить синтез и накопление гликогена, жира и синтез белков или, наоборот, будут расходоваться ранее накопленные энергозапасы в организме.
Образование кетоновых тел является физиологическим процессом и необходимой частью энергетического обмена. В процессе этого обмена происходит «сгорание» и взаимотрансформация углеводов, белков, жиров и других энергосубстратов с образованием энергии, которая либо превращается в тепло, либо аккумулируется в виде аденозинтрифосфата (АТФ).
В условиях дефицита энергии в организме воссоздание энергетических запасов возможно за счет активации глюконеогенеза или синтеза кетоновых тел (кетогенез).
Кетоновые тела играют важную роль в поддержании энергетического баланса организма, а активация кетогенеза является более целесообразной и оптимальной для организма в этих условиях. Кетоновые тела не только сохраняют структурные белки организма, угнетая секрецию и действие глюкагона — мощного стимулятора глюконеогенеза, но и по механизму обратной связи регулируют и ограничивают интенсивность кетогенеза [1].
Глюконеогенез — это метаболический путь биосинтеза глюкозы из не углеводных предшественников, активный в печени, почках, тонком кишечнике. Когда запасы гликогена в организме исчерпываются, печень переходит на синтез его путем глюконеогенеза. Субстратами глюконеогенеза являются: пировиноградная кислота (пируват), молочная кислота (лактат), глицерол, глюкогенные аминокислоты, жирные кислоты.
Трансформация пировиноградной кислоты возможна двумя путями — аэробным или анаэробным. Гликолиз, или путь Эмбдема–Мейергофа, — основной путь утилизации глюкозы в клетках. Одна молекула глюкозы превращается при этом в две молекулы пировиноградной кислоты. Превращение пирувата в ацетил-КоА происходит при участии набора ферментов, структурно объединенных в пируватдегидрогиназный комплекс (ПДК).
При аэробных условиях пируват проникает в митохондрии. Образованный ацетил-КоА в цикле Кребса окисляется до СО2 и Н2О. Основная часть глюкозы расходуется на синтез АТФ в процессе окислительного фосфорилирования.
Если содержание кислорода недостаточно, как это может быть в скелетных мышцах при интенсивной физической нагрузке или в тканях, где нет или очень мало митохондрий (эритроциты, белые мышцы, клетки сетчатки глаза, мозгового слоя коры надпочечников), гликолиз является конечным энергетическим процессом, в результате которого пируват преобразуется в лактат, а последний в продукт анаэробного гликолиза. Он образуется при любых состояниях организма в эритроцитах и работающих мышцах. Избыток лактата поступает в печень, где из него вновь синтезируется глюкоза (глюконеогенез). Таким образом, лактат используется в глюконеогенезе постоянно.
При мышечной работе глюкоза в миоците используется не только на энергетические нужды, но и на обеспечение постоянного притока оксалоацетата в ЦТК. При этом с увеличением продолжительности нагрузки «энергетическая» роль глюкозы снижается [2].
Ацетил-КоА является ключевым метаболитом липидного обмена. Он образуется при β-окислении жирных кислот в митохондриях печени. В матриксе митохондрий печеночных клеток происходит окисление жирных кислот в цикле Кноппа–Линена. Ключевым участником этого процесса является L-карнитин, который транспортирует длинноцепочечные жирные кислоты в митохондрии через внутреннюю мембрану последних. Этот процесс является инсулинозависимым. В норме цитрат образуется путем конденсации оксалоацетата и ацетил-КоА с участием фермента цитрат-синтетазы.
Аминокислоты (лейцин, тирозин, фенилаланин), образующиеся в результате распада мышечных белков, включаются в глюконеогенез при длительном голодании или продолжительной мышечной работе. В процессе катаболизма они превращаются в ацетоацетат и могут использоваться в синтезе кетоновых тел.
Включение лактата, глицерола и аминокислот в глюконеогенез зависит от физиологического состояния организма. При окислении одной молекулы β-оксибутирата образуется СО2 и Н2О и обеспечивается синтез 27 молекул АТФ.
Биологическая роль кетоновых тел
Кетоновые тела играют важную роль в поддержании энергетического баланса. Образовавшиеся ацетоновые тела поступают из гепатоцитов в кровь и разносятся к клеткам различных органов. Ацетоновые тела в норме достаточно хорошо утилизируются клетками периферических тканей, в особенности это касается скелетных мышц и миокарда, которые значительную часть нужной им энергии получают за счет окисления ацетоновых тел. Основным путем активации ацетоацетата в клетках является путь с участием тиафоразы. В гепатоцитах нет этого фермента. Именно поэтому образовавшийся в гепатоцитах ацетоацетат в них не активируется и не окисляется, тем самым создаются условия для «экспорта» ацетоацетата из гепатоцитов в кровь.
У здоровых при усилении липолиза увеличивается скорость утилизации кетоновых тел, которые являются важными источниками энергии при мышечной работе, голодании. Скелетные мышцы и почки используют кетоновые тела даже при их низкой концентрации в крови. Лишь клетки центральной нервной системы в обычных условиях практически не утилизируют ацетоновые тела [3].
Кетоновые тела это часть метаболического регулярного механизма для предотвращения излишней мобилизации жирных кислот и сдерживания протеолиза, что сберегает структурные белки организма. В норме кетоновые тела стимулируют выход инсулина из поджелудочной железы, что угнетает липолиз и таким образом ограничивает доставку липидов в печень и соответственно кетогенез. Во время голодания кетоновые тела являются одним из основных источников энергии для мозга [4]. В норме процессы синтеза и использования кетоновых тел уравновешены. Концентрация кетоновых тел в крови и в тканях обычно очень низка, поэтому содержание кетоновых кислот в плазме крови в норме присутствует в крайне низких количествах и составляет 0,1–0,3 ммоль (0,03–0,2 ммоль/л по ацетону).
Наличие кетоновых тел в моче всегда указывает на развитие патологического состояния в организме. Кетоновые тела удаляются с мочой в различных количествах: ацетон — 3–4%, ацетоуксусная кислота — 30–40%, β-гидроксимасляная — 60–70%.
Лабораторные тесты, выявляющие кетонурию, основаны на реакциях с ацетоацетатом и ацетоном, так как они не реагируют с β-оксибутиратом. Для качественного определения содержания кетоновых тел в моче используют цветные пробы Ланге, Легаля, Лестраде, Герхарда. Количество ацетоацетата в анализе мочи измеряют в плюсах (от одного + до четырех ++++). Присутствие +++ соответствует повышению уровня кетоновых тел в 400 раз, ++++ — в 600 раз. Физиологический кетоз может выявляться при голодании, тяжелой мышечной работе, у новорожденных [5].
Причины избыточного кетоза
Возникающая в патологических условиях гиперкетонемия связана с диссоциацией кетогенеза в печени и утилизацией кетоновых тел в других органах, то есть либо скорость синтеза кетоновых тел в печени превышает скорость их утилизации периферическими тканями организма, либо нарушена утилизации их как источника энергии в других органах.
Повышение содержания кетоновых тел в организме прежде всего вызывается дефицитом углеводов для обеспечения организма энергией, перегрузкой белками и жирами на фоне недостатка легкоперевариваемых углеводов в рационе, истощением организма, ожирением, нарушением эндокринной регуляции (сахарный диабет, тиреотоксикоз и др.), отравлением, травмами черепа и т. д. [4].
Интенсивное образование кетоновых тел происходит также при наличии дефицита оксалоацетата, так как последний является основным регулятором ЦТК. Обычно в клетке имеется баланс между образованием ацетил-КоА (из глюкозы, жирных кислот или аминокислот) и количеством оксалоацетата. Источником оксалоацетата является глюкоза (синтез из пирувата), поступление из фруктовых кислот самого цикла (яблочной, лимонной), образование из аспарагиновой кислоты. При недостаточном количестве оксалоацетата в плазме крови, наблюдаемом при патологических состояниях, концентрация кетоновых тел может значительно повышаться. Не успевая окисляться и представляя собой достаточно сильные органические кислоты, они вызывают развитие метаболического кетоацидоза.
Стимуляция кетогенеза при дефиците пищи, стрессе, длительной рвоте является компенсаторным процессом, в ходе которого восполняется энергетический дефицит за счет кетокислот.
Гиперкетонемия со сдвигом рН в кислую сторону может наблюдаться при угнетении цикла Кребса, в котором происходит «сгорание» кетоновых тел.
Скорость образования кетоновых тел зависит и от скорости окисления жирных кислот в печени, а процесс окисления ускоряется при усилении липолиза (распада жира) в жировой ткани. Интенсивное образование кетокислот происходит также при приеме с пищей так называемых кетогенных аминокислот (лейцина, тирозина, фенилаланина, изолейцина), некоторых белков и большого количества жиров [5].
При умеренном кетозе в крови циркулируют главным образом ацетоацетат и β-оксибутират. Ацетон образуется только при высоких концентрациях кетоновых тел и преимущественно удаляется через легкие.
Однако в экстремальных условиях из кетоновых тел с помощью глюконеогенеза может синтезироваться глюкоза, служащая источником энергии для работы центральной нервной системы.
Ацетоновые тела, накапливаясь в крови и тканях, оказывают ингибирующее действие на липолиз, в особенности это касается расщепления триглицеридов в адипоцитах. Снижение уровня липолиза в клетках жировой ткани приводит к уменьшению притока высших жирных кислот в гепатоциты и к снижению скорости образования ацетоновых тел и, следовательно, снижению их содержания в крови.
При дефиците энергии в результате изменения гормонального статуса и действия внутриклеточных механизмов регуляции нарастает скорость мобилизации жиров и усиливается глюконеогенез из аминокислот и глицерина. Липолиз активируется глюкагоном, адреналином. Длительная стимуляция кетогенеза или нарушение процессов кетолизиса приводят к изменению буферной емкости крови, а при содержании в чрезмерно высоких концентрациях кетоновых тел крови возникает угрожающий жизни декомпенсированный кетоацидоз.
Такая картина характерна при тяжелом течении сахарного диабета 1-го типа, гипогликемии, длительном голодании, стрессах различной этиологии, заболеваниях печени, тяжелой и длительной мышечной работе [6].
Кетоновые тела являются водорастворимыми кислотами, поэтому, в отличие от жирных кислот, они могут проходить через гематоэнцефалический барьер и служат, наряду с глюкозой, источником энергии для нервной ткани, особенно после 3–5 дней голодания, когда концентрация кетоновых тел в крови существенно увеличивается.
Сахарный диабет
Сахарный диабет 1-го типа является самой частой причиной кетоза и кетоацидоза. Ведущую роль в патогенезе кетоацидоза играет абсолютная инсулиновая недостаточность, приводящая к снижению утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями и, соответственно, гипергликемии и тяжелому энергетическому голоду в них. Инсулин влияет на все виды обмена. Дефицит инсулина при сахарном диабете является причиной резкого повышения в крови уровня всех контринсулярных гормонов (глюкагона, кортизола, катехоламинов, тироксина и др.). Они стимулируют мобилизацию липидов из жировых депо и доставку жирных кислот к органам, что является адаптивным механизмом, поставляющим альтернативный субстрат окисления в условиях снижения утилизации глюкозы клетками. Снижается активность липопротеинлипазы (ЛП-липазы) адипоцитов, поэтому свободные жирные кислоты не поступают в жировую ткань. Начинает преобладать эффект глюкагона, стимулирующий кетогенез в печени и гормончувствительную триацилглицерол-липазу (ТАГ-липазу) в адипоцитах.
При сахарном диабете в избыточном количестве начинает образовываться продукт β-окисления жирных кислот — ацетил-КоА. Однако способность цикла Кребса утилизировать данный продукт существенно снижена, так как β-окисление свободных жирных кислот в митохондриях зависит от их транспорта через мембрану митохондрий. А этот процесс является инсулинозависимым.
Если он затруднен, то жирные кислоты быстро превращаются в ацил-КоА, из которого образуется ацетил-КоА. Цикл Кребса и ресинтез жирных кислот не в состоянии полностью использовать избыточно образующийся ацетил-КоА, тем более что цитратный цикл тормозится этим избытком. В норме цитрат образуется путем конденсации оксалоацетата и ацетил-КоА с участием фермента цитрат-синтетазы. Активность последней при декомпенсации диабета снижена, в частности, из-за ингибирующего влияния АТФ, образующейся в избытке при окислении жирных кислот.
Уменьшено и образование оксалоацетата, так как в результате усиленного окисления свободных жирных кислот и повышенного глюконеогенеза увеличивается соотношение NADH/NAD+. Это ведет к недостаточному образованию цитрата и накоплению ацетил-КоА.
Этому процессу способствует увеличение содержания в печени карнитина (особенно в условиях активации эффектов глюкагона). Карнитин стимулирует транспорт жирных кислот в митохондрии клеток печени, где они подвергаются β-окислению, значительно ускоряя кетогенез.
В результате избыток ацетил-КоА становится источником образования больших количеств кетоновых тел: β-оксимасляной, ацетоуксусной кислот и ацетона.
У больных сахарным диабетом 1-го типа нарушается белковый обмен, который характеризуется преобладанием процессов катаболизма в результате активации процесса глюконеогенеза из глюкогенных аминокислот и снижения проницаемости клеточных мембран для аминокислот, что приводит к недостатку в тканях свободных аминокислот и нарушению процесса синтеза белка [6].
Гипоксия тканей вызывает активацию анаэробного гликолиза и повышение содержания лактата, который не может быть утилизирован в результате дефицита лактатдегидрогеназы на фоне дефицита инсулина. Это усугубляет нарушение кислотно-щелочного баланса организма и приводит к возникновению лактоацидоза.
Активное нарастание содержания кетоновых тел при декомпенсации сахарного диабета связано не только с усиленной продукцией, но со сниженной периферической утилизацией. При избыточном накоплении кетоновых тел буферная способность крови быстро истощается, что приводит к развитию декомпенсированного метаболического кетоацидоза. Кетоновые тела начинают выделяться с мочой в виде натриевых солей, а ацетон — также и в составе выдыхаемого воздуха.
Следствием увеличения концентрации ацетоацетата является ускорение образования ацетона, который обладает токсическим свойством. Он растворяется в липидных компонентах клеточных мембран и дезорганизует их. Страдают все ткани организма, а больше всего — клетки нервной ткани. Нарушается работа многих ферментативных систем. Это может проявляться потерей сознания [7].
При сахарном диабете 2-го типа сохраняется минимальная продукция инсулина, что объясняет редкость развития липолиза и состояния кетоацидоза и кетоацидотической комы при нарастании гипергликемии.
Гипогликемия и гипогликемические состояния
Кетотическая гипогликемия является самой частой причиной низкой концентрации глюкозы в крови. Стимуляция кетогенеза в условиях синдрома гипогликемии связана с активацией процессов липолиза при тяжелом энергетическом голоде. По мере истощения запасов гликогена в печени повышается содержание глюкагона, адреналина, норадреналина, кортизола, гормона роста, которые стимулируют глюконеогенез [8, 9].
Из жировой ткани интенсивно метаболизируются жирные кислоты для обеспечения источника энергии для мышечной деятельности и доступной глюкозы для центральной нервной системы. Жирные кислоты окисляются в печени с образованием кетоновых тел — ацетоацетата и β-оксибутирата.
Гипогликемии при дефиците ферментов
Нарушения обмена гликогена, связанные с его патологическим депонированием, проявляются гликогеновыми болезнями. Это группа наследственных нарушений, в основе которых лежит снижение или отсутствие активности ферментов, катализирующих реакции синтеза (агликогенозы) или распада гликогена (гликогенозы).
Дефект фермента глюкозо-6-фосфатазы (болезнь Гирке). Первичное нарушение при болезни Гирке (гликогеноз 1-го типа) происходит на генетическом уровне. Оно состоит в полной или почти полной неспособности клеток продуцировать глюкозо-6-фосфатазу, обеспечивающую отщепление свободной глюкозы от глюкозо-6-фосфата. В результате этого гликогенолиз прерывается на уровне глюкозо-6-фосфата и дальше не идет. Дефосфорилирование с участием глюкозо-6-фосфатазы является ключевой реакцией не только гликогенолиза, но и глюконеогенеза, который, таким образом, при болезни Гирке также прерывается на уровне глюкозо-6-фосфата.
Возникновение устойчивой гипогликемии, которая в реальных условиях неизбежна из-за непоступления в кровь глюкозы как конечного продукта гликогенолиза и глюконеогенеза, в свою очередь приводит к постоянной повышенной секреции глюкагона как стимулятора гликогенолиза. Глюкагон, однако, в условиях прерывания этого процесса способен лишь без пользы для организма непрерывно стимулировать его начальные стадии.
Психическое и соматическое развитие, а также биохимический статус (повышение уровня триглицеридов, холестерина, гиперурикемия, гипофосфатемия) у этих больных резко нарушены. Содержание глюкозы в плазме натощак постоянно снижено, в связи с чем даже при кратковременном голодании развиваются гипогликемические судороги, кетонурия и метаболический ацидоз. Последний обусловлен не только гиперкетонемией, но и повышенным накоплением и образованием в крови пирувата и лактата, что является результатом нарушенного глюконеогенеза. Характерными чертами заболевания являются: олигофрения, задержка роста, ожирение, остеопороз, большой живот (следствие увеличения печени и почек), ксантоматоз, липемия сетчатки, геморрагический диатез.
Диагноз основывается на данных клинической картины, сниженного содержания глюкозы и повышенной концентрации липидов и лактата в крови. Уровень глюкозы в плазме практически не меняется после введения глюкагона. Однако содержание лактата в крови после его введения возрастает. Биопсия печени, специальные гистохимические методы подтверждают недостаточность соответствующих ферментов [10].
Некоторые гипоталамо-гипофизарные синдромы могут сопровождаться гипогликемией: синдром Лоренса–Муна–Бидля–Борде, синдром Дебре–Мари, синдром Пехкранца–Бабинского (адипозогенитальная дистрофия).
Синдром Лоренса–Муна–Бидля–Борде характеризуется ожирением, гипогонадизмом, умственной отсталостью, дегенерацией сетчатки, полидактилией, глубокими дегенеративными изменениями гипоталамо-гипофизарной системы.
Синдром Дебре–Мари — заболевание обусловлено гиперфункцией задней доли гипофиза и гипофункцией аденогипофиза. Проявляется в раннем детском возрасте. Больные инфантильны, низкорослы, с избыточной массой. В клинической картине типично нарушение водного обмена с олигурией и олигодипсией, плотность мочи высокая. Психическое развитие не нарушено.
Синдром Пехкранца–Бабинского — причиной заболевания считают органические и воспалительные изменения гипоталамуса, которые ведут к ожирению, аномалиям развития скелета и гипоплазии половых органов.
Ожирение
Бурное нарастание ожирения во всех возрастных группах людей в большей степени связано с изменением образа жизни: снижение двигательной активности (компьютеризация, автомобилизация, урбанизация), изменения характера питания (переедание) и т. д. Избыточное поступление энергии или снижение ее затраты приводит к увеличению массы тела и развитию ожирения.
Жировая ткань обладает высокой метаболической активностью. В ней непрерывно совершаются интенсивные процессы обмена веществ, такие как синтез и гидролиз липидов, синтез жирных кислот, в том числе из углеводов, их этерификация в триглицериды или нейтральный жир, депонирование и расщепление их с образованием жирных кислот, использование последних для энергетических целей.
Ожирение приводит к значительным метаболическим и обменным нарушениям. Они характеризуются гиперинсулинизмом и нарушением толерантности к глюкозе; инсулинорезистентностью, вызываемой нарушением инсулинорецепторных взаимоотношений; увеличением содержания свободных жирных кислот в крови, склонностью к кетогенезу при голодании и к гипертриглицеридемии. При ожирении понижается активность липолитических ферментов в жировой ткани: липазы триглицеридов, что приводит к их накоплению, и липопротеинлипазы. Расщепление липопротеидов снижается. Гипертрофированные адипоциты слабее, чем гиперплазированные, реагируют на адреналин, норадреналин и другие липолитические вещества [11].
Важным проявлением нарушения межуточного обмена при ожирении является кетоз, связанный с повышенным липолизом, избыточным поступлением свободных жирных кислот в печень. Скорость реакции в ЦТК снижена, так как оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА используется для синтеза кетоновых тел. Из-за избытка кетоновых тел нарушается их утилизация.
Этому способствует наблюдающаяся гипогликемия, гиперлипидемия, кетонемия при применении длительной гипокалорийной диеты. А сопутствующий дефицит углеводов тормозит использование ацетил-КоА в цикле Кребса. При дефиците углеводов в организме возникает недостаток энергии в клетках. Усиливается липолиз [12].
Избыток неэстерифицированных жирных кислот, поступающих в печень, вызывает развитие жировой инфильтрации в ней, что нарушает окисление и выведение липопротеидов из печени, обуславливая накопление кетоновых тел. Для эффективного использования продуктов распада жира необходимы продукты углеводного обмена — жиры «сгорают» в пламени углеводов.
Окончание статьи читайте в следующем номере.
ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва