Лептин повышен чем лечить
Наш друг лептин
За что отвечает лептин?
Функции лептина
Исследования показали, что уровни лептина у пациентов с депрессией выше, чем в контрольных группах. В связи с серьезными побочными эффектами и длительным периодом времени для начала действия традиционных антидепрессантов последние исследования были сосредоточены на антидепрессивных эффектах нейропептидов и таких гормонов как лептин и грелин. Фармакологические исследования показали, что введение лептина в гиппокамп может оказывать эффект, подобный антидепрессанту, в то время как при введении лептина в гипоталамус положительного эффекта не обнаружено.
Лептин и нейтронсмиссия
Сообщалось, что введение лептина снижает плотность сайтов связывания селективного ингибитора транспортера 5-HT пароксетина. Исследователи предполагают, что лептин может функционально стимулировать транспортер 5-HT и увеличивать экспрессию на уровнях белка.
Нейтротрофические рецепторы лептина
Лептин может активировать BDNF-экспрессирующие нейроны гипоталамуса посредством активации нейронных цепей, которые стимулируют синтез BDNF в дендритах ( Liao et al., 2012 ). Напомню читателю моего Блога, что BDNF играет ключевую роль в ЦНС, связывая его рецептор. Введение лептина в задний мозг значительно увеличивает уровень BDNF в дорсальном комплексе. Несколько экспериментов in vivo и in vitro подтвердили, что лептин сам по себе может оказывать нейропротекторное и нейротрофическое действие за счет стимулирования передачи сигналов BDNF и уменьшения апоптоза и потери нейронов. Это может объяснить, почему лептин может улучшить когнитивные функции и стабилизировать поведение больных. Существуют неподтвержденные в эксперименте наблюдения, показывающие, что голодание и ограничение калорий, способствуя снижению уровня лептина, обладают антидепрессивным эффектом.
Влияние лептина на ось стресса
Метаболизм
Нейродегенеративные процессы
Исследователи продемонстрировали, что лептин вызывает нейротрофические и нейропротективные эффекты у пациентов с болезнью Альцгеймера. При этом уровень амилоида-β снижается как в экстрактах мозга, так и в сыворотке трансгенных мышей после лечения лептином. Кроме того, лептин влияет на рост нейритов в первичных культурах нейронов и может спасти нейрит от токсичности амилоида-β. Лептин восстанавливает дефицит пространственной памяти, вызванный амилоидом-β, и долгосрочное потенцирование in vivo в поздней фазе гиппокампа. Хроническая интрацеребровентрикулярная инъекция лептина вызывает улучшение пространственной памяти
Уровень лептина в крови
Уровень лептина в плазме крови колеблется в зависимости от времени суток, ночью на 20–30% ниже, чем днем. При появлении голода в ночное время это колебание нарушено. Доказано, что снижение массы тела на 10% уменьшает лептин на 53%. В то же прибавка веса на 10% многократно увеличивает уровень лептина. Всего 1 день значительного переедания поднимает показатель на 40%. Также лептин стимулирует синтез половых гормонов и щитовидной железы, СТГ (соматотропного гормона ).
Рекомбинантный лептин
Миалепта
Еврокомиссия одобрила препарат Миалепта (Myalepta) компании Aegerion Pharmaceuticals, предназначенный для терапии редкого заболевания липодистрофии в качестве вспомогательного средства для заместительной терапии при осложнениях, связанных с дефицитом лептина. На сегодняшний день это лекарственное средство первое и единственное, зарегистрированное для борьбы с дефицитом лептина, которое направлено на первопричину заболевания. Липодистрофия является редким заболеванием, требующим высокоспециализированного лечения. До одобрения препарата Миалепта пациенты могли только принимать инсулин для борьбы с осложнениями заболевания и изменить образ жизни. Если липодистрофию не лечить, то она может привести к серьезному поражению органов.
Ожирение и гормон лептин
Принято считать, что толстые люди — безвольные, ленивые, слабые, неспособные взять себя в руки. Хотя причины ожирения сложны и разнообразны, современные исследования показывают, что дело не столько в силе воле, сколько в биохимии организма, и особое внимание уделяется гормону лептину, который был открыт совсем недавно (1).
Что такое лептин?
Лептин — гормон, который вырабатывается жировыми клетками. Чем больше жира в теле, тем больше лептина производится (3, 4). С его помощью жировые клетки «общаются» с мозгом.
Лептин сообщает о том, сколько в организме запасено энергии. Когда его много, мозг понимает, что в организме достаточно жира (энергии). Как результат, нет сильного голода, а скорость обмена веществ на хорошем уровне (5).
Таким образом, главная роль лептина — долгосрочное управление энергетическим балансом (6). Он помогает поддерживать организм во время голода, давая сигнал мозгу включать аппетит и снижать метаболизм. Он же защищает от переедания, «выключая» голод (7).
Резистентность к лептину
У людей с ожирением высокий уровень лептина (10) По логике, мозг должен знать, что энергии запасено в организме более чем достаточно, но иногда чувствительность мозга к лептину нарушена. Это состояние называется лептин-резистентностью и в настоящее время считается основной биологической причиной ожирения (12).
Когда мозга теряет чувствительность к лептину, нарушается управление энергетическим балансом. Жировых запасов в теле много, лептина производится тоже много, но мозг его не видит. Лептин-резистентность – это когда ваше тело думает, что вы голодаете (хотя это не так) и настраивает пищевое поведение и обмен веществ соответственно (11, 13, 14, 15):
Человек ест слишком много, двигается мало, становится вялым, обмен веществ его и активность щитовидной железы снижены, лишний вес вплоть до ожирения — результат.
Это замкнутый круг:
Что вызывает лептин-резистентность?
1. Воспалительные процессы
Воспаление в организме может протекать бессимптомно. У людей с ожирением подобные процессы могут происходить в подкожно-жировой клетчатке при сильном переполнении жировых клеток или в кишечнике из-за увлечения «западной» диетой, богатой на рафинированные, переработанные продукты.
К месту воспаления поступают иммунные клетки, называемые макрофагами, и выделяют воспалительные вещества, некоторые из которых мешают работе лептина.
2. Фастфуд
Фастфуд и западная диета с большим количеством переработанных продуктов так же может быть причиной лептин-резистентности. Предполагается, что основной виновник этого — фруктоза, которая широко распространена в виде добавок в продукты питания и как одна из составляющих сахара (31).
3. Хронический стресс
Хронически повышенный стрессовый гормон кортизол снижает чувствительность рецепторов мозга к лептину.
4. Нечувствительность к инсулину
Когда в организм поступает очень много углеводов, выделяется много инсулина, чтобы убрать глюкозу из крови. Если инсулина хронически много, клетки теряют чувствительность к нему. В этих условиях неиспользованная глюкоза превращается в жирные кислоты,что мешает транспорту лептина в мозг (28).
5. Лишний вес и ожирение
Чем больше жира в теле, тем больше производится лептина. Если лептина слишком много, мозг снижает количество рецепторов к нему, и его чувствительность к нему снижается. Так что это порочный круг: б ольше жира = больше лептина = больше резистентность к лептину = больше жира в организме.
6. Генетика
Иногда встречается генетически нарушенная чувствительность рецепторов мозга к лептину или мутации в самой структуре лептина, которые не дает мозгу его увидеть. Считается, что до 20% страдающих ожирением, имеют эти проблемы.
Что делать?
Лучший способ узнать, есть ли у вас резистентность к лептину — узнать свой процент жира. Если у вас высокий процент жира, который говорит об ожирении, если у вас много лишнего веса особенно в области живота, есть вероятность.
Так же для первичной диагностики ожирения используется индекс массы тела (BMI — body mass index). Рассчитать его можно по формуле:
ИМТ = вес тела в кг : (рост в кв.м.)
Пример: 90 кг : (1,64 х 1.64) = 33.4
Хорошая новость в том, что лептин-резистентность в большинстве случаев обратима. Плохая — в том, что пока нет простого способа сделать это, как и не существует пока лекарства, которое способно улучшить чувствительность к лептину. Пока в арсенале худеющего знакомые всем советы по смене образа жизни — здоровая диета, контроль калорий, силовые тренировки и повышение ежедневной бытовой активности.
Проблема с избыточной массой тела? Виноват гормон лептин
Избыточный вес и лептин
Лептин является пептидным гормоном, секретируемым клетками жировой ткани. Этот гормон регулирует обмен веществ. Слишком низкий синтез лептина приводит к чрезмерному аппетиту и ожирению. Поэтому анализ крови на лептин проводится для определения причины ожирения.
| Прием эндокринолога с высшей категорией | 1500 руб. |
| Консультативный прием врача по результатам анализов, по результатам УЗИ | 500 руб. |
| УЗИ щитовидной железы с регионарными лимфатическими узлами в стандартном режиме и с применением допплерографических методик | 1000 руб. |
| Биопсия мягких тканей | 2500 руб. |
| Взятие крови из вены | 170 руб. |
| Запись по телефону: 8-800-707-15-60 (бесплатный звонок) | |
| *Клиника имеет лицензию на удаление новообразований |
Лептин — что это
Лептин — это пептидный гормон, классифицируемый как адипокины, который синтезируется жировой тканью. Адипокины — это биологически активные соединения, которые действуют только на жировую ткань или воздействуют на отдаленные ткани. Одним из наиболее важных адипокинов является лептин, состоящий из 17 аминокислот.
Этот гормон синтезируется главным образом жировой тканью и в небольших количествах вырабатывается в скелетных мышцах, эндотелии, желудке, плаценте и гипофизе. Рецепторы лептина, в свою очередь, обнаруживаются в клетках поджелудочной железы, надпочечников, селезенки, яичек, яичников, предстательной железы, плаценты, гипоталамуса и щитовидной железы.
Уровень синтеза лептина напрямую зависит от объема жировой ткани. Он также подвергается ежедневной регуляции — пик клиренса лептина падает между 22 и 3 часами ночи. На стимулирование синтеза лептина также влияют следующие факторы инсулин, глюкоза, глюкокортикоиды и эстрогены.
В свою очередь, производство лептина ингибируется свободными жирными кислотами, гормоном роста и андрогенами, а также гипогликемическими и противовоспалительными препаратами.
Лептин — действие
Лептин оказывает влияние на развитие плода. Затем он синтезируется как плацентой, так и жировой тканью плода. Лептин участвует в развитии дыхательной, пищеварительной и костной систем и участвует в кроветворении.
Лептин регулирует метаболизм липидов и глюкозы. Гормон лептин усиливает окисление жирных кислот, способствуя липолизу. Благодаря этому лептин способствует активации распределения жировой ткани, одновременно препятствуя ее выработке.
В свою очередь, влияние этого гормона на углеводный обмен снижается, чтобы повысить чувствительность клеток к инсулину и увеличить потребление глюкозы. Следующим направлением действия лептина является влияние на прием пищи. Лептин не без оснований называют гормоном сытости.
Понижая уровень нейропептида Y, то есть соединения, способствующего аппетиту, лептин снижает аппетит.
Лептин и грелин
У тучных людей, чей организм постепенно становится устойчивым к такому действию лептина, это может привести к более сильному и более частому голоду. Лептин обладает эффектом, противоположным действию грелина, синтезируемого клетками желудка, который отвечает за чувство голода.
Повышенная секреция грелина связана со стрессом при использовании низкокалорийных диет (ниже 1000 ккал) и при раке. Лептин и грелин должны оставаться в равновесии, иначе могут возникнуть нарушения аппетита.
Лептин также определяет правильное течение полового созревания и роста, влияет на фертильность, модулирует работу иммунной системы, а также увеличивает минеральную плотность кости.
Тест на уровень лептина — показания
Определение уровня лептина в крови обычно не проводится. Это исследование чаще всего поручено диагностировать причины ожирения, особенно у детей.
Важным признаком является ожирение, возникающее у человека, в семье которого были также случаи ожирения, а также ожирения с сопровождающими приступами неконтролируемого голода. Кроме того, появление других расстройств пищевого поведения может быть показанием для определения лептина.
Уровень гормона также определяется при нарушениях менструального цикла, которые могут возникать из-за чрезмерного уменьшения жира или его патологически большого объема.
Как выглядит тест на уровень лептина и сколько он стоит
Определение уровня лептина требует взятия образца венозной крови. Пациенту не нужно готовиться к тесту, единственное условие – это сдача анализа на голодный желудок (т.е. 10-12 часов с момента последнего приема пищи). Стоимость теста на лептин составляет около 1000 рублей.
Лептин — правильный уровень
Норма лептина в крови определяется отдельно для мужчин и женщин, что обусловлено разным объемом жировой ткани у обоих полов. Лептин у мужчин колеблется в пределах 1,2-9,9 нг мл, а у женщин — 4,1-25 нг мл.
На уровень лептина в организме влияет ИМТ, то есть индекс массы тела, беременность, а также циркадный ритм — самый высокий уровень регистрируется ночью и рано утром, самый маленький — с утренних часов.
Интерпретация результатов теста на лептин
Повышенные уровни лептина физиологически обнаруживаются у людей с ожирением. Когда ожирение сопровождается низким уровнем лептина, причиной может быть дефицит лептина. У небольшого процента людей дефицит лептина является врожденным и является следствием мутации гена, кодирующего рецептор лептина LEPR.
Однако, если у человека с избыточной массой тела наблюдается значительное повышение концентрации лептина, причиной может быть резистентность к лептину. Это состояние, при котором избыток жира синтезирует большое количество лептина;
Со временем ткани перестают реагировать на лептин, что нарушает чувство сытости и способствует чрезмерному аппетиту. Мы едим больше, мы набираем жировую ткань, увеличивается синтез лептина — и резистентность к лептину постоянно растет.
Резистентность к лептину — как лечить?
В случае резистентности к лептину вы можете заметить проблемы с потерей веса, несмотря на использование диеты для похудения, а также постоянное желание перекусить. Кроме того, люди, борющиеся с этой проблемой, испытывают хроническую усталость.
Самый эффективный способ борьбы с резистентностью — это уменьшение массы тела. Лучшая диета — это диета на основе жиров, так как углеводы и белки стимулируют синтез лептина. Кроме того, категорически следует избегать переедания.
Также стоит позаботиться о правильном ежедневном цикле сна — идеальное время для засыпания — 22-23, а сон должен длиться около 8 часов.
Как повысить уровень гормона лептина
Люди, пытающиеся уменьшить массу тела, иногда хотят повысить уровень лептина, чтобы обеспечить чувство сытости и облегчить похудение. В каких продуктах появляется лептин?
Ни один пищевой продукт не является источником этого гормона; единственный способ доставить лептин извне — это препараты, содержащие лептин. Лептин в таблетках назначается врачом.
Также используются препараты, повышающие чувствительность клеток к лептину. Напротив, пищевые добавки чаще всего содержат другие соединения, которые подавляют аппетит.
Так как стимулировать синтез лептина естественным путем и в таких количествах, которые соответствуют текущим потребностям организма? Для повышения уровня лептина рекомендуется диета, богатая углеводами, регулярное питание и достаточный сон.
Современные лекарственные препараты в лечении ожирения
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность ожирения в мире за последние 40 лет увеличилась почти в 3 раза. За тот же период времени частота ожирения у детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет возросла с 1% до 7%. В докладе ВОЗ отмечается что, большая часть населения мира живет в тех странах, “где избыточная масса тела и ожирение убивают больше людей, чем недостаточная масса тела”. Ожирение ассоциируется с развитием различных хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, дислипидемия и артериальная гипертония, увеличивающих риск инвалидизации и смерти. При наличии ожирения продолжительность жизни сокращается в среднем на 15 лет по сравнению с таковой у людей с нормальной массой тела. Кроме того, ожирение и ассоциированные с ним заболевания значительно увеличивают затраты системы здравоохранения. При лечении ожирения необходимо не только добиваться снижения массы тела, но и корректировать нарушения липидного и углеводного обмена, системы гемостаза и др., что необходимо учитывать при выборе лекарственных средств. В обзоре литературы обсуждаются современные возможности и опыт применения лекарственных препаратов для снижения массы тела.
Проблема ожирения затрагивается еще в трудах английского врача Томаса Сиденхэма, а в 1808 г. В. Каплен писал: «Жир, являющийся частью человеческого тела, способствует красоте, но в из бытке является болезнью и может быть причиной многих фатальных эффектов» [1]. В ХIХ в. Чарльз Диккенс в «Записках Пиквикского клуба» описывает у своего героя тяжелую степень ожирения, под влиянием которого человек становится вялым, заторможенным и сонливым [1].
Развитию ожирения, которым в экономически развитых странах страдает около трети населения, способствуют алкоголь, стресс, гиподинамия и переедание [2]. Рост числа заболевших установлен и в развивающихся странах, что связывают с особенностями питания населения, а именно преобладанием в пище углеводов. В этих странах отмечается потребление продуктов с повышенным содержанием жиров, сахаров и соли с высокой энергетической плотностью и низким содержанием микронутриентов. Такое питание, как правило, дешевле, но имеет более низкую пищевую ценность. В сочетании с невысоким уровнем физической активности это приводит к резкому росту распространенности ожирения, а проблема неполноценного питания остается нерешенной [3,4]. Частота ожирения увеличивается с возрастом [4,5], однако в некоторых исследованиях показана высокая распространенность ожирения среди хорошо успевающих в школе детей и подростков, что обусловлено сидячим образом жизни [5]. Согласно некоторым данным, ожирение чаще встречается у жителей городов, чем сельских жителей.
В материалах İDF (Международная федерация диабета) 2005 г. отмечено изменение ряда критериев метаболического синдрома, в том числе и изменение средней окружности талии в странах Европы и Азии, которая составила в среднем 80 см у женщин и 94 см у мужчин. В США этот показатель достиг 102 см у мужчин и 88 см у женщин, в странах Европы – >94 см и >80 см, в Южной Азии и Китае – >90 см и >80 см, в Японии – >85 см и >90 см, соответственно. По данным исследования TURDEP-II (Turkish diabetes epidemiology study2010 год), в Турции этот показатель составил 91 см у женщин и 94 см у мужчин [8].
По данным ВОЗ, в 2016 г. избыточной массой тела в мире страдали 1,9 млрд взрослых в возрасте 18 лет и старше, а ожирением – 650 млн. При этом частота избыточной массы тела составила 39%, ожирения – 13%, в том числе 11% среди мужчин и 15% среди женщин. В том же году количество детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет с избыточной массой тела или ожирением превысило 340 млн. В 2019 г. количество детей в возрасте до 5 лет с избыточной массой тела или ожирением составило 38 млн [9].
В 2015 г. среди 20 наиболее густонаселенных стран самая высокая стандартизированная частота ожирения среди взрослых наблюдалась в Египте (35,3%), а среди детей – в США (12,7%). Частота ожирения среди взрослых была самой низкой во Вьетнаме (1,6%), а среди детей – в Бангладеш (1,2%). В период с 1980 по 2015 г. стандартизированная по возрасту частота ожирения увеличилась в 2 и более раз в 13 из 20 стран. В 2015 г. наибольшим количество детей с ожирением было в Китае и Индии, а взрослых – в США и Китае [10].
Сложившуюся ситуацию назвать иначе как эпидемией нельзя, а в ближайшие годы можно ожидать только дальнейшего ее усугубления. В принятой Всемирной ассамблеей здравоохранения в 2000 г. «Глобальной стратегии ВОЗ по питанию, физической активности и здоровью» изложен перечень необходимых мер по поддержке здорового питания и регулярной физической активности. В стратегии содержится призыв ко всем заинтересованным сторонам предпринимать действия на глобальном, региональном и местном уровнях в целях улучшения режима питания и повышения уровня физической активности населения [11]. В ноябре 2006 г. ВОЗ провела специальную Европейскую конференцию по проблемам ожирения, на которой был принят ряд документов, призывающих правительства всех стран региона сообща бороться с этим состоянием [12].
1. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, ишемической болезнью сердца, другими заболеваниями, связанными с атеросклеротическим поражением сосудов, и синдромом обструктивного ночного апноэ относятся к группе очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
2. Пациенты, имеющие один из перечисленных ниже сердечно-сосудистых факторов риска, а именно артериальную гипертонию (систолическое АД≥140 мм рт. ст. или диастолическое АД≥90 мм рт. ст.), лечение антигипертензивными препаратами и дислипидемия (уровень липопротеидов низкой плотности ≥160 мг/дл), а также женщины в возрасте ≥55 лет либо в постменопаузе, относятся к группе высокого риска.
Ожирение перестало быть исключительно эндокринологической проблемой. К ведению пациентов с этой патологией необходимо привлекать кардиологов, гастроэнтерологов, хирургов, реабилитологов, диетологов и специалистов по профилактической медицине, но прежде всего терапевтов. Большинство врачей в своей практике сталкиваются с пациентами с первичным ожирением, которые нуждаются в рекомендациях по его лечению [16]. Показанием к фармакотерапии ожирения являются увеличение ИМТ >30 кг/м 2 при отсутствии эффекта от диеты и изменения образа жизни, увеличение ИМТ 27-29,9 кг/м 2 при наличии сопутствующих заболеваний, таких как артериальная гипертония, дислипидемия и гиперинсулинемия, а также абдоминальное ожирение с наследственной предрасположенностью к сахарному диабету 2 типа [17].
Как же правильно организовать лечение ожирения? В основе подхода, предложенного Европейским региональным бюро ВОЗ в 2007 г. [18], лежит признание хронического характера ожирения и, следовательно, необходимости долгосрочного лечения. Следует воздерживаться от методов, гарантирующих быстрое снижение массы тела (более 5 кг в месяц). Снижение уровня лептина из-за резкого похудания приводит к компенсаторному увеличению приема пищи и повторной прибавке массы тела. Первоначальная цель лечения – снижение массы тела на 10% от исходной за 6 месяцев. Она может быть достигнута путем модификации образа жизни, включающего в себя диету с пониженным потреблением калорий и повышение физической активности. Если изменение образа жизни недостаточно для достижения поставленной цели или не позволяет поддерживать достигнутый результат на протяжении длительного времени, то возможно назначение фармакотерапии [19]. Необходимо помнить о том, что применение препаратов для лечения ожирения без соблюдения диеты дает незначительный эффект [20,21]. Противопоказаниями для медикаментозного лечения ожирения являются детский возраст, беременность и период лактации. Ниже обсуждаются лекарственные средства, которые в настоящее время могут быть использованы для лечения больных с ожирением [22].
Единственным препаратом, получившим беспрекословное одобрение Американской администрации по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA), является орлистат, связывающийся с гастроинтестинальной липазой и тем самым предотвращающий всасывание жира из кишечника (табл. 1). Относится к группе препаратов периферического действия. Орлистат блокирует всасывание около трети жиров, поступающих с пищей. В 2-летнем рандомизированном исследовании XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects) лечение орлистатом по сравнению с плацебо привело к снижению массы тела в среднем на 8% [23]. При приеме орлистата обязательно назначение жирорастворимых витаминов группы А, Д, К и Е с целью профилактики гиповитаминоза. При лечении препаратом отмечается снижение уровней холестерина и триглицеридов, что связано с повышенным гидролизом последних. Орлистат следует принимать во время еды или не позднее, чем через час после приема пищи. При приеме с тиреоидными препаратами необходим интервал в 4 часа. Из побочных эффектов следует отметить метеоризм и диарею. Противо пока заниями к назначению орлистата являются холестаз и мальабсорбция. Необходимо помнить, что чем меньше количество жира в потребляемой пище, тем ниже вероятность развития побочных эффектов. Орлистат может применяться у людей пожилого возраста, а также после бариатрических операций [23].
| Препарат (торговое название) | Механизм действия | Среднее снижение массы тела | Страны, в которых используется препарат |
|---|---|---|---|
| Орлистат (Ксеникал) | Ингибитор желудочной и поджелудочной липазы | 2,9-3,4 кг за 1 год | Россия, США, Европа |
| Сибутрамин (Редуксин) | Высвобождение норэпинефрина | 3,6 кг за 2-24 нед | Россия |
| Фентермин (Адипекс) | Высвобождение норэпинефрина | — | США, Европа |
| Фентермин-топиромат (Ксимиа | Высвобождение норэпинефрина и модулирование активности GABA A-рецепторов | 8,6 кг за 1 год | США, Европа |
| Лоркасерин (Белвик) | Агонист серотонинового рецептора | 3,6 кг за 1 год | США, Европа |
| Лираглутид (Саксенда) | Агонист глюкагоноподобного пептида | 5,8 кг за 1 год | Россия, США, Европа |
Еще одним лекарственным средством для лечения ожирения является препарат центрального действия сибутрамин, который селективно ингибирует обратный захват норэпинефрина и серотонина в синапсах ЦНС, в результате чего увеличивается время нахождения нейромедиаторов в синапсах и, соответственно, время нейротрансмиссии. Он не вызывает лекарственной зависимости. Прием сибутрамина необходимо сочетать с гипокалорийной диетой. Несмотря на значительное снижение массы тела при назначении сибутрамина, при его применении было отмечено увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений, в результате чего в 2010 г. его использование было запрещено в США [24]. Однако в России сибутрамин продолжает использоваться для лечения ожирения [25]. С января 2008 г. он входит в список сильнодействующих препаратов, которые отпускаются только по рецепту.
К числу новых лекарственных средств, которые могут быть использованы для лечения ожирения, относится комбинированный препарат фентермин/топиро мат [28]. Эффективность и безопасность его изучались в исследованиях EQUIP, CONQUER, SEQUEL 31. Прием препарата в течение года вызывал снижение массы тела на 7,5-9,3%. Первоначально его назначают на 2 недели в дозе 3,75 мг топирамата и 23 мг фентермина, а в дальнейшем дозу увеличивают вдвое на последующие 2 недели. Противопоказаниями для приема фентермина/топиромата являются гипертиреоз, прием ингибиторов МАО и беременность. Побочные эффекты включают в себя нарушение концентрации внимания, гиперестезию, когнитивные нарушения и депрессию. Описаны случаи рождения детей с «волчьей пастью» при приеме препарата во время беременности. Следует особо отметить, что во время применения препарата рекомендуется периодический контроль за электролитным обменом, учитывая возможность изменения концентрации натрия и бикарбонатов в крови [28].
Завершена 2 фаза исследований комбинированной терапии бупропионом и налтрексоном. Бупропион ингибирует обратный захват норадреналина и дофамина, а налтрексон блокирует опиоидные рецепторы [32]. Комбинация бупропиона и налтрексона используется для лечения больных с ожирением, отказавшихся от курения в 18 странах Восточной Европы и Турции. В связи с отсутствием достаточной информации о препарате FDA не рекомендовала его использование для лечения ожирения в США. В 56-недельном исследовании применение комбинированного препарата привело к снижению массы тела на 6,1-9,3%. Побочные эффекты – головные боли, головокружения, запоры, сухость во рту, рвота, бессонница. Противопоказания к приему бупропиона/налтрексона включают в себя неконтролируемую артериальную гипертонию, эпилепсию, анорексию, хроническое применение или внезапное прекращение приема опиоидных препаратов, беременность. Не рекомендуется прием с другими антидепрессантами [32].
Одними из перспективных препаратов для лечения ожирения считают аналоги глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1). Лираглутид – пролонгированный препарат из группы GLP-1 аналогов. Он стимулирует высвобождение инсулина из поджелудочной железы, способствуя улучшению контроля гликемии, а также стимулирует чувство насыщения и уменьшает потребление пищи. Препарат первоначально использовался для лечения сахарного диабета 2 типа. В трех исследованиях программы SCALE (SCALE OBESITY AND PREDIABET, SCALE DIABET, SCALE APNOE) участвовали 5700 пациентов. В исследовании SCALE OBESITY у 3731 пациента с ожирением лечение лираглутидом в дозе 3 мг/сут в течение 56 недель привело к снижению массы тела на 5-8%. В исследовании SCALE DIABET назначение лираглутида в дозе 3 мг/сут привело не только к снижению массы тела, но и к стабилизации контроля гликемии. Противопоказаниями к приему препарата являются наличие в анамнезе у пациентов семейных случаев медуллярного рака щитовидной железы и беременность, однако отметим, что он разрешен к приему у лиц старше 65 лет, после бариатрических операций и при приеме алкоголя [33,34].
Перспективным препаратом для лечении ожирения у больных сахарным диабетом является аналог амилина прамлинтид. Амилин дополняет роль инсулина в регуляции глюкозы, замедляет опорожнение желудка, уменьшает секрецию глюкагона. Назначение прамлинтида с инсулином при сахарном диабете 1 типа оказывает действие и на массу тела. Недостатком препарата является то, что он должен вводиться во время каждого приема пищи. Побочным эффектом является тошнота [35].
Представителем селективных агонистов рецепторов серотонина является лоркасерин, который относится к группе црепаратов центрального действия. Эффект препарата достигается за счет тормозящего влияния на центр голода в гипоталамусе. Разрешен к применению в США и Турции с 2013 года, но не зарегистрирован в странах Евросоюза. В исследование BLOOM у 3182 пациентов с ожирением лечение лоркасерином в течение 1 года привело к снижению массы тела на 5%, а в исследовании BLOOM-DM, проведенном у 604 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, прием лоркасерина в течение 52 недель привел не только к снижению массы тела на 5%, но и к снижению показателей гликемии и уровня гликогемоглобина, что сделало возможным его применение при сахарном диабете 2 типа. Побочными эффектами являются головная боль, головокружения, сонливость и тошнота [36].
В настоящее время продолжаются клинические исследования еще ряда лекарственных средств для лечения ожирения. Одним из них является сетилистат, ингибитор гастроинтестинальной и панкреатической липазы, имеющий сходный с орлистатом механизм действия. В США и Европе завершены клинические исследования 3 фазы, а в Японии проводится исследование 3 фазы. В 12-недельном исследовании у пациентов с ожирением без сахарного диабета лечение сетилистатом, привело к значительному снижению массы тела, а также сывороточных уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности по сравнению с контрольной группой [37]. При применении препарата у пациентов с ожирением и диабетом было выявлено снижение уровней гликогемоглобина [38]. Побочные эффекты включали в себя тенезмы, нарушение всасывания некоторых витаминов, в частности Д и Е, образование камней в почках и желчном пузыре. Ввиду увеличения риска развития гипогликемии и кровотечения, препарат противопоказан лицам, получающим тиреоидные гормоны и варфарин [37].
Еще один экспериментальный препарат – лептин, который представляет собой пептидный гормон жировой ткани. В переводе с греческого означает «тонкий». Лептин циркулирует в крови в свободной и связанной формах. Уровень лептина в сыворотке крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани и может изменяться при кратковременных нарушениях энергетического баланса и изменениях концентрации некоторых цитокинов и гормонов, также циркулирующих в крови. Связывание лептина со специфическими рецепторами в гипоталамусе изменяет экспрессию ряда нейропептидов, регулирующих нейроэндокринную функцию, потребление и расход энергии в организме. Поэтому лептин играет важную роль в развитии ожирения и нарушений аппетита; считается, что он участвует в развитии нейроэндокринной ответной реакции на голодание. В настоящее время лептин применяется для лечения липодистрофии. В связи с наличием данных о накоплении жира при прекращении приема препарата FDA не рекомендует его для лечения ожирения. Увеличение дозы лептина не приводит к увеличению степени снижения массы тела [39].
Грелин – аналог лептина, действующий непосредственно на ЦНС. Является одним из перспективных препаратов для лечения ожирения. Вызывает снижение чувства голода, замедление всасывания жиров, предотвращение уменьшения энергетических запасов организма. Уровень грелина прямо пропорционален уровню лептина [40].
Препарат ресвеватрол в эксперименте на мышах активировал окисление свободных жирных кислот, тем самым улучшая чувствительность к инсулину [40].
Атомоксетин, ингибируя обратный захват норэпинефрина, резко уменьшает аппетит и снижает выраженность импульсивного поведения, которое считают основным механизмом развития пищевых зависимостей [41]. Препарат используют для лечения нарушений концентрации внимания с гиперактивностью. Высказано предположение, что он может найти применение и для лечения ожирения.
Велнеперит – это мощный и селективный антагонист Y5-рецепторов нейропептида Y, который уменьшает чувство голода и контролирует расход энергии в организме [41]. Препарат PF 04620110 катализирует реэстерификацию триглицеридов в тонком кишечнике и тем самым уменьшает абсорбцию липидов в желудочно-кишечном тракте [41]. До 6% людей с тяжелым ожирением, развивающимся в детском возрасте, имеют мутации в гене рецептора меланокортина 4-го типа (MC4R). Недостаточность MC4R – самая распространенная причина моногенного ожирения у человека. Ген MC4R кодирует нейрональный меланокортиновый рецептор, который является фактором регуляции пищевого поведения (подавляющим аппетит) и энергетического баланса [42]. В настоящее время несколько препаратов (меланокортин-4, оксинтомодулин), разработанные для целенаправленной терапии данного варианта ожирения, проходят клинические испытания.
Заключение
Расширение спектра препаратов, предназначенных для лечения ожирения, позволяет надеяться на улучшение результатов борьбы с этим заболеванием. Следует отметить, что обобщенный алгоритм ведения пациента с ожирением, сформированный на основе рекомендаций включает непрерывный контакт с больным на всех этапах оказания медицинской помощи (диета, дозирование физической активности, помощь психолога, необходимость медикаментозного или хирургического лечения). Только такой подход позволяет достичь устойчивого снижения массы тела и обеспечить улучшение состояния здоровья пациента.