Лираглутид и семаглутид в чем разница
Прогресс в фармакотерапии ожирения
Хотя в лечении ожирения не существует универсальных решений, новые разработки с доказанной эффективностью и приемлимой безопасностью могут стать важными дополнительными опциями в контроле ожирения и его сопутствующих заболеваний как для врачей, так и для пациентов
Ожирение – это глобальная пандемия, охватывающая по меньшей мере 650 млн взрослых. Ввиду быстрого роста распространенности ожирения и связанных с ним тяжелых последствий для здоровья (тяжелое течение Covid-19, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь, онкологические заболевания), ожирение принято считать одной из самых серьезных проблем здравоохранения начала XXI века.
В ведении пациентов с ожирением рекомендуется использование многокомпонентной поведенческой терапии, но нередко такие программы не оказываются эффективными. В качестве альтернативы существует медикаментозная терапия ожирения, к которой врачи, однако, прибегают сравнительно редко. Это обусловлено рядом причин: у препаратов против ожирения исторически был ряд проблем с безопасностью и отзывом нескольких средств из-за нежелательных явлений; значения в снижении веса при медикаментозной терапии часто не соответствуют ожиданиям пациентов; в большинстве случаев использование этой категории препаратов не оплачивается страховыми организациями и фондами.
На сегодняшний день FDA было одобрено 5 препаратов для лечения ожирения: фентермин + топирамат, налтрексон + бупропион, орлистат, лираглутид и семаглутид (в России доступны последние 3 препарата). Показаниями к применению является ИМТ не менее 30 кг/м2 или ИМТ не менее 27 кг/м2 с коморбидными состояниями.
Среднее 1-годичное снижение массы тела за вычетом плацебо-эффекта при несиндромном ожирении составляет 3,4-8,9 кг (наибольший эффект достигается при использовании фентермина + топирамата). Число пациентов, потерявших хотя бы 5% массы тела, было значительно выше в группе препаратов в сравнении с плацебо: отношение шансов находится в интервале от 2,7 (для орлистата, 95% ДИ, 2,34-3,09) до 9,22 (для фентермина + топирамата, 95% ДИ, 6,63-12,85). В США наиболее часто назначается норандренергическое средство фентермин (несмотря на показание к кратковременному использованию, часто используется off-label длительно).
В 3 фазе клинических испытаний находится препарат тирзепатид, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и двойной агонист рецепторов ГПП-1 с синергетическим эффектом. Препарат продемонстрировал хороший эффект снижения массы тела у пациентов с СД 2 типа в предыдущих фазах клинических испытаний.
Применение средств для лечения ожирения на протяжении длительного времени было ограничено их низкой эффективностью, проблемами с безопасностью, нежеланием пациентов и врачей к этим назначениям, а также отсутствием страховых возмещений. Новые препараты имеют большой потенциал по эффективности в снижении массы тела с приемлимым профилем безопасности. Кроме того, ожидаются результаты дополнительных исследований, оценивающих исходы сердечно-сосудистых событий. Определенную надежду внушает одобрение лираглутида для применения у подростков, которым не удалось достигнуть снижения массы тела немедикаментозными средствами по изменению образа жизни.
Хотя в лечении ожирения не существует универсальных решений, новые разработки с доказанной эффективностью и приемлимой безопасностью могут стать важными дополнительными опциями в контроле ожирения и его сопутствующих заболеваний как для врачей, так и для пациентов.
«Значимый шаг вперед»
Международные клинические исследования препарата Оземпик ® : данные по эффективности и безопасности
По словам Марины Шестаковой, академика РАН, д. м. н, профессора, директора Института диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, новый препарат «при однократном применении в неделю обеспечивает более эффективный контроль гликемии, уменьшение массы тела и доказанное уменьшение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний». Она считает, что доступ к Оземпик ® станет «значимым шагом вперед» для пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
«Мы считаем, что благодаря уникальному клиническому профилю препарата, терапия Оземпик ® удовлетворит нереализованную потребность пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Эффективный контроль этого заболевания может уменьшить риск развития инвалидизирующих и потенциально смертельных осложнений сахарного диабета, в том числе когда заболевание развивается у пациентов с высоким риском развития либо уже с наличием сердечно-сосудистой патологии», – говорит об актуальности препарата Вероника Топчиашвили, директор бизнес-подразделения ГПП-1 компании «Ново Нордиск».
Принцип действия: помощь в продуцировании инсулина
На чем основан принцип действия нового препарата? Этот вопрос всегда интересует и врачей, и пациентов, поскольку ответ на него, как правило, содержит научное объяснение механизмов действия препарата и его эффективности. Тем же вопросом задается и аптечный бизнес, потому что имиджевые потери от потенциально неудачного препарата частично ложатся и на фармритейл.
И ответ на этот вопрос есть. Одним из главных регуляторов уровня инсулина в крови является глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), физиологический гормон, который высвобождается L-клетками кишечника через несколько минут после приема пищи. ГПП-1 усиливает секрецию инсулина из панкреатических бета-клеток и подавляет секрецию глюкагона из альфа-клеток поджелудочной железы глюкозозависимым образом (т. е. только при высоком уровне глюкозы в крови). Когда ГПП-1 высвобождается в достаточных количествах, поджелудочная железа активнее выделяет инсулин и подавляет выделения глюкагона, глюкоза поглощается тканями организма, и печень производит ее в меньших объемах. В результате и содержание глюкозы в крови нормализуется. У больных сахарным диабетом 2 типа ГПП-1 продуцируется недостаточно интенсивно.
Логично, что исследователи из года в год тестируют различные средства, которые либо ингибируют действие фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), разрушающего ГПП-1 в организме человека, либо активируют рецепторы ГПП-1. В России зарегистрированы три аналога ГПП-1 человека – семаглутид, лираглутид и дулаглутид. Все они отличаются от «человеческого» ГПП-1 в первую очередь периодом полужизни: «родной», вырабатываемый в нашем организме гормон держится в течение всего нескольких минут, а вот вводимые извне аналоги способны сохраняться и действовать в организме гораздо дольше. Счет тут идет уже не на минуты и часы, а на дни и даже недели. Именно продолжительность воздействия прежде всего делает препарат Оземпик ® эффективным.
Если препараты на основе лираглутида имеют период полувыведения из организма 13 часов, то основанные на дулаглутиде – уже 4,7 дня. Но и это не предел: семаглутид может пребывать в организме без потери своих инсулин-стимулирующих свойств на протяжении более 7 дней.
Удобство для пациента усиливает приверженность терапии
Появления такого препарата российские медики и пациенты ждали действительно долго. Одна из главных проблем при ведении пациентов с сахарным диабетом 2 типа – их недостаточная дисциплинированность. И дело не в том, что люди наплевательски относятся к собственному здоровью, а в том, что многие пациенты, особенно на ранних стадиях развития заболевания, ведут вполне активную жизнь, когда рабочий график и повседневные дела мешают ежедневно принимать лекарства в таблетированной форме или делать частые инъекции.
«Человек, начавший применять препарат, снижает количество потребляемых калорий примерно на 700 Ккал, и эта привычка сохраняется у него на долгое время, – отмечает Гагик Галстян, д. м. н., профессор, заместитель директора Института диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. – Мы подчеркиваем, что применение препарата Оземпик ® предполагается как долговременное, а при отказе от препарата вес и индекс массы тела, конечно же, постепенно откатываются назад».
Таким образом, выводимый весной 2020 года на российский рынок препарат способствует тому, что пациент, страдающий диабетом 2 типа, во-первых, серьезно облегчает себе жизнь благодаря более редким инъекциям, а во-вторых, перестраивает собственный образ жизни и меняет подход к питанию – и привычка останется с ним даже при изменении терапии.
Положительное влияние на сердечно-сосудистую систему – дополнительный, но исключительно важный фактор, также помогающий поддерживать максимально полноценный образ жизни. Увы, для многих страдающих сахарным диабетом 2 типа именно невозможность жить как прежде становится источником отнюдь не безопасного стресса – новый препарат способен частично нивелировать и эту проблему.
Топ три продаваемых пептидов в 2020 году: дулаглутид, лираглутид, семаглутид
Клинические испытания аминокислотных комплексов
Твердофазный пептидный синтез – революция в синтезе полипептидов
Сахарный диабет 2 типа – метаболическое хроническое заболевание, которое встречается у 6,3% населения в мире и занимает до 90% всех случаев диабета. Рост заболеваемости наблюдается во всех возрастных группах, и глобальная распространенность прогнозируется на уровне 7079 больных на 100 тыс. населения к 2030 году. Это обуславливает повышенную потребность в противодиабетических препаратах. Рассмотрены три современных пептидных противодиабетических средства – семаглутид, дулаглутид, лираглутид, которые являются лидерами по продажам на рынке пептидов
Дулаглутид
Дулаглутид (Dulaglutide, LY2189265, Trulicity, Трулисити; CAS 923950-08-7) –гипогликемическое лекарственное средство, вводимое парентерально и относящееся к агонистам рецептора глюкагоноподобного полипептида 1 (GLP-1), миметик инкретина. Препарат является пептидом с аминокислотной последовательностью HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG, способным связываться с рецептором, замедлять транспорт пищи из желудка, а также повышать в поджелудочной железе выработку инсулина β-клетками. Параллельно, пептид, подавляя α-клетки, понижает концентрацию глюкагона, которая при диабете избыточна. GLP-1 вырабатывается клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) как реакция на пищу и нормализует в крови содержание глюкозы [1].
Препарат обладает длительным агонистическим действием на рецептор GLP-1. Структура дулаглутида включает два идентичных соединенных с помощью дисульфидных связей фрагментов. Каждый из них представляет собой несколько измененную последовательность аналога GLP-1 человека, ковалентно присоединенную к модифицированному участку иммуноглобулина человека (IgG4) коротким пептидным линкером. Структура пептида, являющаяся аналогом GLP-1, гомологична на
Дулаглутид проявляет несколько типов антигипергликемического воздействия родоначального GLP-1. При увеличенном содержании глюкозы препарат повышает концентрацию внутриклеточного циклического АМФ в β-клетках в поджелудочной железе человека, приводя к высвобождению инсулина. Дулаглутид снижает выработку глюкагона, которая чрезмерно повышена у больных при диабете 2 типа. Более низкие концентрации глюкагона ведут к понижению выделения глюкозы печенью.
В 2010 году дулаглутид был разработан компанией Eli Lilly, пептид получил в 2014 году одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, США) под торговым названием Trulicity [2]. Дулаглутид разрешен в Европейском Союзе с 2014 года [3]. В России дулаглутид продают под названием Трулисити (ЛП-003682) с 2016 года. Эффективность и безопасность дулаглутида подтвердились результатами шести клинических испытаниях, где участвовало свыше 4 тыс. больных диабетом 2 типа. В период терапии при помощи дулаглутида наблюдался улучшенный контроль концентрации глюкозы, выраженный в понижении HbA1c (маркер содержания сахара в крови). Прием дулаглутида связывают с возможными рисками панкреатита и медуллярной карциномы щитовидной железы [4]. По результатам регистрационных работ, возникновение острого панкреатита наблюдалось у 0,07% пациентов, применявших дулаглутид, против 0,14% в плацебо-группе; для препаратов сравнения и дополнительного фонового противодиабетического лечения или без такового – 0,19%. Получающие лечение должны знать про специфические симптомы, характерные для острого панкреатита. Возникновение подозрений по поводу панкреатита является причиной для остановки приема дулаглутида. Если панкреатит подтвержден, введение препарата возобновлять нельзя. Когда отсутствуют иные симптомы развития острого панкреатита, то рост концентрации поджелудочных ферментов, как таковое, не считается прогностическим.
Дулаглутид показан в случае плохо контролируемого сахарного диабета 2 типа как дополнение к физическим тренировкам и диетическим ограничениям; его назначают как препарат монотерапии, когда по причине противопоказаний и/или непереносимости метформин считается нецелесообразным [5, 6]. Пептид могут использовать сочетая с прочими лекарственными средствами. Дулаглутид в Соединенных Штатах применяют также с целью понижения вероятности возникновения опасных сердечно-сосудистых событий среди больных диабетом 2 типа. Использование дулаглутида не требует самостоятельного контролирования крови на содержание глюкозы – это необходимо при корректировке дозировок инсулина/сульфонилмочевины, в первую очередь – на первых этапах использования препарата. Для понижения дозировок инсулина рекомендуют плавную схему. К главным преимуществам дулаглутида стоит отнести возможность его введения всего лишь еженедельно. Лекарственное средство поставляется в форме шприц-ручки для проведения подкожных инъекций, в шприце находится 500 мкл раствора, содержащего 0,75–4,5 мг пептида [6]. Если лечащийся пропускает очередную инъекцию, а до очередного спланированного введения остаток времени свыше 72 часов, то ее рекомендуется незамедлительно ввести. Когда до плановой инъекции менее трех дней, то надо провести инъекцию в запланированный день.
Дулаглутид не предназначен для лечения сахарного диабета 1 типа, при диабетическом кетоацидозе; лекарство не может выступать заменителем для инсулина. Известно про возникновение диабетического кетоацидоза инсулинозависимых больных, вызванного резким прекращением приема инсулина или понижением дозировки. Сообщали про развитие обезвоживания лиц, применявших данный препарат, преимущественно на начальных этапах терапии; это вело к возникновению острой почечной недостаточности. Многие из зарегистрированных нежелательных почечных осложнений произошли у больных, демонстрировавших тошноту, диарею, обезвоживание, рвоту. Людям, принимающим дулаглутид, следует сообщить о потенциальной опасности обезвоживания, связанного с побочными эффектами на ЖКТ, необходимо принимать меры для предотвращения истощения запасов жидкости.
Лечение с помощью различных агонистов рецептора GLP-1 ассоциировано с некоторой вероятностью возникновения острого панкреатита. Судя по отчетам клинических исследований, присутствует связь дулаглутида и этого заболевания. Люди, использовавшие дулаглутид, сочетая его с инсулином/сульфонилмочевиной, имели возросший риск наступления гипогликемии, что возможно предотвратить путем понижения дозировок инсулина/сульфонилмочевины.
Для дулаглутида известна способность задерживать пищу в желудке и влиять на скорость абсорбции принимаемых одновременно с ним лекарственных средств перорально.
По результатам клинических испытаний, как наиболее частые отмечали такие побочные реакции, как расстройства ЖКТ. Зачастую, эти эффекты по тяжести характеризовались как легкие или же средние, нежелательные реакции являлись преходящими. Согласно данным, полученным путем долгосрочного изучения сердечно-сосудистых событий на выборке из 4949 человек, рандомизированных для лечения дулаглутидом и наблюдавшихся на протяжении
5,4 лет, они соответствовали низкому риску.
По состоянию на 2018 год, рецептов на дулаглутид было выписано в США более 4,2 млн., данный препарат входит в топ–200 самых распространенных рецептурных лекарств и находится на 149-ом месте [7]. Средняя разовая трата пациента на покупку препарата составляет 34,4 долларов США; в России упаковка из четырех ампул по 0,75 мг активного вещества стоит
Лираглутид
Лираглутид (Liraglutide Victoza, Saxenda, Саксенда, Виктоза; CAS 204656-20-2) –пептидный препарат для инъекционного введения, применяемый в терапии сахарного диабета 2 типа, а также ожирения. Лираглутид считается менее предпочтительным по отношению к метформину. Его долгосрочное воздействие на опасность развития болезней сердца, продолжительность жизни и здоровье в целом до сих пор полностью неясны [8, 9]. Лираглутид имеет линейную последовательность из 31 аминокислоты с ответвлением в боковую цепь в положении Lys27 с фрагментом пальмитоил-γ-Glu: HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK(γ-E-Palm)-EFIAWLVRGRG.
Лираглутид разработан компанией Novo Nordis (Дания) и получил одобрение для медицинского использования в странах ЕС в 2009 году, со стороны FDA – в 2010 году. [5]. В России препарат продается под названиями Виктоза (ЛСР-004405/10) и Саксенда (ЛП-003491) как раствор в шприц-ручке с 18 мг активного компонента, предназначенный для подкожных инъекций.
Лираглутид, как и дулаглутид, – это агонист GLP-1 химически являющийся ацилированным аналогом GLP-1 человека, получаемый биотехнологическим методом с применением рекомбинантной ДНК, продуцентом выступают пекарские дрожжи S. cerevisiae. Лираглутид на 97% гомологичен аминокислотной последовательности эндогенного GLP-1(7-37).
Препарат в течение суток от приема понижает гипергликемию, вызываемую приемом пищи, увеличивая секрецию инсулина за счет задержки прохождения пищи через желудок, повышения концентрации глюкозы и подавления выработки глюкагона [10].
При повышенном уровне глюкозы в крови, пептид ведет к усиленному высвобождению инсулина в поджелудочной железе β-клетками. По мере нормализации концентрации глюкозы и наступлению эугликемии секреция инсулина ослабевает. Понижение выработки глюкагона происходит глюкозозависимым образом и задерживает прохождение пищи через желудок. Лираглутид более стоек к метаболическому расщеплению нейтральными пептидазами (NEP) и дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), чем эндогенный GLP-1, – его период полувыведения из плазмы составляет 13 часов [11]. Период полураспада GLP-1 1,5–2 минуты в плазме крови, а после внутримышечного введения – около получаса, что значительно ограничивает его применение как лекарственного средства. Активными производными эндогенного GLP-1 являются продукты метаболизма: GLP-1(7-6)NH2 и GLP-1(7-37). Пролонгированная стабильность лираглутида обусловлена присоединением фрагмента жирной пальмитиновой кислоты, как отмечено выше. Такая модификация позволяет пептиду самоассоциироваться, а также связываться в кровотоке и подкожной клетчатке в комплекс с альбумином, из которого активный агент медленно и плавно высвобождается. Образование альбуминового комплекса ведет и к более медленной деградации и пониженному выведению почками в сравнении с GLP-1(7-37) [11].
При лечении диабета 2 типа, лираглутид оптимизирует контроль содержания глюкозы в крови [12]. Однако до сих пор неясно, как влияют миметики инкретина, включая лираглутид, на риски смерти [13]. Считается, что при диабете лираглутид менее предпочтителен, но он может использоваться у пациентов, которым лечение метформином и другими противодиабетическими препаратами, например, сульфонилмочевиной, помогает недостаточно [9]. Первоначально назначают дозировку 0,6 мг в день, которая не эффективна для контроля гликемии и предназначена только в качестве начальной дозы для уменьшения непереносимости. Через неделю дозу увеличивают до 1,2 мг в день. Если клинический ответ неадекватен, можно повысить до 1,8 мг в день после ≥1 недели лечения с суточной дозой 1,2 мг. Если с момента приема последней дозы прошло более дней, возобновляют введение опять с 0,6 мг, чтобы минимизировать побочные эффекты со стороны ЖКТ.
Рисунок 2 – Семаглутид
Во время взаимодействия пептида с рецептором-мишенью происходит усиление выработки инсулина, индуцированной глюкозой. Помимо этого, препарат стимулирует рост β-клеток, участвующих в биосинтезе инсулина. Также семаглутид снижает концентрацию глюкагона, повышающего содержание сахара в крови, приводя к подавлению аппетита, уменьшению количества потребляемой пищи и замедляет ее транспорт желудком. Соответственно, пептид способствует похуданию и расходу жировых тканей.
Семаглутид характеризуется слабовыраженными побочными эффектами, которые присутствуют и у других агонистов рецептора GLP-1: рвота, тошнота – наиболее часто, диарея или запоры, боли в животе. При сердечно-сосудистых заболеваниях возможно развитие ретинопатии.
Семаглутид применяется путем подкожной инъекции однократно каждую неделю, его введение не зависит от приема пищи и времени дня. Препарат выпускают в удобном виде –шприц-ручка, разовая терапевтическая дозировка – 500 мкг или 1 мг. Сейчас пептид разрешен для применения как лекарственное средство в виде инъекционного или перорального препарата в странах ЕС, Канаде, США, России и Японии. Семаглутид в РФ продается с 2019 года под названием Оземпик (ЛП-005726).
В 2019 году FDA разрешило к продаже пероральную форму семаглутид – таблетки Rybelsus для лечения пациентов с диабетом 2 типа [21]. Rybelsus стал первым одобренным неинъекционным противодиабетическим препаратом в США. Очевидно, что пероральный прием существенно облегчает применение его пациентами и повышает качество жизни.
Эффективность и безопасность препарата подтвердилась в ряде клинических исследований, где Rybelsus оценили в монотерапии при диабете 2 типа, как и в комбинации с прочими лекарствами – метформином, сульфонилмочевинами, ингибиторами SGLT-2, тиазолидиндионы и инсулин. Rybelsus во время монотерапии значительно снижал уровень сахара в крови против плацебо. HbA1c у 69% пациентов через 26 недель при дозировке 7 мг раз в день, и у 77% – при 14 мг снижался ниже 7% [21].
Rybelsus не рекомендован пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN 2) в анамнезе. Остальные ограничения соответствуют таковым для семаглутида. Rybelsus принимают за полчаса до первого приема пищи. Препарат тормозит пищеварение.
Семаглутид – довольно новый препарат, и пока не входит в наиболее назначаемые лекарства. Однако эксперты полагают, что уже в 2024 году его пероральная форма, Rybelsus, станет приносить доход производителю не менее 2 млрд. долларов США ежегодно. В России одна ампула Оземпик с содержанием пептида 1,34 мг/мл в объеме 1,5 или 3 мл продается по цене более 8 тыс. рублей.
Заключение
Сахарный диабет 2 типа (СД-2, инсулиннезависимый диабет; Е11 по МКБ 10) – метаболическое хроническое заболевание, характеризующееся повышенным содержанием сахара в крови (гипергликемией), недостатком инсулина, резистентностью к нему из-за нарушения взаимодействия инсулина и клеток тканей.
Симптомы включают сухость во рту, повышенную жажду и полиурию, слабость, ожирение, зуд, медленное заживление ран. К долгосрочным осложнениям относят инсульты, болезни сердца, ретинопатию, почечную недостаточность, нарушение кровообращения в конечностях. Диагностируют СД-2 при помощи анализа уровня глюкозы (натощак) и гликированного гемоглобина в плазме, проводят тест на толерантность к глюкозе. Диабет 2 типа часто развивается как следствие ожирения и гиподинамии.
Диабет 2 типа встречается у 6,28% населения в мире и занимает 80–90% всех случаев диабета [22]. Это девятая из самых распространенных причин смерти. Рост заболеваемости наблюдается во всех возрастных группах. Статистическое прогнозирование с использованием модели, основанной на данных за 1990–2017 годы, показало, что глобальная распространенность диабета может вырасти до 7079 на 100 тыс. населения к 2030 году и до 7862 – к 2040 году.
С ростом заболеваемости диабетом и ожирением растет и потребность в противодиабетических препаратах, что видно по приведенным выше данным о частоте их назначения. Как видно из обзора, семаглутид имеет существенные преимущества по сравнению с другими противодиабетическими лекарствами: не требуется ежедневное введение инъекционной формы и доступен вариант препарата для перорального использования. Кроме того, эффективность семаглутида при еженедельном применении не уступает дулаглутиду ни по понижению HbA1c, ни по убыли массы тела при ожирении. Очевидно, что обе одобренные формы семаглутида демонстрируют отличные перспективы, а частота их назначения и рынок будут расти. В целом, наиболее продаваемыми пептидами являются именно препараты для лечения диабета 2 типа, что наглядно показано на графике (Рис. 1).
1. Nadkarni, P., Chepurny, O.G., Holz, G.G., Chapter Two – Regulation of Glucose Homeostasis by GLP-1, in Progress in Molecular Biology and Translational Science, Y.-X. Tao, Editor. 2014, Academic Press. p. 23-65.
4. BLA 125469 TRULICITY™ (Dulaglutide) Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) Receptor Agonist 2014; Available from: https://www.fda.gov/media/89727/download.
5. Tibble, C.A., Cavaiola, T.S., Henry, R.R., Longer acting GLP-1 receptor agonists and the potential for improved cardiovascular outcomes: a review of current literature. Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 2013. 8(3): p. 247-259. DOI: 10.1586/eem.13.20.
7. The Top 200 of 2021. Provided by the ClinCalc DrugStats Database. 2021; Available from: https://clincalc.com/DrugStats/Top200Drugs.aspx.
8. Shyangdan, D., Cummins, E., Royle, P., Waugh, N., Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes. Health Technol Assess, 2011. 15: p. Suppl 1. DOI: 10.3310/hta15suppl1/09.
11. Goldstein, B.J., Müller-Wieland, D., Type 2 diabetes: principles and practice. 2016: CRC Press.
13. Liu, J., Li, L., Deng, K., Xu, C., Busse, J.W., Vandvik, P.O., Li, S., Guyatt, G.H., Sun, X., Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2017. 357: p. j2499. DOI: 10.1136/bmj.j2499.
15. Parks, M., Rosebraugh, C., Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy. New England Journal of Medicine, 2010. 362(9): p. 774-777. DOI: 10.1056/NEJMp1001578.
16. Singh, S., Chang, H.-Y., Richards, T.M., Weiner, J.P., Clark, J.M., Segal, J.B., Glucagonlike Peptide 1–Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus: A Population-Based Matched Case-Control Study. JAMA Internal Medicine, 2013. 173(7): p. 534-539. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.2720.
17. Egan, A.G., Blind, E., Dunder, K., de Graeff, P.A., Hummer, B.T., Bourcier, T., Rosebraugh, C., Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs — FDA and EMA Assessment. New England Journal of Medicine, 2014. 370(9): p. 794-797. DOI: 10.1056/NEJMp1314078.
18. Kalra, S., Gupta, Y., Once-weekly glucagon-like peptide 1 receptor agonists. J Pak Med Assoc, 2015. 65(7): p. 796-798.