Лапоритмин или аллапинин что лучше
Спорные вопросы антиаритмической терапии больных с фибрилляцией предсердий
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Мы движемся дальше. Профессор Дощицин Владимир Леонидович расскажет о спорных вопросах антиаритмической терапии больных с фибрилляцией предсердий.
Владимир Леонидович Дощицин, профессор, доктор медицинских наук:
– Уважаемые коллеги, вопрос лечения, именно антиаритмической терапии фибрилляции предсердий имеет довольно много противоречий.
Начнем с того, что среди всех аритмий фибрилляция предсердий является одной из самых важных. Мало того, что это одна из частых аритмий, и ее распространенность среди лиц пожилого возраста и старческого достигает 10%. Но плюс к этому, это еще и клинически очень значимая аритмия, ухудшающая как правило качество жизни больных и ухудшающая прогноз, то есть относится к потенциально злокачественным аритмиям. Прежде всего, наибольшая ее опасность заключается в том, что способствует развитию тромбоэмболий различных. В основном, это мозговые эмболии, но это могут быть эмболии и почечных, и кишечных сосудов, сосудов нижних конечностей, и даже легочных. Известно, что мерцательная аритмия увеличивает риск тромбоэмболий в 5 раз при неревматических заболеваниях, а при ревматических пороках – в 20 раз.
Очень важный вопрос о классификации этой аритмии. Причем он имеет свои весьма дискутабельные стороны, и в то же время это важный вопрос, потому что классификация, определение формы аритмии влияет на тактику ведения этих больных.
На слайде представлена существующая с 2010-го года классификация Европейского общества кардиологов, которая менялась на протяжении ряда лет из года в год. Один из спорных моментов: как отличить две транзиторные формы аритмии, персистирующую, и пароксизмальную? Сейчас в последние годы по инициативе Европейского кардиологического общества признается основной критерий – это длительность эпизода аритмии: менее 7 суток – это пароксизмальная. Более 7 суток – это персистирующая. В прежние годы, да и сейчас остается вопрос: имеет ли значение возможность спонтанного купирования эпизода? Если эпизод аритмии проходит самостоятельно, то это как бы свойственно пароксизмальной форме. Если он самостоятельно не проходит, то это форма персистирующая (напоминаю, лечатся они по-разному). Согласно последнего варианта классификации, с которым, к сожалению, не все согласны сейчас, не везде, все-таки основной критерий – это временной. Пароксизмальная форма – менее 7 суток. Важно, что в большинстве случаев это менее 48 часов, то есть двух суток, потому что там тактика ведения несколько отличается от более длительных эпизодов. А персистирующая форма – более недели, и неважно, прошла ли она сама или она купирована каким-то способом.
С 2010-го года предложено выделение такой формы – длительно персистирующая форма, которая может длиться много месяцев и даже больше года, но однако допускает тактику устранения аритмии, если удалось повлиять на причину – обычно это тогда бывает. Так вот тогда, если, например, удалось скоррегировать хирургически клапанный порок, то тогда возникает вопрос о возможности восстановления синусового ритма даже при длительных аритмиях, более года. Так вот, такая аритмия все еще может называться персистирующей, а не перманентной. А вот перманентная форма – это такая, когда мы уже не говорим о возможности восстановления ритма и не пытаемся этого сделать, даже если она меньше года длится. То есть практически даже полгода или до одного года, но мы не говорим о возможности восстановления ритма, то мы эту форму аритмии называем перманентной, постоянной.
В принципе, когда мы говорим о возможности воздействия на ритм сердца у больных с аритмией, мы имеем в виду возможность двух подходов, двух стратегий или тактик ведения больных. Первая тактика называется ритм-контроль – восстановление и удержание синусового ритма. Вторая тактика не направлена на восстановление и удержание синусового ритма, а направлена главным образом, на улучшение качества жизни, для чего необходимо, прежде всего, поддержание нормальной частоты сердечных сокращений при наличии аритмии, и, естественно, борьба с тромбоэмболиями при обеих тактиках.
Большое число рандомизированных исследований не дали убедительных доказательств преимущества одной из этих тактик перед другой. Тут очень важный момент, потому что когда мы говорим о необходимости, например, проведении абляции – радиочастотной абляции предсердий, то есть эта тактика непременного удержания синусового ритма. То есть мы должны помнить, что сегодня пока еще нет убедительных доказательств того, что применив эту тактику мы увеличим количество жизней. То есть основная конечная точка – это улучшение прогнозов больных. Вот таких доказательств пока нет, хотя всем совершенно очевидно, что синусовый ритм – это лучше, чем фибрилляция предсердий, что существенно улучшается качество жизни, если удается удержать синусовый ритм, и уже только поэтому это стоит делать, и тем не менее, мы тактику выбираем.
Вашему вниманию предлагаются основные моменты, от которых зависит выбор тактики ведения. Я бы хотел начать с конца, потому что они расположены по возрастающей значимости:
Субъективная переносимость аритмии пациентом. Хочет ли больной восстанавливать синусовый ритм, как он себя чувствует? Ведь в одном случае пациент, грубо говоря, берет врача за горло и требует, чтобы ритм восстановили. А в другом случае, он говорит, что ничего этого не хочет и хочет, чтобы его оставили в покое и не предпринимали никаких активных вмешательств. И этот момент оказывает очень существенное влияние на выбор тактики.
Возможность воздействия на причину аритмии. Например, активный тиреотоксикоз. Если мы не можем воздействовать на этот фактор, то очень маловероятно, что нам удастся эффективно нормализовать и удержать ритм сердца.
Третий момент – риск «нормализационных» тромбоэмболий. То есть возможность тромбоэмболических осложнений при восстановлении синусового ритма. Проще говоря, есть, например, тромбы в предсердии. Если они есть, то мы просто не имеем права пытаться восстановить синусовый ритм, потому что при восстановлении синусового ритма увеличивается риск «нормализационных» тромбоэмболий. То есть мы сначала должны растворить эти тромбы, а потом уже думать о восстановлении синусового ритма.
Следующий момент – какой ценой можно восстановить и удержать ритм. В одном случае, для этого достаточно таблетки в кармане. В другом случае – приходится делать электроимпульсную терапию, давать длительную и больших дозах медикаментозную терапию, и так далее. То есть приходится решать вопрос, что хуже: аритмия или ее лечение.
Выраженность органических изменений сердца, выраженность явлений сердечной недостаточности, и так далее.
Все эти моменты, которые мы оцениваем, выбирая тактику ведения больного с аритмией. Но тем не менее мы помним, что синусовый ритм – это лучше, чем аритмия. И если есть возможность, то надо восстанавливать синусовый ритм. Какие есть возможности?
Современные рекомендации Европейского общества кардиологов, какие препараты рекомендуются в первую очередь для восстановления синусового ритма. Обратите внимание, это европейские рекомендации – тут из пяти названных препаратов, трех у нас нет, они не зарегистрированы в нашей стране, хотя они названы и переведены, и даны эти рекомендации. Но вот Вернакалант – да, эффективный препарат, хорошо купирует аритмию, но пока еще у нас не зарегистрирован, будет или нет и когда будет – неизвестно. Ибутилид – тоже давно существует, но мы им не располагаем в широкой практике, так же как и Флекаинид. Из названных в рекомендациях препаратов значатся только два – это Амиодарон, (Кордарон) и Пропафенон (Пропанорм). Причем, Амиодарон, в основном, применяется внутривенно. Пероральный Амиодарон менее удобен, скажем так, и менее эффективен, чем внутривенный. А Пропафенон пока еще внутривенная форма не доступна, и, в основном, применяется внутрь.
Вот реально, что мы имеем у нас в стране. Доказана эффективность, так сказать, препаратов первого ряда – это Пропанорм и Кордарон. Существуют еще более старые препараты, но они менее эффективны и более токсичны – это Новокаинамид и Хинидин. И третьи – это те препараты, которые доказаны, что они малоэффективны. Они используются, но не для этой цели, не для купирования – это Дигоксин и Соталол.
Надо сказать, что если сравнивать препараты III класса ( Кордарон) и I класса (Флекаинид, Амиодарон), то согласно данным рандомизированных исследований (здесь представлен метаанализ 9 исследований) по сравнительной эффективности Кордарона и Пропанорма, и Пропафенон, Флекаинид. (Пропафенон, Флекаинид красным обозначен). Оказывается, что согласно данным этих исследований препараты IС класса оказываются более эффективны, чем препарат III класса Кордарон.
За рубежом очень широко распространена эта тактика, «таблетка в кармане». У нас врачи менее охотно ее используют, может быть потому, что об этом как-то меньше говорят. И врачу, например, по скорой помощи неудобно давать пероральную таблетку – некогда ждать. Также как и между прочим врачу скорой помощи некогда ждать, пока подействует таблетка в течение нескольких часов – гораздо проще ввести препарат, имеющийся в наличии внутривенно. А из имеющихся в наличии у нас есть только Новокаинамид и Кордарон. Но тем не менее если в стационаре подобран Пропанорм, например, или другой препарат, который купирует пароксизм перорально, то больному, это, конечно, выгоднее, если его научат купировать пароксизмы в домашних условиях. Для этого существует основная схема. Справа: однократный прием трех или четырех таблеток Пропанорма. Эффективность этого способа применения, которая оценивается в течение 4-6 часов, составляет более 80% по данным итальянских авторов.
Но есть еще такая ситуация, когда мы по какой-то причине опасаемся сразу давать такую большую дозу: 450-600 миллиграмм и даем сначала маленькую дозу. Здесь написано: первый прием 300 миллиграмм, то есть 2 таблетки. И если это не поможет, то через час еще одна таблетка. Я должен здесь заметить, что безопаснее сначала дать пробную дозу: не две таблетки, а одну. То есть поменять местами – первый прием 150, это как бы пробный прием. Эта доза редко купирует ритм, но это проверка на переносимость. И если больной хорошо переносит, то тогда через час и можно дать 300 миллиграмм. А уже подействует (в сумме будет 450 миллиграмм), и если не поможет, то следующий прием через несколько часов может быть еще 150 миллиграмм, то есть будет 600 миллиграмм. Эффективность такой схемы достигает 60%.
Спорные вопросы тактики профилактической терапии. Профилактика рецидивов фибрилляции предсердий – тоже очень больной вопрос. Вот европейские рекомендации, которые, собственно, в настоящее время действуют. 5 препаратов названы: Амиодарон, Пропафенон, Соталол – это то, что имеется у нас; и Флекаинид, которого у нас пока нет. Также Дронедарон, который был, но сейчас по ряду причин его применение свернуто, заторможено, не рекомендовано, то есть по меньшей мере требует дальнейшего изучения, можно его применять или нет. У нас реально есть три: Кордарон, Пропафенон (Пропанорм) и Соталекс. Слева показаны три препарата, которые доказаны многочисленными международными рандомизированными исследованиями. Но есть еще менее изученные препараты, которые у нас достаточно широко применяются – это Этацизин, Аллапинин. Дизопирамид раньше применялся, сейчас из-за его токсических свойств он применяется очень мало.
Как ни странно более всего применяется на сегодняшний день Кордарон, так как он относится все-таки к наиболее эффективным препаратам. Но тем не менее он является и наиболее токсичным. То есть у него наибольшая частота нежелательных эффектов. Причем, в основном, нас беспокоят органотосичные эффекты: поражение щитовидной железы, поражение легких, печени, а кроме того – это фотодерматоз, кератопатия, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, удлинение интервала QT и проаритмогенное действие, связанное с этим. То есть общая частота побочных действий при длительном приеме Кордарона превышает 33%, то есть у каждого третьего.
В связи с этим надо отметить, что препараты I класса меньше дают частоту побочных эффектов, но их использовать опасаются, основываясь на результатах CAST-1 и CAST-2, согласно которым острый период инфаркта миокарда и наличие сердечной недостаточности являются противопоказаниями для применения препаратов этого класса. Эти исследования вызывали большую озабоченность и опасение применять эффективные и малотоксичные препараты I класса для лечения больных, профилактики фибрилляции предсердий у больных с органическими изменениями сердца.
Надо сказать, что ретроспективный метаанализ этих же, и других исследований показал, что если, например, к препаратам первого класса добавляются бета-блокаторы, то вероятность побочных эффектов существенно уменьшается, то есть вероятность проаритмогенного эффекта. Если желудочковые аритмии и фибрилляция предсердий подавляются малыми дозами препаратов первого класса, то это тоже улучшает прогноз, увеличивает шансы больного на выживание. В связи с этим возникает вопрос. Существует такое положение, что антиаритмики IС класса рекомендуются, в основном, больным без выраженной органики, но при этом важно подчеркнуть, что понимается под этой «выраженной органикой»? Прежде всего, это наличие клинически выраженных признаков сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса, острая форма ишемической болезни сердца, в первую очередь, острый инфаркт, и выраженная гипертрофия левого желудочка.
Если ничего этого нет, то мы имеем право назначить больному для профилактики, например, рецидивов аритмии препарат IС класса. И в качестве доказательства этого положения мне хотелось бы представить результаты крупного научного исследования ПРОСТОР, которое у нас в стране было сделано с несколькими большими центрами: в Москве, Московской области, Новосибирске, Иркутске, Рязани, Нижнем Новгороде, и других. В настоящее время более 300 больных включено в это исследование и продолжительность исследования, общая, превышает один год. Согласно результатам этого исследования эффективность препарата Пропанорм по сравнению с Кордароном оказывается вполне сопоставимой, то есть статистически не значимая разница. А вот переносимость у Пропафенона значительно лучше, чем у Кордарона: число вынужденной отмены 2 против 25 – существенная очень разница.
Выводы поэтому исследованию: токсичность Пропанорма значительно меньше, чем у Амиодарона, эффективность примерно сопоставима. И препарат IС класса Пропафенон вполне может быть использован для профилактики аритмии у больных с артериальной гипертонией, и с ишемической болезнью сердца в хронической форме вместе с бета-блокаторами, если нет прямых явных противопоказаний к назначению препаратов этого класса.
Надо сказать, что среди препаратов I класса, если сравнивать Пропафенон, Пропанорм, Аллапинин, Этацизин, то Пропанорм имеет значительно более высокий уровень доказательств, а также имеет преимущество и по переносимости, и по частоте побочных эффектов, и по стоимости, и по доказательной базе.
Наконец, для профилактики рецидивов важно применение так называемой, «upstream»-терапии, то есть терапии, направленной на истоки заболевания, на патогенез: на лечение артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, атеросклероза. Здесь доказано, что использование бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов (в основном, группы варипомела) и ингибиторов ангиотензин превращающего фермента оказывают сами по себе антиаритмическое действие, существенно усиливая антиаритмическую терапию основными препаратами.
Вот эта правая группа, менее изученная – антагонисты рецепторов ангиотензина, статины и Омега 3, полиненасыщенные жирные кислоты тоже имеют определенную базу как дополнение к существующей антиаритмической терапии.
Как жить с мерцательной аритмией
Мерцательная аритмия (МА) – самое распространённое нарушение ритма. Регистрируется повсеместно и встречается практически во всех возрастных группах, но частота ее возникновения увеличивается с каждым десятилетием жизни.
При своевременном обращении к врачу, правильно подобранном лечении и выполнении пациентом всех назначений доктора прогноз при данном заболевании достаточно благоприятный и качество жизни больного значительно не страдает.
Это касается пациентов всех возрастных групп, в том числе и пожилых.
В норме в сердце человека есть проводящая система. Она подобна электрической проводке и ее функция – из синусового узла, расположенного в левом предсердии, проводить импульсы на мышцу сердца, благодаря чему оно сокращается. При мерцательной аритмии функцию одного «источника питания» (синусового узла) берут на себя множественные аритмические очаги в предсердии и сердце сокращается хаотично. Именно поэтому эту аритмию еще называют delirium cordis (бред сердца).
Как и любое заболевание, МА имеет свои особенности течения. Начинается она, как правило, с внезапно развившегося эпизода (пароксизма), который может завершиться так же внезапно, как и начался.
Дальнейшее течение этого заболевания абсолютно непредсказуемо. После первого пароксизма нередко эта аритмия «затихает» на долгие годы, а потом может появиться в самый неожиданный момент. Или, наоборот, после первого эпизода срывы ритма становятся все чаще. И, как правило, при учащении, удлинении пароксизмов МА она постепенно переходит в постоянную форму, то есть поселяется в сердце пациента уже навсегда.
В ряде случаев, когда пароксизмы повторяются достаточно часто и изнуряют больного, переход аритмии в постоянную форму приносит ему облегчение, потому что каждый эпизод срыва и восстановления ритма сердца «раскачивает» его и приводит к осложнениям.
Мерцательную аритмию принято подразделять на следующие формы:
1.По механизмам развития;
A. фибриляция предсердий
Б. трепетание предсердий:
Основными причинами развития МА являются:
5.инфекции (ОРВИ, грипп, сепсис)
7.нарушение режима труда и отдыха (работа без выходных и отпусков, частые командировки)
8.обострение любой сопутствующей патологии
9.онкологические заболевания, особенно после курсов лучевой и химиотерапии
МА может быть выявлена при регистрации электрокардиограммы, при измерении артериального давления (мигает значок «аритмия» на экране тонометра), либо сам пациент ощущает непривычное для него сердцебиение.
В случае обнаружения МА пациент должен незамедлительно обратиться к аритмологу, либо кардиологу. Ему будет предложено амбулаторное обследование или, при необходимости, госпитализация.
Оптимальным считается срок обращения за медицинской помощью в течение 48 часов с момента развития МА, так как в этом случае можно максимально быстро, эффективно и безопасно восстановить ритм.
В последнем случае искусственное восстановление синусового ритма с помощью лекарств называют медикаментозной кардиоверсией. В случае, когда ритм сердца восстанавливают с помощью электрического тока (дефибриллятором), говорят об электрической кардиоверсии
Так или иначе, любая форма этого заболевания нуждается в лечении. Мировым кардиологическим сообществом давно разработана стратегия ведения таких пациентов и обозначены основные цели лечения больных с мерцательной аритмией.
К ним относятся:
1. Контроль ритма /контроль частоты пульса
Если же нарушение ритма беспокоит более чем один-два раза в год, необходим постоянный прием антиаритмичеких средств.
Тактика по активному восстановлению и удержанию нормального (синусового) ритма с помощью ААП называется тактикой контроля ритма. Она предпочтительна у тех пациентов с пароксизмальной, перманентной и персистирующей формами заболевания, кто ведет активный образ жизни и не имеет солидной сопутствующей патологии.
При достаточно частых, затяжных эпизодах МА постоянная плановая антиаритмическая терапия также обязательна. Нередко учащение пароксизмов – это естественное течение заболевания. Но в ряде случаев эта форма МА обусловлена неправильным лечением, когда пациент принимает лекарства в недостаточной дозе, либо не лечится вовсе. Именно врач –аритмолг призван подобрать ту схему лечения, которая поможет пациенту справиться с болезнью. При ее неуспешности пациенту может быть рекомендована консультация кардиохирурга – аритмолога на предмет хирургического лечения МА.
В случае перехода этой аритмии в постоянную форму, активное восстановление ритма не показано в силу неэффективности. Под воздействием длительно существующей аритмии меняются структура и функция сердца и оно «привыкает» жить с аритмией. И «отучить» его от нее уже невозможно. У таких пациентов применяется тактика контроля пульса, то есть с помощью лекарственных средств достигается частота сердечных сокращений, комфортная для пациента. Но активных попыток восстановления ритма уже не делается.
В качестве антиаритмических средств на сегодняшний день используются:
профилактика инсульта и тромбоэмболий
При МА нет единого, скоординированного выброса крови сердцем, часть крови застаивается в его камерах и, в виде тромбов, может поступать в сосуды. Чаще всего страдают сосуды головного мозга и развивается инсульт.
Во время приема этих препаратов пациент должен следить за наличием кровотечений и раз в квартал контролировать общий анализ крови и креатинин. (при приеме ривароксабана, дабигатрана и апиксабана)., либо не реже раза в месяц исследовать МНО (международное нормализованное отношение) при приеме варфарина. Это необходимо для того, чтобы правильно рассчитать дозу препарата и следить за его безопасностью.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин, кардиомагнил, тромбоасс) для профилактики тромбоэмболий рутинно не используется, так как степень защиты от венозного тромбоза при ее применении составляет всего 25%.
профилактика развития сердечной недостаточности
Сердечная недостаточность (СН) – осложнение многих заболеваний сердца, в том числе и МА. Это состояние обусловлено отсутствием полноценной насосной функции сердца, вследствие чего жидкая часть крови застаивается в тканях и органах, что проявляется одышкой и отёками.
С целью профилактики и лечения СН применяются ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл, периндоприл и др.), верошпирон(эплеренон), мочегонные (торасемид, фуросемид, гипотиазид).
3.Хирургическое лечение применяется в случае отсутствия эффекта от медикаментозных средств и проводится в специализированных кардиохирургических клиниках.
Виды хирургического лечения МА:
Хирургия аритмий вообще и МА в частности – это «последний патрон», применяемый при неуспешности медикаментозной терапии.
После хирургического лечения с целью профилактики рецидивов аритмии пациентам назначается плановая антиаритмическая терапия.
Таким образом, лечение мерцательной аритмии – это образ жизни, подразумевающий «работу над собой» пациента. И в этом ему помогает врач-аритмолог.
Важно понимать, что подбор антиаритмической терапии занимает определенное время, требует повторных осмотров врача и ряда исследований в динамике ( общеклинические анализы, исследование уровня гормонов щитовидной железы, УЗИ сердца и холтеровское мониторирование ЭКГ, регистрацию электрокардиограммы) и к этом следует отнестись с пониманием. В ряде случаев требуется замена одного лекарственного препарата на другой.
Жизнь с мерцательной аритмией – процесс непростой и очень важно, чтобы пациент чувствовал поддержку и помощь доктора. Мы рады помочь Вам в этом и готовы предложить программы диспансерного наблюдения кардиолога, аритмолога и кардиохирурга в нашей клинике.
О продукте
Сравнительная эффективность и безопасность Аллапинина и пролонгированной формы лаппаконитина гидробромида – Аллафорте, при желудочковой экстрасистолии у больных без органической патологии сердца
Соколов С.Ф., Беляева М.М., Бакалов С.А., Голицын С.П.
Институт кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздрава РФ
Лаппаконитина гидробромид (ЛАГБ) — антиаритмический препарат, относящийся к классу IC по классификации Vaughan–Williams [1]. Его антиаритмические свойства определяют широкие возможности в терапии различных нарушений ритма сердца [1,2]. Хотя современный подход к применению антиаритмических препаратов IС класса накладывает ограничение на их использование, допуская назначение только пациентам без выраженных органических поражений сердца [3], число таких пациентов велико. В подавляющем большинстве случаев целью лечения служит предупреждение повторных эпизодов аритмии, что предполагает длительное непрерывное лечение препаратом. ЛАГБ позволяет решать эту задачу, во-первых, благодаря своей эффективности и, во-вторых, благодаря отсутствию новых побочных эффектов, развивающихся при его длительном применении.
Тем не менее, препарат обладает существенным недостатком, не позволяющим у части больных в полной мере добиться желаемого антиаритмического действия или, при его достижении, продолжить лечение [1, 2]. Речь идет о внекардиальных побочных действиях (ВПД), связанных с влиянием на центральную нервную систему (ЦНС) (побочные эффекты характерные для препаратов класса IС). Они проявляются такими симптомами как головокружение, диплопия, нарушение координации движений. Все эти побочные действия имеют отчетливую связь с дозой препарата, усиливаясь при её увеличении, что определяет в ряде случаев невозможность достижения антиаритмического эффекта препарата, также зависящего от дозы. Описанная картина делает актуальной и практически значимой задачу поиска путей устранения нежелательных побочных эффектов ЛАГБ. Одним из направлений в достижении этой цели видится изменение лекарственной формы препарата.
Вышеуказанное делает обоснованным предположение о том, что изменение лекарственной формы ЛАГБ в направлении замедления высвобождения действующего вещества из таблетки, приводящее к замедлению всасывания препарата из ЖКТ, приведет к снижению частоты его ВПД и позволит применять более высокие дозы препарата для достижения необходимого антиаритмического эффекта. Одновременно можно получить пролонгированное действие препарата за счет увеличения разовой дозы, что позволит применять его с меньшей кратностью приемов в сутки и обеспечит удобство его использования при длительном лечении.
Данная идея реализована в виде препарата Аллафорте® («Фармцентр ВИЛАР», Россия), представляющего собой таблетированную лекарственную форму ЛАГБ с замедленным высвобождением действующего вещества из таблетки. Доклинические фармакокинетические исследования показали [неопубликованные данные], что после введения Аллафорте® в желудок животных максимальная концентрация лаппаконитина в плазме крови оказывалась почти втрое ниже той, которая достигалась после приема одинаковой дозы Аллапинина®. В то же время через 24 часа после приема Аллафорте® концентрация ЛАГБ мало отличалась от таковой после приема Аллапинина®.
Настоящее исследование преследовало целью выявить преимущества в плане частоты и выраженности ВКД препарата Аллафорте® перед препаратом Аллапинин® в лечении пациентов с нарушениями ритма сердца. При этом задачи исследования сводились к демонстрации антиаритмической эффективности Аллафорте® не ниже, чем Аллапинина® в эквивалентных дозах, при одинаковом влиянии на функцию проводящей системы сердца и более низкой частоте и выраженности ВКД. Для решения поставленных задач наиболее приемлемой фармакодинамической моделью признана частая желудочковая экстрасистолия у пациентов без серьезных органических поражений сердца, важнейшим преимуществом которой является возможность количественной оценки выраженности антиаритмического эффекта препарата.
Материалы и методы
Исследование планировали как двойное слепое рандомизированное перекрестное сравнение трех лекарственных форм ЛАГБ: Аллапинин® в таблетках по 25 мг (АЛП), Аллафорте® в таблетках по 25 мг (АЛФ-25) и по 50 мг (АЛФ-50).
В исследование включали пациентов обоего пола (женщины с отрицательным тестом на беременность) в возрасте от 18 лет и старше с частой желудочковой экстрасистолией (ЖЭ) (не менее 1000 эктопических импульсов за сутки) при наличии письменного информированного согласия на участие в исследовательском протоколе.
При отсутствии противопоказаний к приёму ЛАГБ в условиях открытого протокола назначали Аллапинин® по 25 мг через каждые 6 часов в течение не менее 3-х суток. Для оценки действия препарата в последние сутки его приема регистрировали ЭКГ в 12 отведениях и проводили 24-часовое холтеровское мониторирование. По результатам этих исследований окончательно решали вопрос о включении пациентов в исследование.
На этапе скрининга был обследован 51 пациент. У 4 выявлены критерии невключения в исследование, и 6 пациентов отозвали свое согласие на участие в нем. Из 41 пациента, которым проведено пробное лечение АЛП, антиаритмический эффект достигнут у 31 (75,6%). У 1 пациентки оценить эффект не удалось из-за выраженных побочных действий. Из числа 9 пациентов с отсутствием эффекта Аллапинина одна пациентка с существенным снижением на фоне лечения числа ЖЭС и значительным субъективным улучшением была все же включена в двойное слепое исследование. Таким образом, в эту фазу исследования было включено 32 пациента, демографические и клинические данные которых представлены в таблице 1.
Второй этап, проводившийся в амбулаторных условиях, — рандомизированное двойное слепое перекрестное сравнение препаратов. Оно предусматривало последовательное назначение каждому пациенту курса лечения каждым из изучаемых препаратов длительностью 7 суток. Аллапинин назначали по 25 мг через каждые 6 часов, в таком же режиме назначали АЛФ-25, а АЛФ-50 назначали по 50 мг, чередуя через каждые 6 часов прием активного препарата и плацебо. Таким образом, АЛФ-50 назначали с интервалом 12 часов. Последовательность курсовых приемов препаратов определялась в процессе рандомизации, которую осуществляли с учетом равной вероятности выпадения каждой из 6 возможных комбинаций.
В период двойного слепого исследования пациенты могли продолжать прием иных лекарственных препаратов по поводу основного заболевания. Не допускались изменения используемой сопутствующей терапии, в том числе дозировок препаратов и замены препаратов на иных представителей той же группы. Не допускали применения в ходе исследования иных, кроме основного лечения, антиаритмических препаратов, в том числе верапамила и дилтиазема даже в целях гипотензивной терапии.
Оценку действия препаратов проводили в последние сутки каждого курса лечения, используя в качестве методов контроля опрос пациентов, ЭКГ в 12 отведениях и 24-часовое холтеровское мониторирование.
При опросе подробно выясняли наличие ВПД, характер их проявлений, частоту развития, время появления после приема препарата и продолжительность каждого из эпизодов за период текущего курса лечения, а также предлагали пациенту оценить интенсивность каждого из этих проявлений по 10 бальной шкале. При этом различали «минимальную» (1-3 балла), «среднюю» (4-6 баллов) и «максимальную» (7-9 баллов) степени выраженности ВПД и их полное отсутствие (0 баллов).
Эффективность препарата оценивали по факту подавления желудочковой эктопической активности (эффект-неэффект). Критерием эффекта служило снижение числа ЖЭС на фоне проводимой терапии с уменьшением общего количества ЖЭС на 70% (по сравнению с результатами суточного мониторирования ЭКГ при включении пациента в исследование), парных ЖЭС — на 90% и более, и полное устранение пробежек желудочковой тахикардии (ЖТ) [7]. Критериями аритмогенного действия препарата являлись 4-кратное и более увеличение общего числа ЖЭС, 10-кратное и более увеличение числа парных ЖЭС или пробежек ЖТ или появление новых более высоких градаций желудочковой эктопической активности [8].
Не было значимых различий в показателях антиаритмической эффективности как при сравнении разных препаратов, оказавшихся по рандомизации на одинаковых стадиях очередности двойного слепого назначения, так и при сравнении эффективности каждого из препаратов на разных стадиях очередности. Во всех трех группах, образуемых парами препаратов, назначаемых последовательно в прямой и обратной очередности, показатели различия эффекта и показатели временного тренда (δ), рассчитанные по величине процентного подавления общего числа ЖЭС, не имели статистической значимости (таблица 3).
Таким образом, не выявлено различий в антиаритмической эффективности трех изучавшихся лекарственных форм ЛАГБ, а также влияния на неё последовательности назначения препаратов в двойной слепой стадии исследования.
Таким образом, не выявлено различий между АЛП и АЛФ в двух режимах его применения по их влиянию на функцию синусового узла, предсердно-желудочкового и внутрижелудочкового проведения, а также на процессы реполяризации желудочков.
В общей сложности 27 пациентов имели хотя бы однократно одно из проявлений побочных действий препаратов. В 24 случаях они возникали на фоне лечения АЛП, в 18 – на фоне АЛФ-25, и у 15 пациентов на фоне лечения АЛФ-50. В последнем случае частота их развития была значимо ниже, чем при назначении АЛП (табл. 5). Побочные действия в виде головокружений, диплопии, атаксии и головной боли своим появлением всегда были привязаны к очередному приему препаратов, отставая от него на 30-40 минут, и исчезали через некоторое время (побочные действия с достоверной связью с приемом препаратов). При развитии у одного пациента нескольких из этих ПД они всегда совпадали по времени, причем наибольшую продолжительность имели головокружения. У тех пациентов, у которых головокружения возникали, их продолжительность не отличалась на трех препаратах (табл. 5). На фоне приема АЛП число разных проявлений ПД у одного пациента было больше, чем на фоне Аллафорте, но различия значимы только для пары АЛП против АЛФ-50 (табл. 5). Побочные действия у пациентов возникали не после каждого приема препаратов и не каждый день их приема. Пересчитанные на 1 сутки число эпизодов побочных действий представлены в табл. 5: значимое уменьшение числа эпизодов головокружений и диплопии имело место на фоне АЛФ-25 и АЛФ-50 в сравнении с АЛП, но в отношении атаксии и головной боли различий не выявлено, вероятно, из-за малого числа наблюдений.
Другим побочным действием изучаемых препаратов служило транзиторное повышение артериального давления (выше 140/85 мм рт ст). Оно выявлялось вне устойчивой связи с очередным приемом препаратов, у 91,7% пациентов с артериальной гипертонией против 11,1% у нормотоников ( p p =0,67).
Степень выраженности побочных эффектов препаратов, основанная на субъективных оценках пациентами степени тяжести болезненных ощущений в баллах, указывает на явные преимущества двух лекарственных форм Аллафорте по сравнению с АЛП (табл.5). Одновременно число пациентов с умеренно и тяжело переносимыми (более 3 баллов) побочными действиями значимо меньше на фоне АЛФ-25 и АЛФ-50 по сравнению с АЛП (табл. 5).
Изучение влияния последовательности назначения препаратов в условиях перекрестного исследования показывает, что обе пары сравнения, составленные с АЛП, дают разности суммы баллов побочных действий, указывающие на значимо более высокий балл АЛП (табл. 6). При этом показатель временного тренда не имеет статистической значимости ни в одном случае.
Таким образом, на фоне лечения АЛФ-25 и АЛФ-50 внекардиальные побочные действия проявляются с меньшей частотой и в существенно меньшей степени выраженности в сравнении с таковыми на фоне лечения АЛП.
Предположение об уменьшении частоты и выраженности внекардиальных побочных действий лаппаконитина гидробромида с применением пролонгированной лекарственной формы находит свое подтверждение в настоящем исследовании. Это не удивительно и отражает общее свойство пролонгированных форм лекарственных препаратов. Замедленное поступление в кровоток действующего вещества устраняет чрезмерно высокие пиковые его концентрации в крови, с чем, как правило, связано развитие побочных эффектов лекарственного препарата. Но здесь важно подчеркнуть, что все это справедливо в отношении зависящих от дозы, т.е. прогнозируемых нежелательных явлений. Для ЛАГБ к таковым относятся влияния на ЦНС в виде головокружения, диплопии, атаксии. Именно в отношении этих симптомов выявляются преимущества использования пролонгированных форм ЛАГБ. Еще одно известное и проявившееся в настоящем исследовании побочное действие ЛАГБ – повышение артериального давления (АД), остается неизменным в частоте своего развития при использовании разных лекарственных форм ЛАГБ.
Природа этого нежелательного явления до настоящего времени остается мало понятной. Ни в одном из исследований гемодинамических эффектов ЛАГБ не было продемонстрировано его непосредственного влияния на АД [10,11]. Напротив, отмечена тенденция к снижению среднего АД и признаки вазодилятирующего действия препарата. В то же время клинический опыт показывает, что на фоне длительного лечения препаратом могут возникать гипертензивные реакции, требующие коррекции гипотензивной терапии или даже отказа от продолжения лечения. В нашем исследовании гипертензия носила транзиторный характер и не имела отчетливой связи с приемом очередных доз препаратов. С другой стороны она имела тесную связь с основным заболеванием пациентов, проявляясь почти исключительно у больных артериальной гипертонией. Можно предполагать целый ряд механизмов гипертензивного действия ЛАГБ у больных артериальной гипертонией, но до их детального выяснения в специальных исследованиях следует помнить о возможности такого нежелательного явления, которое не устраняется применением пролонгированной формой препарата.
Снижение частоты и степени выраженности внекардиальных побочных эффектов при применении пролонгированных форм ЛАГБ по сравнению с Аллапинином имеет два важных последствия. Во-первых, большее число пациентов может с успехом применять ЛАГБ для лечения различных форм нарушений ритма сердца. При применении Аллапинина ограничения, связанные с побочными действиями препарата, касаются около 6% пациентов, у которых возникают непереносимые побочные действия и требуется прекращение лечения [2]. Еще у 30-45% больных, у которых побочные действия умеренно выражены и возможно продолжение лечения, его эффективность оказывается под угрозой как за счет постоянного стремления снизить дозу препарата, что приводит к исчезновению эффекта, так и за счет невозможности при необходимости увеличить дозу для поддержания эффективного лечения. Результаты нашего исследования показывают, что по сравнению с АЛП, лечение которым сопровождается побочными действиями с интенсивностью более 3 баллов в 47% случаев, использование АЛФ-25 и АЛФ-50 уменьшает число таких больных до 13 и 17%, т.е более, чем вдвое.
Во-вторых, применение пролонгированной формы ЛАГБ создает удобство для продолжения длительного лечения, допуская снижение числа приемов препарата в сутки. Результаты лечения АЛФ-50 наглядно демонстрируют такую возможность: антиаритмическая эффективность сохраняется в полной мере и при этом необычно высокие разовые дозы препарата в 50 мг не проявляются большим числом побочных эффектов по сравнению с более частым приемом вдвое меньшей разовой дозой. Для достижения необходимого антиаритмического эффекта Аллапинина нередко требуется применение суточных доз, превышающих дозу 100 мг, которая была использована в настоящем исследовании. Его результаты дают все основания полагать, что с использованием пролонгированных форм ЛАГБ возможно достижение таких более высоких доз без развития внекардиальных побочных эффектов и токсических влияний на проводящую систему сердца. Это, однако, требует подтверждения в будущих специальных исследованиях.
Пока, основываясь на результатах проведенного исследования, можно указать, что опасения, связанные с возможным более выраженным влиянием ЛАГБ на проводящую систему сердца при применении пролонгированных форм препарата (кумулятивное действие), не оправдались. Степень выраженности влияния АЛФ-25 и АЛФ-50 на показатели предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости не отличаются от таковых при лечении АЛП.
Выводы: 1. Субъективная переносимость препарата Аллафорте существенно выше по сравнению со стандартной лекарственной формой лаппаконитина гидробромида (Аллапинин) за счет снижения частоты появлений и степени выраженности нежелательных побочных явлений.
2. Аллафорте сохраняет не меньшую антиаритмическую активность в сравнении со стандартной лекарственной формой, в том числе при режиме назначения 2 раза в сутки.
3. Аллафорте не приводит к усилению отрицательного влияния на проводящую систему сердца по сравнению со стандартной лекарственной формой лаппаконитина гидробромида.
Исследование выполнено в соответствии с принципами GCP с разрешения Департамента государственного регулирования по обращению лекарственных средств (№ 379 от 19 июня 2013 г.) и одобрения Комитета по вопросам этики в клинической кардиологии Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ при спонсорской поддержке ЗАО «Фармцентр ВИЛАР»(Россия).
1. Джахангиров Ф.Н., Соколов С.Ф. Новый антиаритмический препарат Аллапинин (фармакология и клиническое применение).Ташкент. 2004.
2. Соколов С.Ф., Джахангиров Ф.Н. Антиаритмический препарат аллапинин: обзор результатов клинического изучения. Кардиология- 2002.- № 7.- с. 96-102.
4. AndersonJ.L., et al. Spontaneous variability in ventricular ectopic activity during chronic antiarrhythmic therapy. Circulation 1990; 82: 830-840.
5. Lepeschkin E., Surawicz B.. The measurement of the QT interval of the electrocardiogram. Circulation 1952; 6: 378-388.
6. Funck-Bretano C., Jalion P. Rate-corrected QT interval: Techniques and limitations. Am. J. Cardiol.1993;72 (26):78B-181B.
7. Lown B., Wolf M. Approaches to sudden death from coronary heart disease. Circulation 1971; 44: 130-142.
8. Michelson E.L., Morganroth J. Spontaneous variability of complex ventricular arrhythmias detected by long-term electrocardiographic recording. Circulation 1980; 61: 690-695.
9. Hills M., Armitage P. The two-period cross-over clinical trial. Br. J. clin. Pharmac. 1979; 8: 7-20.
11. Кадырова М.М., Соболь Ю.С., Соколов С.Ф. и др. Влияние нового антиаритмического препарата аллапинин на гемодинамику у больных с постоянной формой мерцательной аритмии до и после восстановления синусового ритма. Кардиология.1990; N4: 87-91.