Лекарственная лихорадка что это такое
Что такое лекарственная аллергия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Воронцова О. А., аллерголога со стажем в 19 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Лекарственное средство (препарат, лекарство) — это природное или искусственно созданное вещество (смесь веществ), представленное в форме таблетки, раствора или мази, которое предназначено для лечения, профилактики и диагностики заболеваний. Прежде чем препараты допускают к использованию, они проходят клинические исследования, в ходе которых выявляются их лечебные свойства и побочные эффекты.
С древних времён люди для спасения своей жизни и избавления от страданий использовали различные природные лекарственные средства, которые содержались в растениях или животном сырье. С развитием такой науки, как химия, выяснилось, что целебные свойства этих средств заключаются в определённых химических соединениях, которые избирательно воздействуют на организм. Постепенно эти «лечебные» соединения стали синтезировать в лабораторных условиях.
В связи с возникновением всё большего количества лекарств и широкого их применения для лечения разных патологий всё чаще стали возникать нежелательные реакции на препараты. Их можно разделить на две основные группы:
Также нежелательные реакции подразделяют на четыре типа:
Лекарственная аллергия — это реакция организма, связанная с повышенной чувствительностью к препарату, в развитии которой участвуют механизмы иммунной системы. [2] Аллергическую реакцию на препараты также называют лекарственной гиперчувствительностью.
В настоящее время количество пациентов, обращающихся к аллергологам в связи с предполагаемой аллергией на медикаменты, неуклонно растёт.
Вызвать лекарственную аллергию может любой препарат. [10] К лекарствам, чаще всего вызывающим аллергические реакции, относят:
Факторы риска лекарственной аллергии:
Симптомы лекарственной аллергии
Аллергия на лекарства может возникать на любых участках тела и в любых органах. Выраженность симптомов варьирует от минимального дискомфорта до жизнеугрожающих состояний, а их продолжительность — от нескольких минут до недель или месяцев.
Выделяют три группы симптомов лекарственной аллергии:
Наиболее частые проявления лекарственной аллергии:
При лекарственной аллергии возможны нарушения различного характера:
СИСТЕМНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ
Анафилаксия — серьёзная жизнеугрожающая системная реакция гиперчувствительности. Она возникает буквально через несколько минут или часов после проникновения аллергена.
Об анафилаксии свидетельствует появление двух и более следующих симптомов:
Ещё одним вариантом течения анафилаксии является острое изолированное снижение АД, также возникающее через несколько минут или часов после приёма препарата-аллергена. Систолическое (верхнее) давление взрослых снижается ниже 90 мм рт. ст. или более чем на 30% от исходного давления. Уровень АД детей и его снижение зависит от возраста.
Довольно часто аналогичные симптомы могут указывать на неаллергическую анафилаксию. Её лечение также не отличается от купирования аллергической анафилаксии. Разница лишь в том, что истинный анафилактический шок протекает намного тяжелее, а риск летальности выше.
Острые тяжёлые распространённые дерматозы:
Сывороточная болезнь — аллергическая реакция, которая длится несколько дней или недель. Возникает после введения гетерологичных сывороток и применения пенициллинов, цитостатиков, сульфаниламидов (противомикробных препаратов) и НПВС. Первые проявления возникают спустя 1-3 недели от начала лечения. К ним относятся: сыпь, лихорадка, боль в крупных суставах и увеличение лимфоузлов. Реже аллергия сопровождается синдромом Гийена — Барре, гломерулонефритом (повреждением почечных клубочков), поражением периферических нервов и системным васкулитом.
Системный лекарственный васкулит — аллергическая реакция, при которой на коже нижних конечностей и крестце возникает симметричная геморрагическая сыпь. Одновременно с этим появляется лихорадка, недомогание, боль в мышцах и анорексия. При более тяжёлом течении поражаются суставы, почки и желудочно-кишечный тракт. В редких случаях в лёгких появляются инфильтраты (скопления крови и лимфы), и нарушается функционирование нервных волокон (проявляется слабостью в мышцах и болью в поражённой области тела).
Лекарственно-индуцированный волчаночный синдром — аллергическая реакция, симптомы которой похожи на проявления системной красной волчанки. Отличие заключается в отсутствии «бабочки» на щеках (встречается крайне редко). Течение такой аллергии благоприятное. Она может проявляться болью в суставах и мышцах с увеличением размеров печени и нарушением функции почек (гломерулонефрит). После отмены препарата-аллергена состояние пациента улучшается спустя несколько дней или недель.
Лекарственная лихорадка — нежелательная реакция, отличающаяся от других лихорадок сохранением относительно хорошего самочувствия несмотря на высокую температуру и потрясающие ознобы. Исчезает спустя 2-3 для после отмены лекарства-аллергена, но в случае его повторного применения появляется спустя несколько часов.
Синдром лекарственной гиперчувствительности (DRESS-синдром) — потенциально жизнеугрожающая реакция на лекарственные средства, при которой возникает кожная сыпь и лихорадка, происходит увеличение лимфоузлов, развивается гепатит и другие системные поражения, а также повышается уровень лейкоцитов и эозинофилов в крови. Перечисленные симптомы могут развиваться от одной недели до трёх месяцев и продолжаться около нескольких недели даже после отмены препарата-аллергена.
КОЖНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ
Макулопапулезные высыпания — зудящая сыпь, которая внезапно появляется спустя 7-10 суток от начала приёма лекарства. Возникает преимущественно на туловище. Может перерасти в синдром Стивенса — Джонсона и синдром Лайелла. Провоцирующие препараты: пенициллины, НПВС, сульфаниламиды и противосудорожные препараты.
Ангиоотёк — безболезненный при прикосновении отёк различной локализации с чёткими границами, который иногда сопровождается сыпью как при крапивнице и кожным зудом.
Аллергический васкулит — воспаление сосудистых стенок, которое сопровождается симметричными высыпаниями в виде мелких кровоизлияний на коже голеней (как правило, в нижней трети), ягодиц и рук. При этом кожа лица и шеи остаётся без изменений. Провоцирующие препараты: сульфаниламиды, барбитураты, соли золота и йодосодержащие препараты.
Контактный аллергический дерматит — аллергическое поражение кожи, возникающее в месте воздействия лекарства, которое проявляется эритемой, отёком, иногда появлением везикул и булл. В некоторых случаях возможно распространение воспаления на участок кожи, не контактировавший с лекарственным средством. Провоцирующие препараты: неомицин, левомицетин, сульфаниламиды, бензокаин, пенициллин и другие антибиотики.
Фиксированная эритема — воспалительное аллергическое высыпание в виде эритем, булл или отёчных бляшек разных размеров с чёткими конурами. Оно может возникнуть снова даже после кажущегося улучшения. Через два часа после повторного применения причинно-значимого лекарства высыпания появляются ровно на том же месте и сохраняются примерно 2-3 недели, оставляя хроническую поствоспалительную пигментацию. Провоцирующие препараты: тетрациклины, барбитураты, сульфаниламиды и НПВС.
Фотодерматиты — аллергические высыпания в виде покраснения, возникающие на открытых участках тела, иногда сопровождающиеся появлением везикул и булл. Провоцирующие средства: препараты местного действия, в том числе и добавленные к мылу галогенизированные фенольные соединения, ароматические вещества, НПВС, сульфаниламиды и фенотиазины.
Феномен Артюса — Сахарова — местная аллергия в виде инфильтрата, абсцесса или фистулы, которая появляется через 7-9 дней или 1-2 месяца после контакта с лекарственным средством. Провоцирующие препараты: гетерологичные сыворотки и антибиотики, а также инсулин (спустя 1-2 месяца после его введения).
Эксфолиативная эритродермия — жизнеугрожающее распространённое поражение кожи (занимает более 50% её поверхности), представленное покраснением, инфильтрацией и обширным шелушением. Провоцирующие средства: препараты мышьяка, ртути и золота, пенициллины, сульфаниламиды и барбитураты.
Узловатая эритема — аллергическая реакция в виде симметричных и болезненных при прикосновении подкожных красных узлов разного размера, которые обычно возникают на передней поверхности голеней. Может сопровождаться небольшим повышением температуры, недомоганием, болями в мышцах и суставах. Провоцирующие средства: сульфаниламиды, оральные контрацептивы, пенициллины, барбитураты, препараты брома и йода.
Острый генерализованный экзантематозный пустулёз — аллергическая реакция кожи, при которой на фоне покраснений возникают гнойничковые высыпания. Протекает с повышением температуры до 38°C и количества лейкоцитов в крови. Исчезает через 10-15 суток после отмены лекарства-аллергена. Провоцирующие препараты: блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем), сульфаниламиды, аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) и макролиды.
ПОРАЖЕНИЯ ДРУГИХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ
Помимо перечисленных клинических проявлений при лекарственной аллергии могут возникнуть:
Патогенез лекарственной аллергии
Большинство лекарств — это простые химические вещества небелковой природы, которые подвергаются метаболическим превращениям в организме. Если в результате биотрансформации препарата образуется вещество, которое способно соединяться с белком организма, то создаётся предпосылка для сенсибилизации — повышения чувствительности организма к чужеродным веществам (антигенам).
Так как в иммунологическом отношении лекарства являются неполноценными антигенами (т. е. гаптенами), то для сенсибилизирующего действия они должны превратиться в полный гаптен.
В связи с этим для развития лекарственной аллергии необходимы, по меньшей мере, три этапа:
При развитии иммунного ответа на лекарственные препараты продуцируются гуморальные антитела (в том числе IgE) и сенсибилизированные Т-лимфоциты.
ЛА зачастую развивается после повторного приёма препарата. В редких случаях сенсибилизация не происходит, и аллергическая реакция возникает после первого применения лекарства. Такие ситуации относятся к псевдоаллергиям из-за отсутствия третьего этапа — развития иммунной реакции. [9]
Классификация и стадии развития лекарственной аллергии
Лекарственную аллергию можно классифицировать по механизму её развития. [2]
Не навреди: противомикробные препараты
Обзор побочных эффектов пероральных антибактериальных средств — от головной боли до анафилаксии
Primum non nocere — принцип, провозглашенный еще Гиппократом и сохраняющий актуальность на протяжении всей истории медицины. К сожалению, фармакотерапия и антибиотикотерапия в частности, соответствуют ему не всегда. И хотя современные пероральные антибактериальные препараты в целом имеют благоприятный профиль безопасности, побочных эффектов их применения всё же достаточно. Рассмотрим наиболее распространенные неблагоприятные реакции, связанные с приемом пероральных антибиотиков, разделив их на группы по характеру влияния на те или иные системы организма.
Первая группа — гематологические побочные эффекты
Лейкопения и тромбоцитопения могут развиваться при приеме бета-лактамных антибиотиков и сульфаметоксазола в сочетании с триметопримом. Именно антибиотикотерапия этими препаратами считается самой распространенной причиной развития изолированного снижения уровня лейкоцитов и тромбоцитов [1].
Анемия может быть связана с приемом различных антимикробных средств. Бета-лактамы могут вызывать аутоиммунную гемолитическую анемию. Очень опасный побочный эффект — гематологическая реакция на хлорамфеникол. На фоне его перорального (а также ректального, местного, внутримышечного, но не внутривенного) введения может возникать необратимая потенциально фатальная апластическая анемия, не связанная с дозой препарата. Поэтому лечение хлорамфениколом в идеале необходимо проводить под регулярным контролем картины крови [1].
Кровотечения — бета-лактамы способны увеличивать протромбиновое время или международное нормализованное отношение (МНО) за счет влияния на синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови [1].
Вторая группа — реакции гиперчувствительности
Довольно обширная группа побочных эффектов, вызванных гиперсенсибилизацией, которая включает целый ряд реакций.
Лекарственная лихорадка — повышение температуры тела, по времени совпадающее с применением препарата при отсутствии других условий для его возникновения. Основной признак лекарственной лихорадки — ее полное исчезновение после отмены препарата [2]. Этот эффект считается самой распространенной реакцией гиперчувствительности на фоне приема антибиотиков. На нее приходится от 10 до 15 % случаев лихорадки неизвестного происхождения в США. Реакция может возникать на фоне приема любых антибактериальных средств, но чаще с ней связаны бета-лактамы, сульфаниламиды и цефалоспорины [1].
Крапивница и ангиоотек (отек Квинке) — аллергические реакции немедленного типа. Чаще всего возникают на фоне применения бета-лактамов и сульфаметоксазола уже в течение нескольких часов после приема и быстро исчезают после отмены (как правило, не позже чем через 24 часа после манифестации). Хроническая крапивница может сохраняться после прекращения приема антибактериального ЛС, вызвавшего реакцию, на протяжении 6 недель и дольше [3].
Анафилаксия — острая, опасная для жизни реакция, которая развивается в течение 5–30 минут после применения препарата. Ее клиническая картина — кожный зуд, эритема, крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, отек гортани, гипотензия, аритмия [3]. Чаще всего анафилактические реакции развиваются при приеме бета-лактамных антибиотиков и ко-тримоксазола [1].
Сывороточноподобный синдром. Патогенез связан с образованием иммунных комплексов и последующей их фиксацией в органах-мишенях. Обычно развивается на 7–21‑е сутки от начала приема антибактериального препарата. Если пациент получал препарат раньше, первые проявления могут возникнуть уже через несколько часов. Классические симптомы: лихорадка, недомогание, крапивница, боль в суставах, увеличение и болезненность лимфоузлов, поражение внутренних органов. Часто разрешается самостоятельно после отмены антибактериального ЛС и последующего выведения из организма иммунных комплексов. Чаще всего развивается при приеме бета-лактамов и сульфаниламидов [3].
Макулопапулезная, или кореподобная, сыпь — позднее проявление лекарственной аллергии на антибактериальные средства. Проявляется симметричными высыпаниями в виде пятен и папул, которые имеют тенденцию к слиянию. Как правило, они возникают на конечностях или местах наибольшего давления в течение первой недели применения таких ЛС. Могут исчезать самостоятельно даже на фоне дальнейшей антибиотикотерапии. Сыпь не всегда возникает при повторном применении противомикробного препарата, который вызвал ее впервые. Тем не менее, при ее появлении рекомендуется отменить препарат. Макулопапулезная сыпь чаще появляется при приеме пенициллинов (в частности, ампициллина) и сульфаниламидов [3].
Реакции фоточувствительности. Известно, что некоторые антибактериальные препараты усиливают чувствительность кожи к развитию реакций после воздействия солнечного света за счет эффекта абсорбции ультрафиолетового излучения. При этом абсорбирующие ультрафиолет компоненты образуют свободные радикалы и медиаторы воспаления, что приводит к повреждению ткани, которое проявляется в виде боли и отечности, как при солнечном ожоге. Реакции фоточувствительности обычно развиваются при воздействии тетрациклина и спарфлоксацина, реже — на фоне приема доксициклина, а также фторхинолона ломефлоксацина.
Третья группа — неврологические побочные эффекты
Антибактериальные препараты ответственны за широкий спектр неврологических неблагоприятных реакций.
Головная боль — распространенный побочный эффект ко-тримоксазола. Гораздо реже головная боль может возникать на фоне приема макролидов азитромицина и кларитромицина [1].
Энцефалопатия — поражение головного мозга. Может проявляться общей слабостью, снижением работоспособности и психических функций, а также нарушением походки и бессонницей. Зарегистрированы случаи развития энцефалопатии при приеме кларитромицина [1].
Все остальные неврологические побочные эффекты, включая судорожный синдром, нервно-мышечную блокаду, периферическую нейропатию, ототоксичность и другие, не свойственны пероральным антибиотикам.
Четвертая группа — желудочно-кишечные побочные эффекты
Одни из самых распространенных неблагоприятных реакций, возникающих на фоне приема антибактериальных препаратов, связаны с негативным влиянием на пищеварительную систему.
Эти эффекты наиболее выражены у антибиотиков группы макролидов. При приеме кларитромицина часто развивается рвота, тошнота, боль в области живота, диспепсия [4]. Есть данные о возникновении на фоне терапии кларитромицином металлического привкуса во рту [1]. Расстройство пищеварения могут вызывать также доксициклин и миноциклин при условии приема натощак. Во избежание неблагоприятных реакций их следует принимать во время еды [1].
Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) — появление неоформленного стула в сочетании с учащенной дефекацией в течение двух или более последовательных дней на фоне или в течение 8 недель после окончания приема антибактериальных средств [5]. Факторы риска развития этого побочного эффекта: индивидуальные особенности пациента и пожилой возраст. Важно отметить, что ААД не является инфекционной. Она обусловлена прямым или косвенным действием антибиотика на моторику кишечника или желчевыводящих путей. Еще одна причина ААД — нарушение количественного и/или качественного состава микрофлоры кишечника [5].
Антибактериальные препараты, которые чаще всего вызывают ААД: макролиды, бета-лактамы (в частности, амоксициллин, ампициллин) и сульфаниламиды [1, 5].
C. difficile-ассоциированная диарея — опасная неблагоприятная реакция, вызванная токсигенными штаммами Clostridium difficile. Это анаэробная грамположительная спорообразующая палочка, продуцирующая белковые экзотоксины. Передается бактерия фекально-оральным путем, часто в условиях лечебных учреждений. Факторы риска развития заболевания: пожилой возраст, тяжелые сопутствующие заболевания, длительное пребывание в стационаре [5].
На фоне дисбиотических изменений в кишечнике, обусловленных приемом антибиотиков, Clostridium difficile колонизирует кишечник, вызывая тяжелую диарею с примесью слизи и крови. Заболевание может проявиться как во время лечения антибиотиками, так и спустя 6–8 недель после окончания антибиотикотерапии. Основные симптомы — водянистая диарея до 10–15 раз в сутки, боль в животе, лихорадка до 38–39°С. Лечение предусматривает в первую очередь отмену антибиотика и назначение активного в отношении Clostridium difficile противомикробного препарата [6].
Наиболее важный класс антибиотиков, связанный с развитием C. difficile-ассоциированной диареи, — бета-лактамы. Изредка эта неблагоприятная реакция появляется на фоне приема доксициклина [1].
Острый панкреатит — довольно редкая неблагоприятная реакция при приеме пероральных антибактериальных средств. Известны случаи его развития при приеме сульфаниламидов [1].
Пятая группа — побочные эффекты со стороны гепатобилиарного тракта
Обычно лекарственные поражения печени развиваются в период от 5 до 90 дней от начала приема препарата.
Факторы риска лекарственных повреждений печени [7]:
Клиническое течение может варьировать от временного повышения активности печеночных ферментов до печеночной недостаточности.
Временное (транзиторное) повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы возможно на фоне применения бета-лактамов. Эти реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены препарата. При длительном применении линкомицина, клиндамицина, а также фторхинолонов также может возникать повышение уровня печеночных ферментов [7].
Лекарственно-индуцированные гепатиты, как правило, возникают на фоне лечения противотуберкулезными препаратами, в частности изониазидом и рифампицином и их комбинацией. Тяжелый гепатотоксический гепатит, который медленно разрешается после отмены препарата, описан при применении цефалоспориновых антибиотиков [7].
Холестаз может возникать на фоне приема пенициллинов, эритромицинов, сульфаниламидов. Описаны реакции холестаза при применении амоксициллина клавуланата (но не амоксициллина — незащищенный антибиотик крайне редко служит причиной повреждения печени). При этом снижение или прекращение выведения желчи сохраняется длительное время.
Холестаз также может возникать на фоне лечения пероральными макролидами, в частности кларитромицином, джозамицином и спирамицином. Реакция развивается в течение 1–4 недель после начала приема препарата, проявляется болями в правом верхнем квадранте живота, иногда выраженными, а также лихорадкой, зудом и желтухой. Тяжелый холестатический гепатит может возникать на фоне применения азитромицина [7].
Шестая группа — разные побочные эффекты
На фоне приема антибиотиков группы макролидов, в частности эритромицина, может развиваться воспаление венозной стенки, флебит.
Еще одна неблагоприятная реакция антибактериальных препаратов — артропатия, проявляющаяся поражением суставного хряща. Этот побочный эффект длительное время связывали с применением фторхинолонов у детей и подростков. Однако негативное влияние этих антибактериальных препаратов на хрящевую ткань подтверждено только в исследованиях на животных. В ряде работ показано, что при применении фторхинолонов краткими курсами (от 2 до 4 недель) у детей не возникает дегенерации хряща или артропатии [1]. Тем не менее, в инструкциях по применению препаратов этого класса возраст до 18 лет по‑прежнему остается противопоказанием [4].
В заключение хочется подчеркнуть, что побочные эффекты антибактериальных препаратов наиболее корректно рассматривать индивидуально, а не как класс-эффекты конкретной группы. С учетом большого ассортимента пероральных антимикробных препаратов нет ничего зазорного в том, что первостольник, отпуская антибиотик, зачитает возможные неблагоприятные реакции из инструкции по применению. Хотя, безусловно, гораздо более впечатляющим будет, если фармспециалист сможет рассказать о них по памяти. Ведь что-что, а память у выпускников фармацевтических вузов и колледжей зачастую отличная.