Летрозол и фемара в чем разница
Летрозол и фемара в чем разница
Напоминанием о давно прошедших битвах являются результаты опубликованного в Journal of Clinical Oncology исследования FACE по сравнению эффективности и токсичности летрозола и анастрозола при проведении адъювантной терапии больным раком молочной железы. Сколько копий было сломано за 15 лет в попытках показать преимущество одного препарата над другим. К тому времени в рандомизированных исследованиях было показано преимущество как анастрозола, так и летрозола над тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии больных метастатическим раком молочной железы [1,2]. Основанием для предположения о потенциально большей эффективности послужили небольшие исследования, продемонстрировавшие большую способность летрозола в сравнении с анастрозолом ингибировать фермент ароматазу и снижать уровень эстрадиола в плазме больных раком молочной железы [3]. Оставалось неясным, приводит ли большая ингибирующая способность летрозола к увеличению клинической противоопухолевой эффективности. Для этого потребовалось прямое сравнение двух препаратов в рандомизированном исследовании и 10 лет работы. Правда, к сегодняшнему дню каждый из нас давно решил этот вопрос для себя, назначая всем больным любимый препарат или, уверовав в их равную эффективность, рекомендуя просто ингибиторы ароматазы. Тем интереснее узнать, правильно ли мы поступали все это время, познакомившись с результатами исследования FACE.
В исследование включались больные раком молочной железы IIA-IIIС стадий с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли и менопаузы [4]. Больным должно быть проведено оперативное лечение и по показаниям адъювантная химиотерапия и лучевая терапия. Всем больным назначали летрозол 2,5 мг или анастрозол 1 мг внутрь ежедневно постоянно 5 лет. Стратификация проводилась в зависимости от числа метастазов в подмышечные лимфоузлы (1-3 и больше 3) и наличия/отсутствия гиперэкспресии HER2. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость, дополнительными критериями – общая продолжительность жизни, время до развития отдаленных метастазов и токсичность.
За период 2005-2008 гг. в исследование было включено 4136 больных с медианой возраста 63 года, отсутствием гиперэкспресии HER2 у 11%, наличием более 3 метастазов в подмышечных лимфоузлах у 29%, ранее проведенной адъювантной химиотерапией у 62% и радиотерапией у 30% пациенток. Медиана наблюдения составила 65 мес., медиана продолжительности приема обоих препаратов – 60 мес. В группе летрозола и анастрозола 36% и 38% больных соответственно прекратили лечение досрочно по причине токсичности (15% и 13% соответственно) или прогрессирования заболевания (9,5% и 10,4%). При анализе результатов не отмечено разницы в 5-летней безрецидивной выживаемости, которая составила 84,9% для летрозола и 82,9% для анастрозола (HR=0,93; p=0,31). Ни в одной из изученных подгрупп не было получено достоверных свидетельств о лучшей безрецидивной выживаемости при использовании одного из препаратов. Не отмечено разницы при сравнении показателей 5-летней общей выживаемости, которая составила 89,9% для летрозола и 89,2% для анастрозола. Отдаленные метастазы зарегистрированы у 10,8% в каждой группе, время появления которых и зоны метастазирования были одинаковыми.
Не отмечено существенной разницы в токсичности терапии обоими препаратами. Наиболее частыми побочными эффектами были артралгия у 48,2% больных при приеме летрозола и 47,9% на анастрозоле; приливы – у 32,5% и 32,3% соответственно; слабость – у 16,8% и 16,6%; остеопороз – у 10,9% и 10,9%; миалгия – у 11,4% и 10,3%. Наиболее частыми проявления токсичности 3-4 степени были артралгии – у 3,9% и 3,3% соответственно; повышение АД – у 1,2% и 1,0%; приливы – у 0,8% и 0,4%; миалгии – у 0,8% и 0,7%; депрессия – 0,8% и 0,4%.
Авторы делают вывод о равной клинической эффективности и токсичности летрозола и анастрозола при проведении адъювантной терапии в течение 5 лет у постменопаузальных больных операбельным гормонозависимым раком молочной железы. Результаты исследования FACE совпадают с результатами других исследований, ставшими доступными в последние годы. Так, в рандомизированном исследовании III фазы MA.27 продемонстрирована равная эффективность другого ингибитора ароматазы эксеместана и анастрозола при проведении адъювантной терапии больных операбельным раком молочной железы, при этом эксеместан, как и летрозол, в большей степени ингибирует ароматазу и снижает уровень эстрадиола по сравнению с анастрозолом [5]. В другом рандомизированном исследовании II фазы Z1031 показана равная противоопухолевая эффективность летрозола, анастрозола и эксеместана в качестве предоперационной гормонотерапии рака молочной железы [6]. Также в рандомизированном исследовании III фазы продемонстрирована равная медиана времени без прогрессирования и общей продолжительности жизни при назначении летрозола и анастразола в качестве второй линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы [7]. Следует отметить, что в последнем исследовании частота объективного эффекта была выше в группе летрозола в сравнении с анастрозолом (19% vs 12%). Таким образом, правы те, кто уже давно на основании собственного опыта пришел к выводу о равной эффективности и токсичности летрозола и анастрозола (сюда можно добавить и эксеместан) как при проведении адъювантной терапии у операбельных больных, так и при лечении метастатической болезни. Оба препарата к настоящему времени потеряли патентную защиту, и на рынке обращается огромное количество генериков как анастразола, так и летрозола. Поэтому сейчас более актуальным является не сравнение двух оригинальных лекарств, а сведения, насколько тот или иной генерик по своим лечебным свойствам отличается от Фемары или Аримидекса.
Ключевые слова: рак молочной железы, анастрозол, летрозол, адъювантная гормонотерапия.
Летрозол и фемара в чем разница
хирург-онколог, маммолог, кандидат медицинских наук
Ленинградская область, Всеволожский район, пос.Кузьмоловский, Заозерная ул., 2
Врач в третьем поколении. Закончил в 1998 году с отличием Санкт-Петербургскую государственную медицинскую академию им. И.И. Мечникова, после чего сразу же поступил в клиническую ординатуру по хирургии этой же академии. Во время обучения в клинической ординатуре, которую с отличием закончил в 2000 году, получил специализацию по онкологии (1999). Начиная с 1999 года, обучение проводилось на базе Ленинградского областного онкологического диспансера (отделение общей онкологии). С 2000 по 2004 год проходил обучение в аспирантуре и в 2004 году защитил кандидатскую диссертацию на тему «Хирургическое и адъювантное лечение ранних форм рака молочной железы». Имею действительные сертификаты по хирургии (2021) и онкологии (2018), реконструктивной и пластической хирургии (2019). Являюсь лучшим маммологом Санкт-Петербурга 2016 года по версии сайта НаПоправку, лучшим маммологом Санкт-Петербурга в 2020 и 2021 годах по версии Prodoctorov.Ru
Лечу рак молочной железы по федеральным квотам в Клинической больнице Российской академии наук, принимаю и лечу пациентов в клинике онкологических решений ЛУЧ
С 2004 года являюсь главным исследователем и координатором международных клинических исследований по раку молочной железы в Ленинградском областном клиническом онкологическом диспансере, клинике онкологических решений ЛУЧ.
Имею более 10 печатных работ, в том числе в центральной зарубежной печати.
Рабочий телефон +7921 945 33 18
Мобильный телефон +7 921 945 33 18
Телефон администратора +7 981 710 40 41
Послеоперационная (адъювантная) эндокринотерапия постменопаузальных больных раком молочной железы
В.Ф.СЕМИГЛАЗОВ, заслуженный деятель науки РФ,член-корреспондент РАМН, профессор ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий (Санкт-Петербург)
Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частая опухоль у женщин, ежегодно в мире регистрируется 1 млн 150 тыс. новых случаев инвазивного РМЖ, а 450 тыс. женщин погибают от этого заболевания (В.В. Семиглазов, 2009; Parkin DM, 2005). Лечение больных гормоночувствительным операбельным РМЖ обычно начинается с хирургического вмешательства, дополняемого при необходимости лучевой терапией с последующей многолетней эндокринотерапией. Уже доказано, что применение послеоперационной (адъювантной) эндокринотерапии препаратом тамоксифен снижает риск рецидива заболевания, увеличивая показатели общей выживаемости. Дополнительно к эндокринотерапии адъювантное лечение может включать первичную химиотерапию, которая также может улучшить отдаленные результаты.
Среди многообразия факторов, вовлеченных в канцерогенез и определяющих терапевтические мишени при этих опухолях, эстрогены и рецепторы к ним (ЭР) можно отнести к наиболее подходящим признакам, имеющим прогностическое и предсказывающее значение. Доказано, что длительная экспозиция к эстрогенам и высокие уровни плазменных эстрогенов коррелируют с нарастающим риском возникновения РМЖ. Точно так же выявлено увеличение экспрессии ЭР при сравнении нормального эпителия протоков молочной железы, гиперплазии эпителия и протоковой карциномы in situ.
Наличие рецепторов эстрогенов является предсказывающим признаком благоприятного эффекта от планируемой эндокринной терапии. Значение информации о рецепторах прогестерона менее очевидно, но все же и она может быть использована для определения степени эндокринной чувствительности при низких уровнях ЭР.
Поэтому традиционно стратегия эндокринотерапии РМЖ строится на попытках лишить опухолевые клетки стимулирующего влияния эстрогенов. Это может быть достигнуто несколькими путями: 1) конкурирующим захватом рецепторов эстрогенов антиэстрогенами, например тамоксифеном; 2) снижением уровня эстрогенов в крови и в самой опухоли с помощью ингибиторов ароматазы в постменопаузе и овариэктомии или супрессии яичников агонистами ЛГРГ в пременопаузе; 3) разрушением рецепторов эстрогенов с помощью «чистых» антиэстрогенов, например, с помощью фулвестранта.
Задолго до открытия гормонов и рецепторов к ним, 110 лет назад шотландский хирург Beatson обнаружил, что овариэктомия вызывает иногда регрессию распространенного РМЖ. С этого времени основные терапевтические исследования стали фокусироваться на попытках устранения или максимального подавления периферических эстрогенов или на целенаправленном воздействии на рецепторы эстрогенов и прогестерона (ER/PR) как основную мишень гормонозависимого РМЖ.
В течение почти четырех десятилетий селективный модулятор рецепторов эстрогенов тамоксифен являлся основным препаратом эндокринотерапии ЭР-положительного РМЖ. Оксфордский обзор группы по изучению ранних стадий РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group — EBCTCG), в состав которой входит и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, продемонстрировал, что тамоксифен улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с потенциально гормональночувствительными (т.е. ER+ и/или PR+) опухолями. В противоположность этому больные с ЭР-отрицательными опухолями или низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов не имели пользы от гормональных воздействий.
Тамоксифен в целом хорошо переносится больными, но иногда способен вызывать опасные, угрожающие жизни побочные эффекты из-за его частичной активности в качестве агониста эстрогенов. С этим связано развитие рака эндометрия, тромбоэмболических осложнений, частота которых увеличивается при многолетнем применении препарата.
Это привело к поиску новых гормональных препаратов с более безопасными терапевтическими параметрами. Среди них оказались ингибиторы ароматазы. Первое поколение ингибиторов ароматазы, использовавшееся для лечения метастатических форм РМЖ, не достигло адъювантного применения из-за неблагоприятного «терапевтического индекса» («польза—вред») по сравнению с тамоксифеном.
Ингибиторы ароматазы блокируют цитохром Р450 — фермент ароматазы, отвечающий за превращение андрогенов в эстрогены, тем самым снижая уровень эстрогенов. В постменопаузе эстрогены синтезируются в надпочечниках, коже, мышцах и в жировой ткани (Miller WR, 2002). Кроме того, большинство опухолей молочной железы обладает ароматазной активностью, являясь источником локальных эстрогенов для опухолевых клеток (Bolufer P., 1992).
В противоположность этому у пременопаузальных женщин ингибиторы ароматазы индуцируют секрецию гонадотропных гормонов гипофиза через механизм обратной связи, приводя к овариальной стимуляции и развитию овариальных кист. Поэтому применение ингибиторов ароматазы у женщин с сохраненной менструальной функцией противопоказано.
Существуют два типа ингибиторов ароматазы. Ингибиторы I типа являются аналогами андрогенов, необратимо инактивируют ароматазу, вступая в ковалентную связь с энзимным протеином. По этой причине их называют инактиваторами ароматазы, или стероидными ингибиторами ароматазы. Среди них препарат эксеместан (Аромазин®) является наиболее изученным в клинической практике средством.
Ингибиторы II типа — это нестероидные агенты с обратимой связью с активным сайтом ароматазы. Среди них в клинической практике применяются анастрозол (Аримидекс®) и летрозол (Фемара®).
Все используемые ингибиторы ароматазы назначаются перорально и ежедневно. Время, необходимое для достижения максимального подавления эстрадиола (Е2), варьируют от 2 до 7 дней. Период полувыведения колеблется от 27 до 41 час для анастрозола и эксеместана и намного продолжительнее для летрозола (96 час). Необходимо не менее 7 дней для достижения устойчивого уровня препарата в плазме для анастрозола и эксеместана и 69 дней — для летрозола (Buzdar AU, 2002).
Установлено, что риск рецидива заболевания при ЭР+ опухолях является высоким на протяжении первых 5 лет после установления диагноза РМЖ, и особенно высокий риск падает на 2—3-й годы независимо от статуса лимфатических узлов. Именно риск ранних рецидивов, по мнению ряда авторов, оправдывает раннее (up-front) назначение ингибиторов ароматазы.
В то же время при ЭР+ опухолях показатели смертности от РМЖ схожи во временных отрезках «0—4 года» и «5—14 лет» с кумуляцией 2/3 смертельных исходов между 5-м и 15-м годами. Это наблюдение свидетельствует о потенциальной пользе «продолженной» адъювантной эндокринотерапии свыше 5 лет.
Кроме того, для более полной оценки реального вклада адъювантного эндокринного лечения необходимо изучение и показателей общей выживаемости после длительного периода наблюдения, порядка от 8 до 15 лет.
Предложены четыре стратегии изучения ингибиторов ароматазы III поколения в адъювантном лечении РМЖ (табл. 1).
Первичная (up-front) стратегия
Представляется чрезвычайно важным, чтобы женщины получили наиболее эффективную адъювантную терапию с целью минимизировать ранний риск рецидива РМЖ. Несколько клинических испытаний сравнили ингибиторы ароматазы с тамоксифеном, назначаемые на 5 лет (анастрозол в испытание АТАС, летрозол — в BIG 1-98). Эксеместан исследовался в испытании TEAM (результаты еще не представлены).
Данные испытания показали преимущество адьювантной терапии РМЖ с использованием ингибиторов ароматазы в сравнении с терапией тамоксифеном: было продемонстрировано увеличение безрецидивной выживаемости, увеличение времени до прогрессирования, снижение риска развития контралатерального РМЖ (Trialists Group, 2002, 2003, 2005; Coates A., 2007).
«Переключающая» (switch) стратегия
Переключение на ингибиторы ароматазы после 2—3-х лет лечения тамоксифеном у больных, которым был запланирован 5-летний прием тамоксифена, оценено для эксеместана (Intergroup Exemestane Study — IES), для анастрозола (Итальянское испытание — ITA), а также в Австрийском испытании (Аримидекс/Нольвадекс — ABCSG8/ARNO-95).
«Переключающую» стратегию нередко путают с «последовательной» стратегией. Отличие между двумя подходами заключается в том, что «переключающие» испытания цензурируют (исключают) пациентов с рецидивом опухоли в первые 2—3 года терапии тамоксифеном, отбирая субпопуляцию пациентов с более высокой эндокринной чувствительностью (пациенты с ранним рецидивом должны быть менее чувствительны к гормонотерапии). «Последовательные» испытания включают всех пациентов от начала адъювантной терапии, включая больных с рецидивом на тамоксифене в первые 2—3 года лечения. Поэтому представляется обманчивым использовать данные и результаты «переключающих» (switch) испытаний с целью достичь определенного заключения о последовательной стратегии адъювантной эндокринотерапии.
В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании IES (Intergroup Exemestane Study) действие эксеместана исследовали после 2—3-х лет проведения терапии тамоксифеном по сравнению с группой пациенток, продолжающих лечение тамоксифеном (до 5 лет) у женщин в постменопаузе, страдающих гормоночувствительным РМЖ ранних стадий (n=4742).
Общая продолжительность гормонотерапии была одинаковой в обеих группах (5 лет), а среднее время лечения тамоксифеном до рандомизации равнялось 2,4 года. После среднего периода наблюдения за 4724 больными опубликован анализ этого испытания. Полученные результаты свидетельствуют о преимуществе режима переключения на эк семестан в сравнении с режимом 5-летней терапии тамоксифеном по всем основным показателям. В группе эксеместана было продемонстрировано увеличение общей выживаемости (НR=0,83; р=0,05), безрецидивной выживаемости на 24% (р=0,00015), снижение риска развития рецидива заболевания на 26% (р=0,0001, HR 0,74), снижение риска развития отдаленных метастазов на 17% (Сoombs RC, 2007). Кроме того, на 44% снижалась частота контралатерального РМЖ в группе эксеместана по сравнению с терапией тамоксифеном (НR=0,56; p=0,04).
Испытание ITA — открытое исследование III фазы, сравнивающее 5-летнее лечение тамоксифеном с 2—3-летним лечением также тамоксифеном с переключением на анастрозол на 2—3 года (общая продолжительность лечения в обеих группах 5 лет). После включения в исследование 448 больных выявлено значительное преимущество анастрозола над тамоксифеном в показателях выживаемости без «событий» (event-free) (НR=0,42; p=0,0001). Однако многообещающие результаты этого испытания нуждаются в подтверждении в более крупных испытаниях, таких как Австрийское исследование ABCSG8/ARNO 95.
Результаты комбинированного Австрийского исследования АBCSG8/ARNO 95 были представлены после включения 3224 больных при среднем периоде наблюдения 28 месяцев. Оказалось, что переключение на анастрозол пролонгирует и увеличивает «бессобытийную» выживаемость по сравнению с продолжающимся до 5 лет лечением тамоксифеном (НR=0,60; р=0,0009); безметастатическая выживаемость также улучшалась с переключением на анастрозол (НR=0,60; р=0,0067); улучшалась и общая выживаемость (HR=0,71; p=0,038).
Побочные эффекты эндокринотерапии
Известно, что тамоксифен обладает эстрогенным воздействием на здоровый эндометрий, что приводит к его пролиферации и гиперплазии. Длительное применение тамоксифена ассоциируется с нарастанием риска развития полипов, вагинальными кровотечениями, увеличением частоты развития рака эндометрия. В отличие от этого ингибиторы ароматазы индуцируют маточную атрофию и могут уменьшить патологические изменения, вызванные приемом тамоксифена. По данным исследования IES, при использовании эксеместана в адъювантной терапии (switch-off) риск развития гиперплазии эндометрия уменьшается в 6 раз в сравнении с терапией тамоксифеном. Также было показано, что при терапии Аромазином® в сравнении с терапией тамоксифеном почти на 50% уменьшается риск возникновения вагинальных кровотечений и существенно, почти в 3 раза, снижается частота образований полипов матки.
Хорошо известен тот факт, что у больных РМЖ могут развиваться тромбоэмболические осложнения. При этом тамоксифен ассоциируется с умеренным, но достоверным увеличением риска развития венозных тромбоэмболий, особенно при комбинации его с предшествующей химиотерапией. В то же время в исследованиях с применением ИА сообщается о достоверном снижении риска развития тромбоэмболий при сравнении с тамоксифеном (IES: 1,9% vs. 3,1%). У женщин в постменопаузе наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани, нередко приводящее к развитию остеопороза и возникновению переломов. Длительное снижение уровня эстрогенов, возникающее при лечении ингибиторами ароматазы, может спровоцировать уменьшение плотности костной ткани. Тамоксифен оказывает положительный эффект на костную минеральную плотность (BMD) у постменопаузальных больных РМЖ (Powles TJ, 2006). У больных, получавших лечение ингибиторами ароматазы, увеличивается частота мышечно-скелетных нарушений в испытаниях, сравнивающих ингибиторы ароматазы с тамоксифеном.
При этом наименьшее влияние на снижение минеральной плотности костной ткани (BMD) выявлено у эксеместана: по данным исследования IES переломы костей у пациенток, получавших эксеместан, возникали не так часто, как при применении нестероидных ингибиторов ароматазы (3,1% против 4,3%; р=0,03) (Coombes RC, 2007). В обеих группах не было зарегистрировано ни одного случая развития остеопороза среди пациенток, у которых на момент начала исследования отсутствовала выраженная патология костной ткани. У незначительной части пациенток (4%) на 24-м месяце наблюдения зафиксировано развитие остеопороза, но у всех этих больных наблюдались явления остеопении до начала лечения.
В испытании ATAC анастрозол индуцировал достоверно больше переломов в сравнении с тамоксифеном (11,0% против 7,7%; р=0,0001). Следует отметить, что частота переломов резко нарастала на фоне применения анастрозола в первые 2 года терапии, а затем относительный риск переломов оставался постоянным на протяжении всего периода лечения (ATAC Trialists Group, 2006). И при завершении терапии частота переломов резко снижалась до низких показателей, наблюдаемых при лечении тамоксифеном.
Летрозол также увеличивает риск возникновения переломов при прямом сравнении с тамоксифеном (8,6% против 5,8%; р=0,001) (Coates A,, 2007).
Не существует «скелетных» противопоказаний к использованию ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении. Однако строго рекомендуется, особенно у больных с наличием факторов риска остеопороза, определять костно-минеральную плотность (BMD) и фосфор-кальциевый метаболизм до начала терапии ингибиторами ароматазы (Winer EP, 2005). В случаях изначально нормального BMD-статуса рекомендуется выполнить повторный тест при завершении терапии ингибиторами ароматазы. Если с самого начала терапии имеется остеопения, повторное определение BMD рекомендуется через 1—2 года терапии ингибиторами ароматазы. При выявлении исходного остеопороза рекомендуется применение бисфосфонатов одновременно с ингибиторами ароматазы (табл. 2)( Gnant M., 2004).
В клинической практике главными симптоматическими признаками, связанными с лечением ингибиторами ароматазы, остаются артралгии и фибромиалгии, для которых нет ясных физиопатологических объяснений.
Реже всего развитие данных побочных эффектов наблюдалось при назначении Аромазина® (эксеместана): 18,6% vs. 11,8% в группе тамоксифена (р=0,0001). В испытании АТАС достоверно больше пациенток, получающих анастрозол, жаловались на артралгии в сравнении с тамоксифеном (35,6% против 29,4%; р=0,0001). Более 90% больных с описанными жалобами принимали нестероидные противовоспалительные препараты в комбинации с более мягкими анальгетиками. В испытании BIG 1-98 летрозол индуцировал больше артралгий, чем тамоксифен (22,0% против 13,5%; р=0,001).
При изучении ингибиторов ароматазы при распространенных формах РМЖ не было идентифицировано серьезных осложнений сердечной деятельности. Однако продолжительность лечения была относительно короткой (Nabholtz JM, 2006).
В исследовании IES частота ишемического сердечно-сосудистого заболевания несколько снижалась (эксеместан: 3,0% против тамоксифена: 6,9%; р=0,17). По данным исследования BIG 1-98, частота кардиальных «событий» 3—5-й степеней была почти в 2 раза выше при назначении летрозола в сравнении с тамоксифеном (74 случая против 35; р=0,05). Эти «события» были представлены ишемией миокарда (42 случая против 21, соответственно; р
Летрозол и фемара в чем разница
После оперативного лечения, лучевой терапии и химиотерапии рака молочной железы сохраняется риск рецидива этого заболевания. Так как рост рака молочной железы зависит от действия эстрогенов, долговременное снижение риска рецидива опухоли может быть обеспечено проведением адъювантной эндокринотерапии, направленной на подавление эстрогенной активности.
В настоящее время стандартом адъювантной эндокринотерапии после оперативного лечения рака молочной железы с положительными рецепторами эстрогена и/или прогестерона у больных в постменопаузальном периоде является назначение модулятора эстрогенных рецепторов тамоксифена в течение 5 лет. По имеющимся данным, это снижает риск рецидива заболевания на 47%, а связанной с ним смертности – на 26% [1].
Важно отметить, что увеличение продолжительности лечения тамоксифеном более 5 лет связано с увеличением риска осложнений (рак тела матки, тромбоэмболия и др.) и даже ассоциируется с ухудшением результатов лечения [2,3]. Это объясняется тем, что тамоксифен является не только антагонистом, но и парциальным агонистом рецепторов эстрогена. При определенных обстоятельствах он может стимулировать эффекты эстрогенов, в результате чего потенциальная противоопухолевая активность этого препарата ослабевает. Кроме того, существует проблема развития резистентности к тамоксифену при его длительном применении. Учитывая все эти данные, Национальный институт рака США рекомендует ограничивать назначение препарата 5 годами (за исключением клинических испытаний).
В последние годы все большее внимание исследователей привлекают ингибиторы ароматазы (эстрогенсинтетазы), в частности, Фемара (летрозол) [4,5]. Обладая высокой противоопухолевой активностью и незначительными побочными эффектами, Фемара постепенно вытеснила мегестрола ацетат из второй линии эндокринотерапии при метастазах рака молочной железы; в последующем было установлено, что при применении в первой линии эндокринотерапии Фемара обеспечивает сходные с тамоксифеном лечебные результаты, но превосходит последний с точки зрения переносимости.
Одновременно было установлено превосходство Фемары перед тамоксифеном при неоадъювантной эндокринотерапии (по частоте эффекта и времени его наступления).
Все эти данные позволили предположить, что у женщин, оперированных по поводу рака молочной железы, использование Фемары способно разрешить проблемы, связанные с невозможностью проведения адъювантной терапии тамоксифеном более 5 лет. Указанному вопросу было посвящено крупное рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (Goss P. и соавт), результаты которого 6 ноября 2003 г. были опубликованы в New England Journal of Medicine [6].
В этом исследовании летрозол (Фемара) назначался женщинам в постменопаузе, оперированным по поводу ранних стадий рака молочной железы и завершившим 5-летний курс стандартной адъювантной эндокринотерапии тамоксифеном в дозе 20 мг.
В исследование было включено 5187 больных (средний возраст 62,2 года), рандомизированных к приему Фемары в дозе 2,5 мг в день (n = 2593) или плацебо (n = 2594) в течение следующих 5 лет.
На момент начала исследования пациентки, вошедшие в группы Фемары и плацебо, практически не отличались по возрасту (62,4 и 60,0 лет; 33% и 34% в возрасте 50-59 лет; по 58% >=60 лет) и времени наступления менопаузы (по 76% в возрасте >=50 лет). Адъювантная химиотерапия в обеих группах ранее проводилась у 46% женщин, адъювантная лучевая терапия – у 60% и 59%. Метастазы в регионарные лимфоузлы при операции были обнаружены у 46% больных в обеих группах. Положительные рецепторы эстрогена и/или прогестерона определялись у 98% женщин из групп Фемары и плацебо.
Таким образом, не было обнаружено различий в характеристиках больных между группами.
Первый промежуточный анализ результатов исследования, проведенный на момент, когда средний срок наблюдения за больными составлял 2,4 года, показал, что рецидив болезни или появление рака второй молочной железы имели место у 132 женщин в группе плацебо и только у 75 – в группе Фемары (отношение риска 0,57; р = 0,00008).
Рецидив болезни наблюдали у 106 (4,1%) больных в группе плацебо и у 61 (2,4%) – при лечении Фемарой, т.е. риск рецидива снижался на 43%. Особенно значительно под влиянием данного ингибитора ароматазы уменьшалась частота метастазов в кости.
Новая первичная опухоль во второй молочной железе развилась у 26 (1%) больных в группе плацебо и у 14 (0,5%) – в группе, получавшей Фемару, т.е. при применении Фемары риск развития новой опухоли снижался на 46%.
4-летняя выживаемость составила 93% при приеме Фемары и 87% в группе плацебо. Количество смертей от рака молочной железы в группе Фемары было почти в 2 раза меньше, чем в группе плацебо (9 и 17 соответственно).
При лечении Фемарой редко отмечались побочные эффекты: незначительные приливы, артрит, артралгия, миалгия. Не наблюдалось учащения остеопороза и костных переломов.
Таким образом, у больных раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получивших адъювантную эндокринотерапию тамоксифеном в течение 5 лет после оперативного лечения, назначение Фемары в дозе 2,5 мг ежедневно повышает выживаемость и достоверно снижает риск рецидива болезни или развития рака второй молочной железы. Результаты исследования свидетельствуют о безопасности такого лечения.
Эти данные в совокупности с результатами других исследований, позволяют предположить, что современные стандарты эндокринотерапии рака молочной железы у больных в постменопаузальном периоде в ближайшее время будут изменены. Очевидно, что результаты исследования Goss Р. и соавт. будут иметь первостепенное значениен для формирования этих стандартов. Не вызывает сомнения, что новые данные по применению Фемары, полученные практическими онкологами, смогут содействовать улучшению результатов лечения больных раком молочной железы.