Лимфоидная пролиферация что это
Лимфопролиферативные заболевания. Диагностика и определение эффективности лечения
Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний разработаны Российским профессиональным обществом онкогематологов и Национальным гематологическим обществом в 2013 г. В статье представлены основные положения по диагностике и определению эффективности лечения лимфопролиферативных заболеваний [1].
Lymphoproliferative disorders. Diagnosis and determination of treatment effectiveness
Russian clinical guidelines for the diagnosis and treatment of lymphoproliferative disorders were developed by the Russian Society of Oncohematologists and the National Hematology Society in 2013. The article presents the main provisions for diagnosis and determination of the treatment effectiveness for lymphoproliferative disorders [1].
Лимфопролиферативные заболевания — группа заболеваний, морфологическим субстратом которых являются клетки лимфоидной природы.
Среди лимфопролиферативных заболеваний выделяют лимфоидные формы лейкозов — острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфолейкоз, парапротеинемические гемобластозы и так называемые нелейкемические лимфоидные гемобластозы, включающие неходжкинские лимфомы, при которых первичный очаг поражения развивается преимущественно вне костного мозга.
Диагноз пациента с лимфопролиферативным заболеванием (ЛПЗ) при первичном обследовании должен состоять из трех неотъемлемых частей:
1. Диагноз опухоли, сформулированный в соответствии с действующей классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
2. Распространенность процесса — стадия (установленная в соответствии с принятыми классификационными системами).
3. Общее состояние больного (оцененное по международным критериям).
До биопсии лимфатического узла (ЛУ) необходимо сделать общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, чтобы исключить необходимость выполнения биопсии у больных хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), острыми лейкозами или при лимфоцитозе инфекционной этиологии (инфекционный мононуклеоз, коклюш и др.).
Диагноз опухоли устанавливают на основании морфологического исследования биопсийного или операционного материала. Морфологическое исследование проводится с помощью цитологических, гистологических и иммуногистохимических методов.
Отдельные случаи нуждаются в проведении молекулярно-биологических и генетических тестов. Цитологическое исследование пунктатов, или мазков-отпечатков ЛУ, или других опухолевых очагов не является достаточным основанием для нозологической верификации лимфом.
При первичном обследовании пациента во всех случаях проводится гистологическое и иммуногистохимическое исследование инцизионной или эксцизионной биопсии патологического очага или операционного материала.
Пунктировать ЛУ для аспирации клеточной взвеси не следует. В исключительных случаях (локализация опухоли в труднодоступных анатомических зонах) объектом исследования может быть тканевой материал, полученный с помощью пистолетной («кор»-) биопсии.
Лимфоидная пролиферация что это
Распределение лимфоцитов в коже в зависимости от фенотипа, которое наблюдается в физиологических условиях, находит отражение в развитии лимфопролиферативных заболеваний: Т-лимфопролиферативные опухоли развиваются обычно в верхних слоях дермы и для них характерен экзоцитоз лимфоцитов в эпидермис вплоть до образования внутриэпидермальных микроабсцессов из Т-лимфоцитов (эпидермотропизм). В-лимфопролиферативные процессы возникают в глубоких слоях дермы и обычно не носят эпидермотропный характер. Эти опухоли значительно чаще бывают при системных лимфопролиферативных процессах.
В группе злокачественных лимфом кожи удельный вес заболеваний, в основе которых лежит Т-лимфоцитарная пролиферация, значительно превосходит удельный вес В-лимфом, что отражает реальное соотношение Т- и В-лимфоцитов в нормальной коже. Поданным G. Burg, Т-лимфомы кожи составляют приблизительно 65% всех вариантов ЗЛК, В-лимфомы кожи — 25%, 10% приходится на неклассифицируемые лимфомы.
В нормальной коже лимфоциты в периваскулярных областях представлены почти одинаковым количеством хелперов и супрессоров, хелперносупрессорный индекс обычно равен 0,93—0,96. Встречается также определенное количество клеток, обладающих киллерной активностью (натуральные киллеры).
Т-клеточные лимфомы обычно протекают с преимущественной пролиферацией лимфоцитов, имеющих хелперный фенотип, гораздо реже пролиферируют клетки с супрессорным или киллерным фенотипом.
Преобладание пролиферации Т-лимфоцитов с фенотипом Т-хелперов у больных ЗЛК, возможно, связано с тропностью вирусов типа HTVL-1 к субпопуляции Т-хелперов и способностью этих вирусов к длительной персистенции в таких клетках. Известно, что большая часть Т-лимфом кожи, в том числе наиболее распространенное заболевание этой группы — грибовидный микоз и его лейкемический вариант — синдром Сезари, протекают с преимущественной пролиферацией Т-хелперов, в частности Т2-хелперов-клеток памяти.
Сопоставление клинического течения злокачественных лимфом кожи с принадлежностью клона пролиферирующих злокачественных клеток к определенной субпопуляции Т-лимфоцитов показало, что тяжесть течения заболевания не определяется происхождением злокачественного клона из Т-хелперов, супрессоров или киллеров. Следует учитывать, что фенотип пролиферирующих клеток может меняться. Описаны случаи развития Т-клеточной лимфомы (грибовидного микоза) через год после появления клинически типичной и подтвержденной фе-нотипически В-клеточной лимфомы. Злокачественная Т-лимфома кожи может также предшествовать развитию В-клеточной лимфомы, что объясняют рядом причин: мутагенным действием полихимиотерапии, стимуляцией В-лимфоцитов патологическим клоном Т-лимфоцитов и др. Известны случаи сочетания Т- и В-лимфомы у одного больного, когда поражение кожи протекало по типу Т-лимфопролиферативного процесса, а в периферической крови и регионарных лимфатических узлах обнаруживали атипичные В-лимфоциты.
С развитием молекулярной иммунологии и иммуногенетики появились новые методы, позволяющие с высокой чувствительностью определять клетки злокачественного клона лимфоцитов по маркерам, отражающим перегруппировки или поломки на уровне генных структур клеток (генотипирование клеток). Так, с помощью методов блот-гибридизации по Southern и ПЦР у больных различными клиническими формами ЗЛК удается определять злокачественные клетки, экспрессирующие онкобелки семейства с-тус и c-ras, отражающие нарушение функционирования генов, ответственных за пролиферацию клеток. Кроме того, с помощью ПЦР удается обнаруживать лимфоциты с переустройством структуры Т-клеточного рецептора (TCR), что маркирует перегруппировку гена Т-клеточного рецептора и является признаком злокачественности Т-лимфоцитов. При этом могут определяться изменения структуры как фиксированных цепей TCR (аи(3), так и вариабельных частей этих рецепторов (TCR-V).
Атипичные лимфоциты с перегруппировкой TCR обнаруживают у больных ЗЛК в крови, лимфатических узлах, пораженной коже уже на ранних стадиях заболевания. Значительно чаще определяются лимфоциты с маркерами, отражающими перегруппировку а- и [3- цепей TCR, что обычно сочетается с наличием налим-фоцитах маркеров CD4H и CD45RO+. Гораздо реже встречаются варианты атипичных лимфоцитов с маркерами переустройства у- и 8-цепей TCR (так называемые у-5-Т-клеточные лимфомы). Экспрессия у, 8-рецепторов TCR чаще сочетается с экспрессией CD4+, реже CD8+ маркеров, однако в редких случаях оба эти рецептора (CD4 и CD8) могут не экспрессироваться. Обычно лимфоциты с у- 5-рецепторным комплексом не проявляют тропности к эпидермису. Кожные Т-лимфомы, в основе развития которых лежит пролиферация лимфоцитов с переустройством у- и 5-цепей TCR, обычно характеризуются агрессивным клиническим течением опухолей и плохим прогнозом. При ВЗЛК генотипический анализ выявляет в злокачественных В-лимфоцитах перестройки в генах, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов, что также является признаком злокачественности таких клеток.
Хронические лимфопролиферативные болезни (ХЛПЗ)
С 1.07.2017г в МЛ Дела внедрено инновационное исследование «Иммунофенотипирование лимфопролиферативных заболеваний (проточная цитометрия). Это комплексное исследование включает 22 показателя и общий анализ крови (ОАК).
Важно: ХЛЛ всегда протекает с привлечением периферической крови, поэтому материалом для первичного исследования может быть венозная кровь. Для выявления подвариантов ХЛЛ используется экспрессия моноклональных антител, рекомендованных Британской комиссией по стандартизации в гематологии **: CD5, CD19, CD20, CD10, CD23, CD22, CD16, CD56, CD3, CD4, CD8, FMC7, CD103, CD25, CD11с, CD7 и CD79b.
Показаниями для проведения исследования являются:
Обнаружение в периферической крови абсолютного и относительного лимфоцитоза
Иммунофенотипирование методом проточной цитометрии позволяет:
Иммунофенотипирование методом проточной цитометрии используется:
для разграничения реактивных и опухолевых состояний, постановки точного диагноза при различных лимфопролиферативных состояниях, в диагностике таких заболеваний, как:
I периферической В-клеточной лимфоме:
a. В-клеточный хронический лимфолейкоз / лимфома из малых лимфоцитов.
б Лимфома из мантийных клеток.
с Фолликулярная лимфома.
д. В-клеточная лимфома маргинальной зоны.
е Волосатоклеточный лейкоз
II Периферические Т / NК-клеточные лимфомы.
III Реактивный / неопухолевой лимфаденит
IV Лейкемоидные Реакции
А также для мониторинга эффективности терапии данных заболеваний.
Интерпретация результата:
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром – группа генетически обусловленных заболеваний, которые возникают по причине наследственных или соматических мутаций в генах, отвечающих за различные этапы FAS-обусловленного апоптоза. Симптоматика может быть вариабельной и наиболее часто включает в себя лимфаденопатию, спленомегалию и разнообразные аутоиммунные поражения системы крови, печени, щитовидной железы. Диагностика аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома производится на основании результатов общего и биохимического анализов крови, биопсии лимфатических узлов, генетических исследований. Специфического лечения заболевания в настоящий момент нет, применяют комбинации иммунносупрессивной и цитотоксической терапии.
Общие сведения
Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛС, ALPS, синдром Канале-Смит) – группа иммунодефицитных состояний, характеризующихся аутоиммунными цитопениями, лимфаденопатией, спленомегалией. Первые данные о заболевании стали поступать в 1968-м году, после чего вскоре началось бурное изучение патологии. Изначально АЛС был отнесен к первичным иммунодефицитам, однако со временем были обнаружены формы синдрома, обусловленные соматическими мутациями в детском и подростковом организме.
Данные о встречаемости у разных исследователей довольно сильно различаются, на сегодняшний момент описано более 500 случаев различных форм аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. Наследственные формы заболевания передаются по аутосомно-доминантному типу, при этом в развитии врожденных форм также довольно велика роль спонтанных мутаций. Среди больных с одинаковой частотой встречаются как мальчики, так и девочки.
Причины
Выяснено, что причиной любого типа АЛС является нарушение FAS-опосредованного апоптоза лимфоцитов. При образовании Т-лимфоцитов те линии, которые способны атаковать собственные ткани, уничтожаются за счет активизации рецепторов CD-95 (Fas-рецепторов) на поверхности их мембраны. Активация CD-95, относящегося к группе рецепторов фактора некроза опухолей, запускает многостадийную реакцию с участием каспаз, которая оканчивается апоптозом клетки.
При аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме генетические мутации приводят к блоку этого процесса на определенном этапе, из-за чего устранения потенциально опасных клонов Т-лимфоцитов не происходит, и они начинают накапливаться в лимфатических узлах. Кроме того, создаются условия для аутоиммунного поражения органов и тканей.
Наиболее часто встречаются наследственные и спонтанные мутации в гене TNFRSF6, который кодирует собственно Fas-рецептор. При этом нарушение структуры белка (особенно домена, отвечающего за взаимодействие с FADD-молекулой) приводит к тому, что он становится неспособным выполнять свои рецепторные функции и активизировать апоптоз. Возможны и соматические мутации в гене FAS, которые в полной мере проявляют себя в позднем детском или подростковом периоде, и поэтому их относят к отдельной группе АЛС.
Второй по распространенности вариант аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома обусловлен мутацией в гене CASP10, кодирующем цистин-аспарагин кислотную протеазу (каспаза-10). Этот белок играет ключевую роль в передаче сигнала об апоптозе с клеточной мембраны в ядро клетки. К этому же варианту относят и мутации гена CASP8.
Третьим по распространенности является аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, который вызван мутацией в гене FASLG, кодирующем Fas-лиганд или рецептор CD-178. Он играет вспомогательную роль в распознавании факторов, стимулирующих апоптоз, и участвует в передаче сигнала в клетку.
Некоторые формы АЛС обусловлены мутацией гена NRAS, который кодирует «малый G-белок», принимающий участие в качестве вторичного мессенджера в передаче сигналов с мембраны в клетку, в том числе и ядро. Примерно в трети случаев аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома врачам-иммунологам не удается установить непосредственную причину заболевания.
Классификация аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
При помощи методов современной генетики удалось выявить шесть основных форм АЛС:
ALPS 1A – вызвана мутацией гена TNFRSF6, расположенного на 10-й хромосоме, чаще всего имеет врожденный характер, наследуется по аутосомно-доминантному типу. По статистике, более 40% АЛС относятся именно к этой разновидности.
ALPS 1В – обусловлена мутацией гена FASLG, также довольно часто приводит к врожденному аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому. К этому типу относят около 10% от всех клинических случаев АЛС.
ALPS 1m – ее причиной являются соматические мутации в гене FAS, возникающие в детском или подростковом возрасте и поэтому приводящие к поздним формам АЛС. При этом повреждение гена должно произойти в полипотентной клетке-предшественнице, которая способна дать начало многим линиям лимфоцитов. При этой форме наиболее часто возникает внезапная самопроизвольная ремиссия заболевания.
ALPS 2 – вызвана мутацией в генах CASP10 и, по некоторым данным, CASP8, которые кодируют белки-каспазы, передающие сигнал об апоптозе от рецептора к ядру клетки. Эта форма аутоиммунного лифопролиферативного синдрома составляет примерно 25% от всех случаев заболевания, может быть как врожденной, так и проявиться в более старшем возрасте.
ALPS 3 – мутация какого гена и характер ее наследования при этой форме неизвестны. Особенностью такого варианта АЛС является нарушение не только FAS-, но и IL2-опосредованного апоптоза, а также более тяжелый характер течения.
ALPS 4 – обусловлена мутацией гена NRAS, также кодирующего белки-передатчики внутриклеточного сигнала. Данный тип аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома характеризуется более доброкачественным течением и умеренной выраженностью симптомов.
Симптомы аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
Симптомы АЛС довольно вариабельны из-за большого количества мутаций, которые могут приводить к такому состоянию. Начало заболевания можно заметить уже на 15-й день после рождения (при врожденных формах), в детском или подростковом возрасте в случае соматических мутаций в генах FAS, CASP10 или NRAS. Обычно первым проявлением заболевания является лимфаденопатия – подмышечные, паховые или шейные лимфатические узлы увеличиваются в размерах, но при этом безболезненны и не спаяны с окружающими тканями. Регистрируется спленомегалия, в некоторых случаях она сопровождается увеличением печени (гепатоспленомегалия).
Аутоиммунные проявления АЛС регистрируются обычно через некоторое время после лимфаденопатии и увеличения селезенки. В основном это поражения кровяных ростков – тромбоцитопения, гемолитическая анемия, приводящая к желтухе, изредка нейтропения. Помимо крови, аутоиммунному поражению могут подвергаться органы ЖКТ (возникают гастрит, панкреатит, колит, аутоиммунный гепатит). На коже могут проявляться признаки васкулита, делая клинику аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома схожей с таковой при системной красной волчанке. Кроме того, могут возникать аутоиммунные формы тиреоидита, гломерулонефрита, поражаться суставы, ткани глаза (иридоциклит, увеит). Нередки поражения центральной нервной системы – эпилептические припадки, миелиты, мозжечковая атаксия.
Выраженность симптомов и их количество может значительно варьироваться у каждого конкретного больного. Кроме того, при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме в десятки раз возрастает риск развития злокачественных опухолей, так как опухолевые клоны лимфоцитов также устраняются посредством апоптоза.
Примерно в 20% случаев АЛС приводит к неходжкинским лимфомам (лимфома Беркитта, фолликулярная лимфома), описаны и другие онкологические заболевания. Из-за этого проявления АЛС могут быть ошибочно определены как следствие опухолевой инфильтрации лимфоидной ткани. Среди других осложнений аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома наиболее часто встречается травматический разрыв селезенки, сепсис и другие инфекционные поражения.
Диагностика
Диагностика АЛС производится на основании осмотра, а также лабораторных, иммунологических и генетических исследований. При осмотре выявляют увеличение более чем трех групп лимфатических узлов, спленомегалию, увеличение печени. Анализ крови может показывать уменьшение количества некоторых клеток (анемию, тромбоцитопению), у части больных определяется высокая (до 30%) эозинофилия. Проба Кумбса положительная, в биохимическом анализе крови определяется выраженная гипергаммаглобулинемия.
Одним из высокочувствительных методов иммунологической диагностики аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома является проточная иммуноцитофлюориметрия, проводимая с целью выявления количества лимфоцитов с атипичным набором рецепторов (CD3+CD4-CD8-). При АЛС количество таких клеток превышает 1% от всех лимфоцитов. В биоптате лимфатических узлов определяется фолликулярная гиперплазия, результатом гистологического исследования селезенки служит лимфоидная гиперплазия.
Врачом-генетиком может быть произведено секвенирование гена FAS с целью выявления мутаций, ставших причиной аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома. С учетом значительной величины этого гена для ускорения и удешевления процедуры поиск может быть произведен лишь в отдельных экзонах гена FAS, в которых наиболее часто обнаруживаются нарушения – эти участки называют «горячими точками». Таким образом, при помощи генетической диагностики можно определить АЛС только 1А, 1В и 1m типов. Методики определения остальных форм АЛС генетическими методами на сегодняшний день не разработаны. Изучение наследственного анамнеза в ряде случаев будет неэффективно из-за значительной доли форм заболевания, вызванных соматическими мутациями.
Лечение аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома
Этиотропное лечение аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома не разработано, патогенетическая терапия сводится к применению иммуносупрессивных и цитотоксических средств. В качестве средств, подавляющих аутоиммунную активность, наиболее часто используют кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон). К специфическим препаратам, ограничивающим скорость пролиферации лимфоцитов, относят микофенолата мофетил, сиролимус. Также при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме активно применяются традиционные цитотоксические средства – метотрексат, циклоспорин А и другие.
При значительном увеличении селезенки или отсутствии эффекта от консервативного лечения прибегают к спленэктомии. Пересадка костного мозга и использование стволовых клеток в долгосрочной перспективе давали только временный эффект. При значительно выраженных гематологических нарушениях применяют гемотрансфузии, введение эритроцитарной или тромбоцитарной массы. Больному следует избегать физических нагрузок, использовать высоковитаминную диету.
Прогноз
Прогноз заболевания, ввиду высокой вариабельности и выраженности симптомов, неопределенный или неблагоприятный. У большей части больных проявления заболевания постепенно нарастают, со временем приводя к летальной анемии, тромбоцитопении, билиарному циррозу печени. Также важную роль в прогнозе играют нарушения иммунитета, так как нередко причиной смерти выступают сепсис и другие инфекционные поражения. В прогнозе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома следует учитывать и повышенный риск онкологических заболеваний, примерно пятая часть больных умирает от различных типов лимфом. В некоторых случаях возникает спонтанная и длительная ремиссия патологии.
Лимфоидная пролиферация что это
Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, миелоидную метаплазию и хронический миелолейкоз (ХМЛ). При указанных формах патологии, наряду с интенсивной репликацией клеток-предшественников, сохраняется и их дифференцировка. В связи с этим вначале развития миелопролиферативных заболеваний не возникает цитопении (эритропении, тромбоцитопении, нейтропении).
В соответствии с местом первичного возникновения онкогенной трансформации клеток лимфопролиферативные заболевания делятся на две группы: хронические лимфоидные лейкозы и злокачественные лимфомы, имеющие первоначально внекостномозговую локализацию (лимфатические узлы, селезенка, кожа, лимфоидная ткань слизистой желудка), что отличает их от лейкозов. При лейкозах опухолевый процесс первично развивается в структурах костного мозга.
Хронический миелолейкоз – это опухоль, возникающая из клеток-предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм. Опухолевым процессом поражаются грануло-, моно-, тромбо- и эритроцитарный ростки. Однако безграничный рост в развернутой стадии, как правило, касается только одного ростка – гранулоцитарного.
В 90–97 % случаев хронического миелолейкоза отмечается появление филадельфийской хромосомы (Ph) почти во всех клетках костного мозга – гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах, мегакариоцитах. В лимфоцитах ее нет.
Рh-хромосома была найдена в 1960 году в Филадельфии. У больных с хроническим миелолейкозом обнаруживалось специфическое хромосомное нарушение – делеция части длинного плеча у одной из хромосом 21–22-й пары. В такой хромосоме отсутствует приблизительно 40 % генетического материала. Позже было обнаружено, что делетированный участок хромосомы транслоцирован на длинное плечо хромосомы 9. Транслокация может быть и на другие хромосомы.
В настоящее время стало очевидно, что транслокационный вариант мутации, приводящий к появлению филадельфийской хромосомы включает и транслокацию части генетического материала с 9-й хромосомы на 21–22-ю пары хромосом, что приводит к возникновению реципрокной (взаимной) транслокации (9;22) (q34; q11). При этом формируется химерный (слитный) ген BCR-ALB, кодирующий белок р210 с тирозинкиназной активностью.
Заболевание проходит две стадии: доброкачественную (моноклоновую) и злокачественную, терминальную (поликлоновую). Картина крови характеризуется лейкоцитозом со сдвигом до миелоцитов, промиелоцитов и единичных бластов. Кроме омоложения состава гранулоцитов, может быть увеличен процент базофилов или эозинофилов, реже тех и других одновременно (так называемая базофильно-эозинофильная ассоциация).
Красная кровь в моноклоновой стадии болезни существенно не меняется, количество тромбоцитов чаще нормальное. В 20–30 % случаев с самого начала заболевания отмечается тромбоцитоз.
Важнейшим признаком терминальной стадии хронического миелолейкоза является резкое увеличение процента бластных клеток в костном мозге и периферической крови, так называемый бластный криз. Одновременно отмечаются выраженная гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия.
В последние десятилетия выделена прогрессирующая (acselerated) фаза ХМЛ, когда течение заболевания преобретает злокачественный характер. Прогрессирование заболевания может наступить в любой момент, чаще после 3-х лет стабильно текущей формы заболевания. Диагностическими признаками фазы акселерации ХМЛ являются следующие:
1. Миелобласты 10–19 % в крови и/или в костном мозге от всех ядерных клеток
2. Базофилия более 20 %
3. Тромбоцитопения менее 100×109/л или тромбоцитоз более 1000×109/л, не поддающийся терапии
4. Увеличение размера селезенки и лейкоцитоз не поддающийся лечению
5. Дополнительная хромосомная аномалия
6. Возрастающее количество бластов в крови более 15 %
7. Наличие экстрамедулярных очагов кроветворения с пролиферацией бластных клеток
В классификации ВОЗ – онкологическое заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся клональной пролиферацией и накоплением длительно-живущих неопластических лимфоцитов (преимущественно СД5+ В клеток) в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, а затем практически во всех внутренних органах и тканях (сердце, легкие, почки, ЖКТ).
Хронический лимфолейкоз – лимфома из малых лимфоцитов, характеризующийся клональной пролиферацией и накоплением предшественников CD+ В-лимфоцитов в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, почке, а затем во многих других органах и тканях. ХЛЛ – или более частый вид лейкоза, составляет около 25–30 % от всех видов лейкозов.
Значительную часть клеток при хроническом лимфолейкозе составляют В-лимфоциты (80–98 %), но известны и формы болезни с Т-лимфоцитарной пролиферацией.
Этиология ХЛЛ не установлена, в патогенезе важная роль отводится нарушению апоптоза малигнизированных клеток. Факторами пролиферации малигнизированных клеток лимфоидной ткани при ХЛЛ являются такие цитокины, как TNF-α, IL-8, IL-2. Причем, повышение уровня IL-8, усиление экспрессии CD38 – плохие прогностические признаки при В-ХЛЛ.
Специфических хромосомных аномалий при ХЛЛ не выявлено, тем не менее почти у 50 % больных выявляют хромосомные мутации в виде делеции 13q14, у 20 % отмечают делеции 11q22-q23, у 15 % – трисомия 12 и др.
ХЛЛ – болезнь представителей белой расы, преимущественно западного полушария, составляет около 25–30 % всех лейкозов. В восточном полушарии ХЛЛ встречается примерно у 5 % населения.
ХЛЛ – болезнь пациентов преимущественно пожилого возраста, лишь у 10–15 % наличие заболевания диагностируется в возрасте до 50 лет, причем чаще болеют мужчины.
95 % всех случаев ХЛЛ в США и Европе приходится на В-клеточный фенотип.
Установлена определенная роль наследственного фактора в развитии патологии, в то же время очевидно, что воздействие таких факторов внешней среды, как ионизирующая радиация, канцерогенов химической природы, лекарственных препаратов не играет роли инициирующих патогенов в развитии ХЛЛ.
В основе развития ХЛЛ лежит нарушение апоптоза малигнизированных клеток и накопление их преимущественно в G0 – фазе клеточного цикла. В связи с дисбалансом соотношения основных про- и антиапоптотических белков семейства гена bcl2, таких как BAX и BAK (индуцирующих апоптоз), а также BAD, BIK, HBK (антиапоптотических ингибиторов).
Установлено, что продуцируемые модифицированными при ХЛЛ клетками цитокины (TNF-α, IL-8, IL-2) обеспечивают аутокринную и паракринную стимуляции и резистентности малигнизированных лимфоидных клеток.
В настоящее время очевидно наличие 2-х генетических вариантов ХЛЛ в зависимости от происхождения В-клеток, отличающихся по мутационному статусу генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (Vн-генов).
Выделяют: 1) первый вариант ХЛЛ – из нативных В-клеток, не прошедших этап мутации Vн-генов в герминальном центре размножения и 2) второй вариант ХЛЛ, возникающий из В-клеток памяти, подвергшихся соматической мутации Vн- генов.
Первый вариант формирования В-ХЛЛ из нативных клеток имеет плохой прогноз, особенно с экспрессией CD38 и характерными цитогенетическими аномалиями, при этом медиана выживаемости составляет 8 лет.
Медиана выживаемости при втором варианте ХЛЛ составляет около 25 лет. Плохим прогностическим признаком при ХЛЛ первого типа является экспрессия молекул ZAP-70. Около 40–60 % больных ХЛЛ диагностируется в связи с развитием лимфоаденомы и высоким лимфоцитозом. Манифестацией вовлечения костного мозга в патологию являются анемия, тромбоцитопения. Возможна инфильтрация лейкозными клетками различных органов и тканей.
Медиана выживаемости у CD5 + пациентов с ХЛЛ значительно выше, чем у CD5- больных и составляет 97,2.
В зависимости от характера клинического течения ХЛЛ выделяют три основных варианта:
● медленно-текущий ХЛЛ (индолентный)
● ХЛЛ с трансформацией в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера ) или пролимфоцитарный лейкоз.
Медленно-текущий вариант характеризуется стабильным течением с длительным сохранением стадии 0 (1), отсутствием инфекционных осложнений, отсутствием протеина ZAP-70. У 50–70 % больных этой группы обнаруживаются признаки соматических гипермутаций Vн-генов лейкемических В-клеток. При цитогенетическом анализе часто выявляется делеция 13q14, свидетельствующая о положительном прогнозе заболевания.
Картина периферической крови характеризуется лимфоцитозом, который на ранних этапах заболевания выражен умеренно, а на развернутой и терминальных стадиях болезни достигает высоких цифр (80–90 % лимфоцитов). Количество эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови долгое время остается в пределах нормы или незначительно снижается. Развернутая и терминальная стадии лимфолейкоза характеризуются анемией и тромбоцитопенией, которые обусловлены аутоиммунным процессом – появлением антител к созревающим клеткам костного мозга или к зрелым элементам крови и костного мозга. Иногда в периферической крови появляется большое количество пролимфоцитов и на этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза.
Прогрессирующее течение ХЛЛ характеризуется быстрой сменой стадий заболевания по К.Rai (1975), гиперлимфоцитозом и диффузной инфильтрацией костного мозга, прогрессирующей лимфоаденопатией, гепато- и спленомегалией, аутоинтоксикацией, гипогаммаглобулинемией, активацией инфекций. Характерно развитие аутоиммунной анемии и тромбоцитопении.
При этой патологии, как правило, отсутствуют мутации Vн-генов иммуноглобулинов на фоне высокой экспрессии ZAP-70.
Плохими прогностическими признаками являются мутации типа делеции 11q22-q23, трисомия 12, дисфункция р 53.
Крупные клетки при синдроме Рихтера свидетельствуют о появлении нового злокачественного клона лимфоцитов. Крупноклеточная лимфома встречается у 2–5 % пациентов, сопровождается клиническими признаками генерализации заболевания.
Развитие пролимфоцитарного ХЛЛ из зрелых клеток отмечают в 5–8 % наблюдений, характеризующиеся более агрессивным течением по сравнению с В-клеточным пролимфоцитарным ХЛЛ, формирующимся de novo.
Волосатоклеточный лейкоз – хроническое В-клеточное пролиферативное заболевание, характеризующееся появлением мононуклеаров с выростами цитоплазмы, характеризующееся прогрессирующим течением с развитием панцитопении, спленомегалии, рецидивирующей инфекции.
Волосатые клетки, экспрессируют CD19, СD26, CD22 и коэкспрессируют CD11c, СD25, CD103 как и В-клетки. при классической форме В-клеточного лейкоза. При вариантной форме отсутствуют антигены СD25, CD103.