Лираглутид или семаглутид что лучше
Прогресс в фармакотерапии ожирения
Хотя в лечении ожирения не существует универсальных решений, новые разработки с доказанной эффективностью и приемлимой безопасностью могут стать важными дополнительными опциями в контроле ожирения и его сопутствующих заболеваний как для врачей, так и для пациентов
Ожирение – это глобальная пандемия, охватывающая по меньшей мере 650 млн взрослых. Ввиду быстрого роста распространенности ожирения и связанных с ним тяжелых последствий для здоровья (тяжелое течение Covid-19, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь, онкологические заболевания), ожирение принято считать одной из самых серьезных проблем здравоохранения начала XXI века.
В ведении пациентов с ожирением рекомендуется использование многокомпонентной поведенческой терапии, но нередко такие программы не оказываются эффективными. В качестве альтернативы существует медикаментозная терапия ожирения, к которой врачи, однако, прибегают сравнительно редко. Это обусловлено рядом причин: у препаратов против ожирения исторически был ряд проблем с безопасностью и отзывом нескольких средств из-за нежелательных явлений; значения в снижении веса при медикаментозной терапии часто не соответствуют ожиданиям пациентов; в большинстве случаев использование этой категории препаратов не оплачивается страховыми организациями и фондами.
На сегодняшний день FDA было одобрено 5 препаратов для лечения ожирения: фентермин + топирамат, налтрексон + бупропион, орлистат, лираглутид и семаглутид (в России доступны последние 3 препарата). Показаниями к применению является ИМТ не менее 30 кг/м2 или ИМТ не менее 27 кг/м2 с коморбидными состояниями.
Среднее 1-годичное снижение массы тела за вычетом плацебо-эффекта при несиндромном ожирении составляет 3,4-8,9 кг (наибольший эффект достигается при использовании фентермина + топирамата). Число пациентов, потерявших хотя бы 5% массы тела, было значительно выше в группе препаратов в сравнении с плацебо: отношение шансов находится в интервале от 2,7 (для орлистата, 95% ДИ, 2,34-3,09) до 9,22 (для фентермина + топирамата, 95% ДИ, 6,63-12,85). В США наиболее часто назначается норандренергическое средство фентермин (несмотря на показание к кратковременному использованию, часто используется off-label длительно).
В 3 фазе клинических испытаний находится препарат тирзепатид, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и двойной агонист рецепторов ГПП-1 с синергетическим эффектом. Препарат продемонстрировал хороший эффект снижения массы тела у пациентов с СД 2 типа в предыдущих фазах клинических испытаний.
Применение средств для лечения ожирения на протяжении длительного времени было ограничено их низкой эффективностью, проблемами с безопасностью, нежеланием пациентов и врачей к этим назначениям, а также отсутствием страховых возмещений. Новые препараты имеют большой потенциал по эффективности в снижении массы тела с приемлимым профилем безопасности. Кроме того, ожидаются результаты дополнительных исследований, оценивающих исходы сердечно-сосудистых событий. Определенную надежду внушает одобрение лираглутида для применения у подростков, которым не удалось достигнуть снижения массы тела немедикаментозными средствами по изменению образа жизни.
Хотя в лечении ожирения не существует универсальных решений, новые разработки с доказанной эффективностью и приемлимой безопасностью могут стать важными дополнительными опциями в контроле ожирения и его сопутствующих заболеваний как для врачей, так и для пациентов.
Мультидисциплинарный подход в терапии ожирения: Национальный форум экспертов
Ожирение является сложным, прогрессирующим и рецидивирующим заболеванием. На национальном форуме экспертов прошло обсуждение одной из самых серьезных проблем здравоохранения XXI века.
Ожирение является сложным, прогрессирующим и рецидивирующим заболеванием. Ввиду быстрого роста распространенности ожирения и связанных с ним тяжелых последствий для здоровья (сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь, онкологические заболевания), ожирение принято считать одной из самых серьезных проблем здравоохранения начала XXI века.
Ожирение – это глобальная пандемия, охватывающая по меньшей мере 650 млн взрослых. Кроме того, эта проблема затрагивает и детей – по данным ВОЗ, около 120 млн детей и подростков также имеют ожирение. Очевидно, что эти эпидемиологические данные носят преуменьшенный характер. Авторы исследования National ACTION Study заявляют, что около 45% случаев ожирения являются недиагностированными. Даже на приеме у профильных специалистов – эндокринологов – диагноз ожирение выставляется 4% пациентов. По данным исследования NATION в России распространенность избыточного веса (ИМТ > 27) среди взрослого населения старше 18 лет составляет 62%.
18 декабря состоялся Национальный форум экспертов «Ожирение как мультидисциплинарная проблема – терапевтические мишени» с участием ведущих специалистов различных профилей, которые обсуждали мультидисциплинарный подход к проблеме ожирения.
Трошина Е.А., член-корр. РАН, д.м.н., профессор, зам. директора НМИЦ эндокринологии, директор Института клинической эндокринологии и руководитель отдела терапевтической эндокринологии этого учреждения рассказала о том, что в мире проблеме ожирения уделяется отнюдь немалое внимание. Регулярно обновляются международные рекомендации, по терапии ожирения я ожирения, в том числе от таких ведущих организаций, как EASO (European Association for the Study of Obesity) ACC (American College of Cardiology) и AHA (American Heart Association). Это позволяет взглянуть на ожирение на основе мультидисциплинарного подхода, а не только как на диагноз, поставленный на основе индекса массы тела (ИМТ) и измерения окружности талии, а также разработать рекомендации для врачей первичного звена. Основы этих рекомендаций – это акцент на лечение осложнений «параллельно с усилиями по снижению веса», а также на долгосрочное наблюдение и лечение. В рекомендациях Европейской ассоциации по терапии ожирения (EASO) 2019 года предпочтение отдается персонализированному и практическому подходу к пациенту, основное внимание уделяется общению с врачом и мотивационным интервью, подчеркивается важность недопущения стигматизации, что можно часто наблюдать в различных медицинских учреждениях и что зачастую приводит к снижению мотивации пациентов
Ожирение – важнейший фактор риска сахарного диабета (СД) 2 типа, повышающий вероятность его развития почти в 9 раз. Повышение массы тела достоверно связано с риском развития СД 2 типа, однако существует и противоположная связь, согласно которой потеря веса способствует достижению ремиссии СД. К примеру, по данным исследования DiRECT, потеря веса на > 15 кг позволяет достигать ремиссии диабета в 86% случаев. Патогенетически это во многом связано с процессами, происходящими в поджелудочной железе – удаление 1 г жира из этого органа способствует индукции ремиссии СД, и для этого необходимо похудеть на 13% от исходного веса.
Современный взгляд на медикаментозную терапию ожирения осветил Халимов Ю.Ш., д.м.н., профессор, главный эндокринолог Министерства обороны и Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга, главный терапевт и начальник кафедры военно-полевой терапии Военно-медицинской академия имени Кирова. Для большинства пациентов с ожирением, так или иначе достигших определенных успехов в снижении массы тела, характерен обратный набор веса. Метаболическая адаптация к снижению массы тела при ожирении обусловлена сложными взаимодействиями нейрогуморальных факторов, в особенности гормонов лептина и грелина.
Современные тенденции в терапии ожирения направлены на раннее терапевтическое вмешательство. Признаки метаболического синдрома и наличие заболеваний, ассоциированных с ожирением, позволяют раньше подключать фармакотерапевтические препараты. Сегодня фармакологический рынок препаратов, зарегистрированных в РФ, представлен тремя лекарственными средствами: орлистат, сибутрамин и лираглутид 3мг. Орлистат является препаратом, блокирующим всасывание жиров. Препарат с хорошим профилем безопасности, однако требующий назначения жирорастворимых витаминов и не вполне подходящий для социально активных людей, в связи с порой непредсказуемыми нежелательными проявлениям со стороны кишечника. Сибутрамин – препарат центрального типа действия, с хорошей эффективностью, однако имеющий ряд ограничений в отношении сердечно-сосудистой заболеваний, в основном рекомендован для пациентов без сердечно-сосудистого риска и требующий врачебного мониторинга. Лираглутид 3 мг – препарат, влияющий на центры регуляции аппетита и насыщения эффективно снижающий массу тела с одновременным влиянием на факторы сердечно-сосудистого риска, Лираглутид 3 мг при применении препарата в течение трех лет показал снижение риска развития СД2 на 80% и возможность долгосрочного удержания снижения массы тела. Исследование LEADER, в которое включались пациенты с СД2 показало, что в группе лираглутида 1,8 мг сердечно-сосудистая смертность снизилась на 22% по сравнению с плацебо. Таким образом применение лираглутида 3 мг является наиболее обоснованной опцией, особенно у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска.
Вопросы управления кардиорисками у пациента с ожирением были представлены в докладе Недогоды С.В., д.м.н, профессора, проректора по лечебной работе, зав. каф. терапии и эндокринологии Волгоградского ГМУ, главного внештатного терапевта Волгоградской области и председателя Национальной антигипертензивной лиги. Кроме очевидной связи сердечно-сосудистой патологии и ожирения, было отмечено, что пациенты с новой коронавирусной инфекцией и ожирением также имеют более высокие показатели смертности, что, по всей видимости, связано с цитокиновым штормом, который во многом обусловлен адипоцитами.
Сергей Владимирович обратил внимание на ведущую роль висцерального ожирения в отношении развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также доступный в рутинной практике метод диагностики висцерального ожирения – объем талии. Дополнительный 1 см окружности талии увеличивает риск этой патологии на 2%, а дополнительный 1 кг/м 2 ИМТ – на 13% риск ишемической болезни сердца и на 6% риск инсульта; за каждый прибавленный 1 кг веса идет «расплата» в виде повышения артериального давления на 1 мм рт. ст.
Снижение веса даже на 5% уже обеспечивает положительные эффекты в профилактике СД 2 типа и снижении сердечно-сосудистого риска (по уровням ЛПВП, ТГ и АД), не говоря уже о снижении веса на более чем 15%, когда, кроме перечисленных улучшений и увеличения вероятности ремиссии СД2, снижается количество сердечно-сосудистых событий, общая смертность и риск развития злокачественных новообразований.
Весьма вероятно, что дети с избыточным весом будут страдать в зрелом возрасте не только от ожирения, но и от других ассоциированных проблем, а также иметь более высокую смертность. Это обуславливает крайне высокий приоритет в профилактике ожирения у детей. У ВОЗ существует программа «Ликвидация детского ожирения», в которой участвует 46 стран, в том числе и Россия, внесшая значительный вклад в реализацию этого направления деятельности ВОЗ. Распространенность ожирения у детей и подростков в России и Европе ниже в сравнении с странами Северной Америки и Китая и находится примерно на уровне 5-10%. Тем не менее, в настоящее время во всех странах наблюдается рост заболеваемости ожирением.
Немаловажную роль в формировании детского ожирения играют генетические факторы: поли- и моногенные, синдромальные и эпигенетические нарушения. К примеру, риск развития ожирения у ребенка, чьи родители страдают ожирением, составляет около 80%, при одном родителе с ожирением – 40%. Говорящий факт: в балетную школу никогда не берут детей, у чьих родителей имеется избыточная масса тела.
Классификация ожирения как хронического заболевания у детей и подростков является важным шагом для повышения осведомленности, а также для улучшения ранней диагностики и вмешательства.
Именно эндокринологи являются в полной мере компетентными специалистами в вопросах патогенеза и лечения ожирения, однако это заболевание является большой проблемой для врачей различных профилей. Позицию гинекологов по этому вопросу выразила Андреева Е.Н., д.м.н., профессор, зам. директора и зав. отделением эндокринной гинекологии НМИЦ эндокринологии, директор Института репродуктивной медицины. Избыточную массу тела имеют 30-60% женщин репродуктивного возраста и до 27% страдают ожирением, при этом к 2025 г ожидается, что распространенность ожирения у женщин достигнет 50%. Для гинекологии актуальность проблемы заключается в том, что ожирение является важным фактором риска синдромов хронической ановуляции и поликистозных яичников, ряда онкогинекологических заболеваний, таких как рак эндометрия, молочной железы и колоректального рака, а также может быть фактором риска патологического течения беременности. Угроза невынашивания при ожирении увеличивается почти на треть. Чем выше степень ожирения, тем выше риск развития заболеваний репродуктивной системы. Не менее важен тот факт, что ожирение сильно снижает качество жизни и ухудшает показатели сексуального здоровья.
Терапевтическая тактика у женщин с ожирением должна быть такой же, как и в общей популяции, при этом само снижение веса – одна из важнейших рекомендаций по терапии бесплодия, а модификация образа жизни способствует улучшению метаболического профиля для планирования беременности.
Ожирение сильно влияет на практически весь спектр гастроэнтерологической патологии, среди которых особенно выделяются неалкогольная жировая болезнь печени и желчнокаменная болезнь. В последний год между гастроэнтерологами ведется активная дискуссия по поводу нового термина для этого заболевания – метаболически ассоциированная жировая болезнь печени, что гораздо лучше отражает суть заболевания, подчеркивая, что жировой гепатоз является компонентом метаболического синдрома. Этиотропным методом воздействия на это заболевание является лечение ожирения. Маевская М.В., д.м.н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета МГМУ им. Сеченова, вице-президент Российского общества по изучению печени, представила интересные данные по влиянию физических упражнений на регресс фиброза у пациентов с неалкогольной жировой болезнь печени по данным биопсии, а также на снижение уровня трансаминаз. Зачастую ведение пациента с ожирением требует в помощь к физической активности и диете использование фармакотерапии. Среди препаратов, зарегистрированных в РФ, Марина Викторовна отдает предпочтение лираглутиду 3 мг ввиду его эффективного контроля аппетита, что закономерно приводит к потере веса, а также возможности удержания снижения веса, что было продемонстрировано в трехлетнем исследовании SCALE.
Таким образом, современная концепция лечения ожирения базируется на «трех китах»: немедикаментозные методы воздействия (диета, физическая активность и поведенческая терапия), фармакотерапия и хирургия. Лечение ожирения не должно предполагать упрощенных подходов по принципу «ешь меньше, двигайся больше». Люди, живущие с ожирением, должны иметь доступ ко всем перечисленным методам лечения.
В ходе дискуссии эксперты пришли к выводу о необходимости принятия системных решений для проблемы низкого уровня диагностического и терапевтического внимания к ожирению. В обсуждении были затронуты темы расширения показаний для фармакотерапии ожирения у детей, образовательные программы для врачей по ведению пациентов с ожирением, а также высокое значение мультидисциплинарного подхода к этой проблеме. Ожирение – это крайне широко распространенная патология, поэтому она не должна являться прерогативой только врачей-эндокринологов и требует всестороннего внимания со стороны медицинской общественности. Врач любой специальности имеет юридическое право для лечения ожирения, в том числе при помощи фармакотерапевтических методов. Реализация этих возможностей в практическом здравоохранении является основой для эффективного лечения ожирения на ранних стадиях и предотвращения осложнений.
Деятельность компании Ново Нордиск, в том числе социально-просветительская инициатива, обусловлена большим опытом в изучении методов лечения ожирения, который составляет более 20 лет. Компания активно взаимодействует с различными отраслями на государственном уровне для актуализации проблемы, изменения отношения людей к проблеме ожирения, а также разрабатывает подходы к профилактике и совершенствованию терапии. В рамках социально-просветительской инициативы «Россия без ожирения» уже разработаны онлайн-школы, мобильное приложение, серия семинаров и программы бесплатного скрининга для пациентов; взаимодействие со специалистами в области здравоохранения происходит на научно-исследовательских платформах и дискуссионных клубах, по серии образовательных проектов, таких как НовоАкадемия.
Топ три продаваемых пептидов в 2020 году: дулаглутид, лираглутид, семаглутид
Клинические испытания аминокислотных комплексов
Твердофазный пептидный синтез – революция в синтезе полипептидов
Сахарный диабет 2 типа – метаболическое хроническое заболевание, которое встречается у 6,3% населения в мире и занимает до 90% всех случаев диабета. Рост заболеваемости наблюдается во всех возрастных группах, и глобальная распространенность прогнозируется на уровне 7079 больных на 100 тыс. населения к 2030 году. Это обуславливает повышенную потребность в противодиабетических препаратах. Рассмотрены три современных пептидных противодиабетических средства – семаглутид, дулаглутид, лираглутид, которые являются лидерами по продажам на рынке пептидов
Дулаглутид
Дулаглутид (Dulaglutide, LY2189265, Trulicity, Трулисити; CAS 923950-08-7) –гипогликемическое лекарственное средство, вводимое парентерально и относящееся к агонистам рецептора глюкагоноподобного полипептида 1 (GLP-1), миметик инкретина. Препарат является пептидом с аминокислотной последовательностью HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG, способным связываться с рецептором, замедлять транспорт пищи из желудка, а также повышать в поджелудочной железе выработку инсулина β-клетками. Параллельно, пептид, подавляя α-клетки, понижает концентрацию глюкагона, которая при диабете избыточна. GLP-1 вырабатывается клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) как реакция на пищу и нормализует в крови содержание глюкозы [1].
Препарат обладает длительным агонистическим действием на рецептор GLP-1. Структура дулаглутида включает два идентичных соединенных с помощью дисульфидных связей фрагментов. Каждый из них представляет собой несколько измененную последовательность аналога GLP-1 человека, ковалентно присоединенную к модифицированному участку иммуноглобулина человека (IgG4) коротким пептидным линкером. Структура пептида, являющаяся аналогом GLP-1, гомологична на
Дулаглутид проявляет несколько типов антигипергликемического воздействия родоначального GLP-1. При увеличенном содержании глюкозы препарат повышает концентрацию внутриклеточного циклического АМФ в β-клетках в поджелудочной железе человека, приводя к высвобождению инсулина. Дулаглутид снижает выработку глюкагона, которая чрезмерно повышена у больных при диабете 2 типа. Более низкие концентрации глюкагона ведут к понижению выделения глюкозы печенью.
В 2010 году дулаглутид был разработан компанией Eli Lilly, пептид получил в 2014 году одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, США) под торговым названием Trulicity [2]. Дулаглутид разрешен в Европейском Союзе с 2014 года [3]. В России дулаглутид продают под названием Трулисити (ЛП-003682) с 2016 года. Эффективность и безопасность дулаглутида подтвердились результатами шести клинических испытаниях, где участвовало свыше 4 тыс. больных диабетом 2 типа. В период терапии при помощи дулаглутида наблюдался улучшенный контроль концентрации глюкозы, выраженный в понижении HbA1c (маркер содержания сахара в крови). Прием дулаглутида связывают с возможными рисками панкреатита и медуллярной карциномы щитовидной железы [4]. По результатам регистрационных работ, возникновение острого панкреатита наблюдалось у 0,07% пациентов, применявших дулаглутид, против 0,14% в плацебо-группе; для препаратов сравнения и дополнительного фонового противодиабетического лечения или без такового – 0,19%. Получающие лечение должны знать про специфические симптомы, характерные для острого панкреатита. Возникновение подозрений по поводу панкреатита является причиной для остановки приема дулаглутида. Если панкреатит подтвержден, введение препарата возобновлять нельзя. Когда отсутствуют иные симптомы развития острого панкреатита, то рост концентрации поджелудочных ферментов, как таковое, не считается прогностическим.
Дулаглутид показан в случае плохо контролируемого сахарного диабета 2 типа как дополнение к физическим тренировкам и диетическим ограничениям; его назначают как препарат монотерапии, когда по причине противопоказаний и/или непереносимости метформин считается нецелесообразным [5, 6]. Пептид могут использовать сочетая с прочими лекарственными средствами. Дулаглутид в Соединенных Штатах применяют также с целью понижения вероятности возникновения опасных сердечно-сосудистых событий среди больных диабетом 2 типа. Использование дулаглутида не требует самостоятельного контролирования крови на содержание глюкозы – это необходимо при корректировке дозировок инсулина/сульфонилмочевины, в первую очередь – на первых этапах использования препарата. Для понижения дозировок инсулина рекомендуют плавную схему. К главным преимуществам дулаглутида стоит отнести возможность его введения всего лишь еженедельно. Лекарственное средство поставляется в форме шприц-ручки для проведения подкожных инъекций, в шприце находится 500 мкл раствора, содержащего 0,75–4,5 мг пептида [6]. Если лечащийся пропускает очередную инъекцию, а до очередного спланированного введения остаток времени свыше 72 часов, то ее рекомендуется незамедлительно ввести. Когда до плановой инъекции менее трех дней, то надо провести инъекцию в запланированный день.
Дулаглутид не предназначен для лечения сахарного диабета 1 типа, при диабетическом кетоацидозе; лекарство не может выступать заменителем для инсулина. Известно про возникновение диабетического кетоацидоза инсулинозависимых больных, вызванного резким прекращением приема инсулина или понижением дозировки. Сообщали про развитие обезвоживания лиц, применявших данный препарат, преимущественно на начальных этапах терапии; это вело к возникновению острой почечной недостаточности. Многие из зарегистрированных нежелательных почечных осложнений произошли у больных, демонстрировавших тошноту, диарею, обезвоживание, рвоту. Людям, принимающим дулаглутид, следует сообщить о потенциальной опасности обезвоживания, связанного с побочными эффектами на ЖКТ, необходимо принимать меры для предотвращения истощения запасов жидкости.
Лечение с помощью различных агонистов рецептора GLP-1 ассоциировано с некоторой вероятностью возникновения острого панкреатита. Судя по отчетам клинических исследований, присутствует связь дулаглутида и этого заболевания. Люди, использовавшие дулаглутид, сочетая его с инсулином/сульфонилмочевиной, имели возросший риск наступления гипогликемии, что возможно предотвратить путем понижения дозировок инсулина/сульфонилмочевины.
Для дулаглутида известна способность задерживать пищу в желудке и влиять на скорость абсорбции принимаемых одновременно с ним лекарственных средств перорально.
По результатам клинических испытаний, как наиболее частые отмечали такие побочные реакции, как расстройства ЖКТ. Зачастую, эти эффекты по тяжести характеризовались как легкие или же средние, нежелательные реакции являлись преходящими. Согласно данным, полученным путем долгосрочного изучения сердечно-сосудистых событий на выборке из 4949 человек, рандомизированных для лечения дулаглутидом и наблюдавшихся на протяжении
5,4 лет, они соответствовали низкому риску.
По состоянию на 2018 год, рецептов на дулаглутид было выписано в США более 4,2 млн., данный препарат входит в топ–200 самых распространенных рецептурных лекарств и находится на 149-ом месте [7]. Средняя разовая трата пациента на покупку препарата составляет 34,4 долларов США; в России упаковка из четырех ампул по 0,75 мг активного вещества стоит
Лираглутид
Лираглутид (Liraglutide Victoza, Saxenda, Саксенда, Виктоза; CAS 204656-20-2) –пептидный препарат для инъекционного введения, применяемый в терапии сахарного диабета 2 типа, а также ожирения. Лираглутид считается менее предпочтительным по отношению к метформину. Его долгосрочное воздействие на опасность развития болезней сердца, продолжительность жизни и здоровье в целом до сих пор полностью неясны [8, 9]. Лираглутид имеет линейную последовательность из 31 аминокислоты с ответвлением в боковую цепь в положении Lys27 с фрагментом пальмитоил-γ-Glu: HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK(γ-E-Palm)-EFIAWLVRGRG.
Лираглутид разработан компанией Novo Nordis (Дания) и получил одобрение для медицинского использования в странах ЕС в 2009 году, со стороны FDA – в 2010 году. [5]. В России препарат продается под названиями Виктоза (ЛСР-004405/10) и Саксенда (ЛП-003491) как раствор в шприц-ручке с 18 мг активного компонента, предназначенный для подкожных инъекций.
Лираглутид, как и дулаглутид, – это агонист GLP-1 химически являющийся ацилированным аналогом GLP-1 человека, получаемый биотехнологическим методом с применением рекомбинантной ДНК, продуцентом выступают пекарские дрожжи S. cerevisiae. Лираглутид на 97% гомологичен аминокислотной последовательности эндогенного GLP-1(7-37).
Препарат в течение суток от приема понижает гипергликемию, вызываемую приемом пищи, увеличивая секрецию инсулина за счет задержки прохождения пищи через желудок, повышения концентрации глюкозы и подавления выработки глюкагона [10].
При повышенном уровне глюкозы в крови, пептид ведет к усиленному высвобождению инсулина в поджелудочной железе β-клетками. По мере нормализации концентрации глюкозы и наступлению эугликемии секреция инсулина ослабевает. Понижение выработки глюкагона происходит глюкозозависимым образом и задерживает прохождение пищи через желудок. Лираглутид более стоек к метаболическому расщеплению нейтральными пептидазами (NEP) и дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), чем эндогенный GLP-1, – его период полувыведения из плазмы составляет 13 часов [11]. Период полураспада GLP-1 1,5–2 минуты в плазме крови, а после внутримышечного введения – около получаса, что значительно ограничивает его применение как лекарственного средства. Активными производными эндогенного GLP-1 являются продукты метаболизма: GLP-1(7-6)NH2 и GLP-1(7-37). Пролонгированная стабильность лираглутида обусловлена присоединением фрагмента жирной пальмитиновой кислоты, как отмечено выше. Такая модификация позволяет пептиду самоассоциироваться, а также связываться в кровотоке и подкожной клетчатке в комплекс с альбумином, из которого активный агент медленно и плавно высвобождается. Образование альбуминового комплекса ведет и к более медленной деградации и пониженному выведению почками в сравнении с GLP-1(7-37) [11].
При лечении диабета 2 типа, лираглутид оптимизирует контроль содержания глюкозы в крови [12]. Однако до сих пор неясно, как влияют миметики инкретина, включая лираглутид, на риски смерти [13]. Считается, что при диабете лираглутид менее предпочтителен, но он может использоваться у пациентов, которым лечение метформином и другими противодиабетическими препаратами, например, сульфонилмочевиной, помогает недостаточно [9]. Первоначально назначают дозировку 0,6 мг в день, которая не эффективна для контроля гликемии и предназначена только в качестве начальной дозы для уменьшения непереносимости. Через неделю дозу увеличивают до 1,2 мг в день. Если клинический ответ неадекватен, можно повысить до 1,8 мг в день после ≥1 недели лечения с суточной дозой 1,2 мг. Если с момента приема последней дозы прошло более дней, возобновляют введение опять с 0,6 мг, чтобы минимизировать побочные эффекты со стороны ЖКТ.
Рисунок 2 – Семаглутид
Во время взаимодействия пептида с рецептором-мишенью происходит усиление выработки инсулина, индуцированной глюкозой. Помимо этого, препарат стимулирует рост β-клеток, участвующих в биосинтезе инсулина. Также семаглутид снижает концентрацию глюкагона, повышающего содержание сахара в крови, приводя к подавлению аппетита, уменьшению количества потребляемой пищи и замедляет ее транспорт желудком. Соответственно, пептид способствует похуданию и расходу жировых тканей.
Семаглутид характеризуется слабовыраженными побочными эффектами, которые присутствуют и у других агонистов рецептора GLP-1: рвота, тошнота – наиболее часто, диарея или запоры, боли в животе. При сердечно-сосудистых заболеваниях возможно развитие ретинопатии.
Семаглутид применяется путем подкожной инъекции однократно каждую неделю, его введение не зависит от приема пищи и времени дня. Препарат выпускают в удобном виде –шприц-ручка, разовая терапевтическая дозировка – 500 мкг или 1 мг. Сейчас пептид разрешен для применения как лекарственное средство в виде инъекционного или перорального препарата в странах ЕС, Канаде, США, России и Японии. Семаглутид в РФ продается с 2019 года под названием Оземпик (ЛП-005726).
В 2019 году FDA разрешило к продаже пероральную форму семаглутид – таблетки Rybelsus для лечения пациентов с диабетом 2 типа [21]. Rybelsus стал первым одобренным неинъекционным противодиабетическим препаратом в США. Очевидно, что пероральный прием существенно облегчает применение его пациентами и повышает качество жизни.
Эффективность и безопасность препарата подтвердилась в ряде клинических исследований, где Rybelsus оценили в монотерапии при диабете 2 типа, как и в комбинации с прочими лекарствами – метформином, сульфонилмочевинами, ингибиторами SGLT-2, тиазолидиндионы и инсулин. Rybelsus во время монотерапии значительно снижал уровень сахара в крови против плацебо. HbA1c у 69% пациентов через 26 недель при дозировке 7 мг раз в день, и у 77% – при 14 мг снижался ниже 7% [21].
Rybelsus не рекомендован пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2 (MEN 2) в анамнезе. Остальные ограничения соответствуют таковым для семаглутида. Rybelsus принимают за полчаса до первого приема пищи. Препарат тормозит пищеварение.
Семаглутид – довольно новый препарат, и пока не входит в наиболее назначаемые лекарства. Однако эксперты полагают, что уже в 2024 году его пероральная форма, Rybelsus, станет приносить доход производителю не менее 2 млрд. долларов США ежегодно. В России одна ампула Оземпик с содержанием пептида 1,34 мг/мл в объеме 1,5 или 3 мл продается по цене более 8 тыс. рублей.
Заключение
Сахарный диабет 2 типа (СД-2, инсулиннезависимый диабет; Е11 по МКБ 10) – метаболическое хроническое заболевание, характеризующееся повышенным содержанием сахара в крови (гипергликемией), недостатком инсулина, резистентностью к нему из-за нарушения взаимодействия инсулина и клеток тканей.
Симптомы включают сухость во рту, повышенную жажду и полиурию, слабость, ожирение, зуд, медленное заживление ран. К долгосрочным осложнениям относят инсульты, болезни сердца, ретинопатию, почечную недостаточность, нарушение кровообращения в конечностях. Диагностируют СД-2 при помощи анализа уровня глюкозы (натощак) и гликированного гемоглобина в плазме, проводят тест на толерантность к глюкозе. Диабет 2 типа часто развивается как следствие ожирения и гиподинамии.
Диабет 2 типа встречается у 6,28% населения в мире и занимает 80–90% всех случаев диабета [22]. Это девятая из самых распространенных причин смерти. Рост заболеваемости наблюдается во всех возрастных группах. Статистическое прогнозирование с использованием модели, основанной на данных за 1990–2017 годы, показало, что глобальная распространенность диабета может вырасти до 7079 на 100 тыс. населения к 2030 году и до 7862 – к 2040 году.
С ростом заболеваемости диабетом и ожирением растет и потребность в противодиабетических препаратах, что видно по приведенным выше данным о частоте их назначения. Как видно из обзора, семаглутид имеет существенные преимущества по сравнению с другими противодиабетическими лекарствами: не требуется ежедневное введение инъекционной формы и доступен вариант препарата для перорального использования. Кроме того, эффективность семаглутида при еженедельном применении не уступает дулаглутиду ни по понижению HbA1c, ни по убыли массы тела при ожирении. Очевидно, что обе одобренные формы семаглутида демонстрируют отличные перспективы, а частота их назначения и рынок будут расти. В целом, наиболее продаваемыми пептидами являются именно препараты для лечения диабета 2 типа, что наглядно показано на графике (Рис. 1).
1. Nadkarni, P., Chepurny, O.G., Holz, G.G., Chapter Two – Regulation of Glucose Homeostasis by GLP-1, in Progress in Molecular Biology and Translational Science, Y.-X. Tao, Editor. 2014, Academic Press. p. 23-65.
4. BLA 125469 TRULICITY™ (Dulaglutide) Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) Receptor Agonist 2014; Available from: https://www.fda.gov/media/89727/download.
5. Tibble, C.A., Cavaiola, T.S., Henry, R.R., Longer acting GLP-1 receptor agonists and the potential for improved cardiovascular outcomes: a review of current literature. Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 2013. 8(3): p. 247-259. DOI: 10.1586/eem.13.20.
7. The Top 200 of 2021. Provided by the ClinCalc DrugStats Database. 2021; Available from: https://clincalc.com/DrugStats/Top200Drugs.aspx.
8. Shyangdan, D., Cummins, E., Royle, P., Waugh, N., Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes. Health Technol Assess, 2011. 15: p. Suppl 1. DOI: 10.3310/hta15suppl1/09.
11. Goldstein, B.J., Müller-Wieland, D., Type 2 diabetes: principles and practice. 2016: CRC Press.
13. Liu, J., Li, L., Deng, K., Xu, C., Busse, J.W., Vandvik, P.O., Li, S., Guyatt, G.H., Sun, X., Incretin based treatments and mortality in patients with type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2017. 357: p. j2499. DOI: 10.1136/bmj.j2499.
15. Parks, M., Rosebraugh, C., Weighing Risks and Benefits of Liraglutide — The FDA’s Review of a New Antidiabetic Therapy. New England Journal of Medicine, 2010. 362(9): p. 774-777. DOI: 10.1056/NEJMp1001578.
16. Singh, S., Chang, H.-Y., Richards, T.M., Weiner, J.P., Clark, J.M., Segal, J.B., Glucagonlike Peptide 1–Based Therapies and Risk of Hospitalization for Acute Pancreatitis in Type 2 Diabetes Mellitus: A Population-Based Matched Case-Control Study. JAMA Internal Medicine, 2013. 173(7): p. 534-539. DOI: 10.1001/jamainternmed.2013.2720.
17. Egan, A.G., Blind, E., Dunder, K., de Graeff, P.A., Hummer, B.T., Bourcier, T., Rosebraugh, C., Pancreatic Safety of Incretin-Based Drugs — FDA and EMA Assessment. New England Journal of Medicine, 2014. 370(9): p. 794-797. DOI: 10.1056/NEJMp1314078.
18. Kalra, S., Gupta, Y., Once-weekly glucagon-like peptide 1 receptor agonists. J Pak Med Assoc, 2015. 65(7): p. 796-798.