Лирика или габапентин что безопаснее
Актуальность
Оптимальная терапия для пациентов с хронической ишиалгией точно не определена. В настоящее время у пациентов используют габапентин и прегабалин. При этом в клинических исследованиях не сравниваются напрямую препараты, поэтому точно определить какой из них обладает большей эффективностью и лучшим профилем безопасности не возможно.
Исследователи из Австралии выполнили рандомизированное клиническое исследование по сравнению прегабалина и габапентина у больных хронической ишиалгией.
Методы
В исследование были включены пациенты 8 лет и старше с хронической ишиалгией, которые ранее не получали прегабалин или габапентин.
Пациентов рандомизировали в группу габапентина (400-800 мг 3 раза в день), затем прегабалина (150-300 мг 2 раза в день) или в обратной последовательности. Каждый курс терапии продолжался на протяжении 8 недель. Между терапией прегабалином и габапентином была 1 свободная неделя.
Первичной конечной точкой исследования являлась интенсивность боли (по 10ти бальной визуальной аналоговой шкале (ВАШ)) на 8 неделе терапии. В качестве вторичной конечной точки рассматривали инвалидизацию (Oswestry Disability Index) и частоту нежелательных явлений.
Результаты
Средний возраст пациентов составил 57 лет.
Заключение
Габапентин превосходит прегабалин по эффективности у пациентов с хронической ишиалгией и ассоциирован с меньшей частотой нежелательных явлений.
Источник: Kelvin Robertson, Laurence A. G. Marshman, David Plummer, et al. JAMA Neurol. Published online October 15, 2018.
Лечение невропатических болевых синдромов в практике врача-невролога
Н.В. ТАРАРОЩЕНКО, заведующий неврологическим отделением Центральной городской больницы № 14 г. Донецка
Пациенты с разнообразными вариантами боли встречаются в нашей практике ежедневно. Как важно для врача после осмотра пациента четко определиться с генезом болевых ощущений, ведь от этого подчас зависит выбор правильного и адекватного лечения.
Врач-невролог, как никто другой, должен хорошо знать, что такое боль и какие ее типы существуют.
Все болевые ощущения подразделяются на две большие разновидности: ноцицептивная (или соматогенная) и невропатическая (или неврогенная).
В определенных случаях имеет место сочетание ноцицептивного и невропатического компонентов боли (при компрессионных радикулопатиях).
Самыми частыми ситуациями, при которых встречается невропатическая боль, являются:
Примеры невропатической боли:
Частота невропатической боли:
Среди всех пациентов с невропатической болью около 50 % составляют больные с диабетической полиневропатией. К сожалению, нередко боли у этих пациентов трактуются как сосудистые или вертеброгенные, что приводит к неадекватным терапевтическим мероприятиям.
Особенностью невропатической боли является ассоциированность со специфическими чувствительными расстройствами:
При гиперальгезии чувствительность к болевому стимулу оказывается значительно выше, чем ожидается в норме.
При гиперпатии субъективный ответ как на болевой, так и неболевой стимул является чрезмерным и часто сохраняется в течение долгого времени уже после прекращения раздражения.
Невралгии (тригеминальная, постгерпетическая) являются типичным примером невропатической боли.
Спонтанная боль возникает при очевидном отсутствии какого-либо внешнего воздействия; как правило, носит жгучий, колющий характер.
Невропатическая боль возникает в результате нарушенного взаимодействия ноцицептивных и антиноцицептивных систем вследствие их поражения или нарушения функций на различных уровнях нервной системы. Наиболее изучена роль периферических нервов, корешков, заднего рога спинного мозга, нейротрансмиттеров боли, глутаматных рецепторов, натриевых и кальциевых каналов.
Возможные механизмы боли включают спонтанную эктопическую активность поврежденных аксонов, сенситизацию болевых рецепторов, патологические взаимодействия периферических сенсорных волокон, гиперчувствительность к катехоламинам.
Центральная сенситизация группы нейронов спинного мозга является результатом нейрональной пластичности, активированной первичной афферентной стимуляцией. Этот процесс считается решающим в формировании синдрома невропатической боли и приводит к развитию аллодинии и гиперпатии.
Вольтажзависимые кальциевые N-каналы расположены в поверхностной пластинке заднего рога спинного мозга и участвуют в формировании невропатической боли. Полагают, что субъединица α2δ, входящая в состав всех вольтажзависимых кальциевых каналов, является мишенью для антиаллодинического действия габапентина.
Методы лечения невропатической боли можно разделить на две большие группы: немедикаментозные и медикаментозные.
Немедикаментозные методы, усиливающие активность антиноцицептивных систем:
Прегабалин и габапентин, риск опасного поведения
Актуальность
Габапентиноиды обладают противосудорожным, анальгетичесикм и анксиолитическим свойствами. В настоящее время используются 2 основных препарата: прегабалин и габапентин. Препараты одобрены для лечения эпилепсии, нейропатической боли, генерализованных тревожных расстройств и фибромиалгии.
Прегабалин и габапентин находятся в топ 15 самых назначаемых препаратов. Однако их безопасность не редко является предметом дискуссий. В частности, риск суицида.
Исследователи из Швеции инициировали новое исследование с целью определить риск нарушений координации, проблем с психичесим здоровьем.
Дизайн исследования
В регистре Swedish Prescribed Drug Register были найдены 191 973 индивидуумов, получавших прегабалин или габапентин с 2006 по 2013 год.
В качестве первичных конечных точек рассматривали суицидальное поведение, непреднамеренная передозировка, повреждения головы/шеи, дорожные происшествия и аресты, связанные с насильственными преступлениями.
Результаты
Заключение
Результаты исследования свидетельствуют о повышении риска суицидального поведения, дорожно-транспортных происшествий, повреждений головы/шеи и непреднамеренной передозировки на фоне терапии габапентиноидами.
Прегабалин ассоциирован с большим риском, чем габапентин.
Источник: Yasmina Molero, Henrik Larsson, Brian M D’Onofrio, et al. BMJ 2019;365:l2147.
Сравнительная характеристика габапентина и прегабалина
Проблема нейропатической боли приобретает все большую актуальность для клиницистов различного профиля, что связано с широкой распространенностью патологии и трудностями в достижении стойкого терапевтического эффекта. Нейропатическая боль может стать причиной страданий и разной степени утраты трудоспособности пациента, а также повлечь за собой существенные медико‑социальные последствия. Несмотря на большое количество фармакологических препаратов, которые рекомендованы для лечения нейропатической боли, выбор оптимальной схемы лечения часто вызывает трудности у клиницистов. Вашему вниманию представлен обзор статьи Jeffrey Fudin «How Gabapentin Differs From Pregabalin», опубликованной в Рharmacy Times (September 22, 2015), в которой проводится сравнительный анализ фармакокинетики и фармакодинамики прегабалина и габапентина, а также схемы смены приема препаратов.
Нейропатическая боль занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости в Соединенных Штатах Америки. Так, заболеваемость периферической нейропатией составляет около 2,4% от общего числа населения (Toth, 2010). Среди 14 млн больных сахарным диабетом в США примерно 25% страдают диабетической нейропатией. Несмотря на успехи в вакцинации против вируса Varicella zoster, приблизительно у 25% пациентов с герпетической инфекцией развивается стойкая постгерпетическая невралгия (Blommel et. al., 2007). Более 85% пациентов с болью, обусловленной периферической нейропатией, нуждаются в фармакотерапии.
К сожалению, существует мало прямых сравнительных исследований эффективности препаратов для лечения нейропатической боли, поэтому выбор оптимального варианта во многих случаях может быть затруднен.
Прегабалин и габапентин часто рекомендуют в качестве препаратов первой лини для лечения нейропатической боли различного генеза (Toth, 2010).
Фармакокинетика прегабалина и габапентина
Прегабалин и габапентин относятся к группе противоэпилептических препаратов и являются структурными аналогами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), хотя оба они не влияют на ГАМК-ергические системы.
Точный механизм действия до конца неизвестен, эффективность препаратов в лечении нейропатической боли объясняют их способностью связываться с потенциал-чувствительными кальциевыми каналами в центральной нервной системе (ЦНС), в частности с α2-дельта протеином. Это приводит к уменьшению высвобождения нейромедиаторов в ЦНС в результате уменьшения притока кальция через закрытые каналы (Bockbrader et. al., 2010).
Габапентин может быть назначан как вспомогательное средство для лечения парциальных судорожных припадков и постгерпетической невралгии. Прегабалин назначается в тех же случаях, что и габапентин, а также для лечения фибромиалгии и нейропатической боли, вызванной сахарным диабетом, в особенности диабетической нейропатии.
В целом, фармакокинетика обоих препаратов во многом схожа, но существуют и значительные отличия.
Например, оба препарата структурно схожи с аминокислотой лейцин. Поэтому они поступают в клетку за счет систем опосредованного транспорта L-аминокислот. Это основной способ абсорбции габапентина и прегабалина, за исключением медленно высвобождающегося предшественника габапентина, о котором речь пойдет ниже.
Однако подтверждено, что прегабалин практически полностью всасывается, в то время как для габапентина это не характерно. Причиной может бать наличие у прегабалина дополнительного пути абсорбции, либо он просто лучше транспортируется, чем габапентин. Кроме того, всасывание габапентина ограничивается тонким кишечником, а прегабалин всасывается на протяжении тонкого кишечника и далее, включая восходящую ободочную кишку.
Габапентин поступает в кровь медленнее и неравномерно, максимальная концентрация в плазме достигается через 3 часа после приёма. Пик концентрации прегабалина в плазме достигается в три раза быстрее, в среднем через час после приёма.
Абсорбция габапентина проходит с формированием пика насыщения, формируя при этом нелинейный фармакокинетический график. С увеличением дозы, соотношение концентрации в плазме, площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) не возрастает пропорционально. В отличие от габапентина, абсорбция прегабалина проходит без формирования пиков насыщения и имеет линейный характер.
Биодоступность габапентина в таблетках и капсулах при дозах в 100 мг каждые 8 часов составляет порядка 80%, в то время как при дозах в 1600 мг каждые 8 часов – всего лишь 27% (Bockbrader et. al., 2010). Для прегабалина характерной особенностью является биодоступность более чем 90% при суточной дозе от 75 до 900 мг *, разделенной на несколько приемов.
Предполагаемые колебания биодоступности габапентина в популяции пациентов также более значительны, чем прегабалина. Они составляют 10–15% для прегабалина и 20–30% для габапентина (Bockbrader et. al., 2010).
Также было замечено, что приём пищи увеличивает AUC габапентина приблизительно на 10% без изменения времени, необходимого для достижения пиковой концентрации (tmax). Напротив, прием пищи не влияет на данный показатель у прегабалина, хотя время всасывания и увеличивается.
Распределение габапентина и прегабалина очень похоже. Оба препарата практически не связываются с белками плазмы крови, что уменьшает вероятность лекарственного взаимодействия. У обоих препаратов высокая степень гидрофильности, объем распределения составляет 0,8 л/кг для габапентина и 0,5 л/кг для прегабалина (Bockbrader et. al., 2010).
Для прегабалина и габапентина не характерно взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Они оба не метаболизируюся ферментами системы цитохрома P и распадаются в организме практически полностью (остается меньше 1%).
Оба препарата в основном выводятся почками. Вещества, снижающие моторику тонкого кишечника, теоретически могут увеличивать абсорбцию габапентина. Тем не менее, поскольку прегабалин абсорбируется более чем на 90%, изменение моторики тонкого кишечника практически не влияет на его абсорбцию.
Фармакодинамика прегабалина и габапентина
Габапентин и прегабалин отличаются по силе связывания и степени сродства к рецепторам. Прегабалин имеет большее сродство с α2-дельта протеину и более выраженный анальгезирующий эффект при нейропатической боли, по сравнению с габапентином (Bockbrader et. al., 2010).
В одном из исследований была разработана популяционная фармакокинетическая модель сравнения прегабалина с габапентином (Bockbrader et. al., 2010). Авторы рассчитали значения концентрации препаратов, которые будут обеспечивать половину максимального фармакологического эффекта (EC50), и использовали эти значения для оценки силы действия двух препаратов.
На основании проведенных исследований по эпилепсии, значение EC50 для прегабалина составляет около 9,77 мг/мл, а для габапентина – 23,9 мг/мл (Bockbrader et. al., 2010). Согласно этим данным, прегабалин действует примерно в 2,4 раза сильнее. И он может быть еще более эффективным при нейропатической боли.
В исследованиях по посгерпетической невралгии, было выявлено, что значения EC50 для прегабалина и габапентина составляют 4,21 мг/мл и 11,7 мг/мл соответственно. Исходя из этого, активность прегабалина по сравнению с габапентином выше чем в 2,8 раза (Bockbrader et. al., 2010).
Прегабалин и габапентин несколько отличаются по кривым зависимости эффекта от дозы.
Целью одной из работ был анализ данных второй фазы клинических исследований габапентина и прегабалина, а также построение фармакодинамической модели (Bockbrader et. al., 2010). Авторы выявили, что снижение болевых ощущений у пациентов с постгерпетической невралгией коррелировало с увеличением дозы как габапентина, так и прегабалина.
Однако было обнаружено достижение плато в кривой зависимости дозозависимого эффекта для габапентина при дозе 3600 мг/сут. Для сравнения, обезболивающий эффект прегабалина продолжал расти вплоть до максимальной дозы – 450 мг/сут.
Использование прегабалина также продемонстрировало более быстрое возрастание кривой зависимости эффекта от дозы, чем у габапентина. Согласно результатам полученных данных, суточная доза прегабалина в 450 мг соответствует 3600 мг/сут габапентина.
Перевод с габапентина на прегабалин
Целью одного группового исследования было выявить эффективность замены габапентина прегабалином у пациентов с нейропатической болью, вызванной периферической нейропатией (Ifuku et. al., 2011). Под наблюдением находилась группа пациентов, которые были переведены с габапентина на прегабалин. Полученные результаты в дальнейшем сравнивали с контрольной группой, в которой применялся габапентин. Авторы также разделили группу приема прегабалина на подгруппы, в которых реакция на применение габапентина была выражена хорошо или незначительно. Последней дозой габапентина была вечерняя, а прегабалин назначался на следующее утро.
Дозировки менялись по такому алгоритму:
• габапентин ≤ 900 мг/сут на прегабалин 150 мг/сут;
• габапентин 901 мг/сут до 1500 мг/сут – прегабалин 225 мг/сут;
• габапентин 1501 мг/сут до 2100 мг/сут – прегабалин 300 мг/сут;
• габапентин 2101 мг/сут до 2700 мг/сут – прегабалин 450 мг/сут;
• габапентин > 2700 мг/сут – прегабалин 600 мг/сут.
Такая резкая смена препаратов в целом хорошо переносилась пациентами. Кроме того, у пациентов, принимавших прегабалин, улучшился контроль над болевыми ощущениями, по сравнению с контрольной группой.
Переход на прегабалин привел к более выраженному обезболиванию, а также уменьшению побочных явлений. Особенно заметно это проявлялось у пациентов, у которых раньше был хороший терапевтический ответ на приём габапентина.
Пациенты, страдающие от побочных эффектов при приёме габапентина, как правило, плохо переносили и прегабалин. Таким больным чаще приходилось прекращать приём прегабалина, чем тем, у кого и габапентин и прегабалин вызывали терапевтический эффект.
В другом небольшом исследовании сравнивалась степень снижения болевых ощущений при приёме габапентина и прегабалина у пациентов с постгерпетической невралгией с целью определения эквивалентных дозировок этих двух препаратов (Ifuku et. al., 2011).
Пациенты были переведены с габапентина на прегабалин в дозировке 1/6 от начальной дозы габапентина с неизменившейся частотой назначения. Пациенты отмечали схожий обезболивающий эффект и побочные действия, за исключением участившихся случаев возникновения периферических отеков при приёме прегабалина.
Авторы сделали вывод, что анальгетический эффект прегабалина приблизительно в 6 раз сильнее, чем у габапентина.
Другие исследования рассматривали методы перехода от габапентина к прегабалину. В одном из них были использованы популяционные фармакокинетические модели для проверки двух возможных схем перевода с габапентина на прегабалин в соотношении 6 к 1 (Bockbrader et. al., 2010).
Первая схема подразумевала полный переход от габапентина к прегабалину уже со следующего дня приёма. Вторая схема – поэтапный переход от одного препарата к другому.
Во второй схеме, дозировка габапентина уменьшалась на 50% и одновременно назначались 50% от терапевтической дозы прегабалина на протяжении 4 дней. После этого прием габапентина прекращался, а дозировка прегабалина увеличивалась до желаемой.
Такая модель рассматривала переход от габапентина к прегабалину при различных дозировках:
• габапентин 900 мг/сут – прегабалин 150 мг/сут;
• габапентин 1800 мг/сут – прегабалин 300 мг/сут;
• габапентин 3600 мг/сут – прегабалин 600 мг/сут.
Обе схемы перехода показали себя быстрыми и беспрепятственными, так что авторы полагают, что любая из схем является эффективной при переводе пациентов с одного препарата на другой.
Вывод
Несмотря на схожие фармакокинетические и фармакологические свойства, между прегабалином и габапентином есть значительные отличия. Так, прегабалин имеет более предсказуемую фармакокинетику, а также большее сродство к рецепторам, более высокую активность и более крутую кривую зависимости дозы от эффекта, которая не формирует плато при дозировках препарата, превышающих рекомендованные.
Несколько исследований показали, что прегабалин имеет меньше побочных эффектов и может быть более эффективным для купирования нейропатической боли, чем габапентин. Некоторые исследования выявили, что соотношение дозировок габапентина и прегабалина составляет приблизительно 6 к 1 при переходе с одного препарата на другой. Кроме того, быстрый перевод с габапентина на прегабалин хорошо переносится пациентами, что значительно повышает комплайнс.
Подготовила Лариса Калашник
Лирика или габапентин что безопаснее
Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн
Противоэпилептические препараты за рамками эпилепсии (применение антиконвульсантов в лечении болевых синдромов)
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(4-2): 58-65
Давыдов О. С. Противоэпилептические препараты за рамками эпилепсии (применение антиконвульсантов в лечении болевых синдромов). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(4-2):58-65.
Davydov O S. Antiepileptic drugs: over than epilepsy (anticonvulsants drugs use in different pain syndromes). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2013;113(4-2):58-65.
Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн
Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн
За прошедшие с момента появления первых антиконвульсантов годы появились обширная доказательная база и опыт применения этих препаратов в лечении различных форм эпилепсии, одновременно с этим наметился ряд точек приложения этих препаратов при лечении других заболеваний. В литературе имеются результаты исследования эффективности ПЭП при следующих заболеваниях и синдромах: невропатическая боль и фибромиалгия, мигрень, тревожные и биполярные расстройства, шизофрения, эссенциальный тремор [21].
Предпосылки для применения антиконвульсантов при невропатической боли
Ряд патофизиологических механизмов, характерных для невропатической боли, имеет аналоги при эпилепсии. Так, например, выявлено сходство между феноменом «взвинчивания», возникающим в задних рогах спинного мозга при невропатической боли, центральной сенситизацией и феноменом «киндлинга» или формирования «генераторов патологического возбуждения» в гиппокампальных нейронах при эпилепсии. Считается, что оба феномена, наряду с другими механизмами, возникают вследствие активации NMDA-рецепторов. Не удивительно, что антиконвульсанты показывают свою эффективность как с точки зрения уменьшения количества приступов эпилепсии, так и с точки зрения подавления интенсивности болевого синдрома [13, 17, 37].
Механизмы действия антиконвульсантов при болевых синдромах
Механизмы действия антиконвульсантов при невропатической боли различны. Антиболевой эффект таких препаратов, как карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, ламотриджин, вальпроаты, топирамат, принято объяснять уменьшением высокочастотной повторяющейся импульсации нейронов посредством блокирования потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов в периферических нервах. Ряд препаратов (например, фенобарбитал, тиагабин, топирамат, вигабатрин и вальпроаты) усиливают нервную передачу подавляющих боль импульсов, либо непосредственно блокируют нервную передачу возбуждающих импульсов. Прегабалин и габапентин имеют принципиально иной механизм действия, связанный с воздействием на альфа-2-дельта-субъединицу потенциалзависимых кальциевых каналов и подавлением процессов центральной сенситизации в заднем роге спинного мозга и в головном мозге. Обобщенные данные по механизмам действия антиконвульсантов представлены в табл. 1.
Помимо перечисленных в табл. 1 предполагаемых механизмов действия антиконвульсантов рассматриваются также их возможное опосредованное воздействие на различные нейротрансмиттерные системы и влияние на внутриклеточные процессы. На сегодняшний день обсуждается вопрос, является ли одинаковым механизм реализации терапевтического эффекта одного и того же антиконвульсанта при различных состояниях: эпилепсии, болевых синдромах, тревоге и др. через сходные механизмы или эти механизмы различаются [21].
На основании проведенного метаанализа и систематических обзоров такие авторитетные международные организации, как Европейская федерация неврологических обществ, Группа по изучению невропатической боли при Международной ассоциации по изучению боли и др., опубликовали рекомендации по терапии невропатической боли и выделили несколько направлений (линий) терапии этого состояния. В большинстве документов выделяют препараты первой линии, т.е. те препараты, с которых следует начинать лечение, а при неэффективности или непереносимости заменять на другой препарат этой же линии, а также средства второй и третьей линий, а в некоторых рекомендациях предлагается даже выделять препараты четвертой линии. Авторы рекомендаций сходятся в одном: на сегодняшний день среди антиконвульсантов только прегабалин и габапентин являются препаратами первой линии при терапии невропатической боли. Доказательства эффективности карбамазепина имеются только при тригеминальной невралгии [32] (табл. 3).
Важно подчеркнуть, что рассматриваемый подход к терапии невропатической боли основан на доказательствах, полученных в исследованиях, где учитывался опыт не только каждого специалиста, но были обобщены и соответствующие мировые данные [32]. Эти же позиции отражены и в рекомендациях группы российских экспертов [4].
Карбамазепин (тегретол, финлепсин, актинервал, зептол и др.) относится к ПЭП первого поколения и по химическому строению близок к трициклическим антидепрессантам. Карбамазепин имеет широкий спектр показаний, помимо других заболеваний включающий состояния, сопровождающиеся невропатической болью: невралгию тройничного нерва, языкоглоточную невралгию и болевую диабетическую полиневропатию. Большинство хорошо спланированных исследований проведены у пациентов с тригеминальной невралгией и лицевой болью, где препарат доказал свою эффективность. Данные по его эффективности при других типах невропатической боли ограничены (небольшое число проведенных испытаний и участвовавших пациентов). В связи с этим в ряде рекомендаций по лечению невропатической боли карбамазепин рекомендован как препарат первой линии терапии только для тригеминальной невралгии [17]. Карбамазепин обычно принимают независимо от приема пищи, с небольшим количеством жидкости. У взрослых лечение рекомендуют начинать с дозы 100-200 мг 1 или 2 раза в день, постепенно повышая ее не более чем на 200 мг в сутки, до купирования боли (в среднем это 800-1200 мг в день), а затем снижают ее до минимально эффективной дозы. В некоторых случаях может потребоваться доза 1600 мг в день, что предполагает тщательную титрацию и наблюдение за пациентом. Карбамазепин противопоказан при атриовентрикулярной блокаде, нарушении кроветворения, острой перемежающейся порфирии, в том числе в анамнезе, а также одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы.
При применении карбамазепина зарегистрирован ряд серьезных побочных эффектов, таких как синдром Стивенса-Джонсона (на 1999 г. в мире зарегистрировано 544 случая), острый эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия, гепатит, нарушение почечной функции, эндокринные нарушения. К наиболее частым побочным эффектам (10% и больше) карбамазепина относятся: головокружение, атаксия, сонливость, крапивница, мультиорганные реакции гиперчувствительности, васкулиты, лейкопения, тошнота, рвота, отеки, повышение массы тела. Риск развития этих явлений повышен при учете неблагоприятных лекарственных взаимодействий. С осторожностью следует назначать карбамазепин у пожилых больных [5, 6].
Поэтому карбамазепин следует применять только при условии регулярного врачебного контроля. Перед началом лечения рекомендуется сделать анализ мочи, развернутый биохимический анализ крови, включая уровень мочевины. Эти показатели следует контролировать сначала еженедельно, а затем ежемесячно. В процессе лечения необходимо также регулярно контролировать функцию печени, состояние крови, в том числе концентрацию электролитов в сыворотке [14].
Окскарбазепин (трилептал) имеет структурное сходство с карбамазепином. Считается, что эффективность этих препаратов при эпилепсии вполне сопоставима, но окскарбазепин лучше переносится. Например, при применении препарата не зарегистрировано ни одного случая синдрома Стивенса-Джонсона. Для окскарбазепина было проведено несколько клинических исследований при тригеминальной невралгии с положительным результатом. Рекомендуемый режим дозирования 900-1800 мг в сутки. В ряде рекомендаций по лечению невропатической боли окскарбазепин показан как препарат первой линии терапии для тригеминальной невралгии. Окскарбазепин по этому показанию в России не зарегистрирован [17].
Габапентин в ряде международных рекомендаций признан препаратом первой линии терапии невропатической боли [32]. Помимо оригинального препарата нейронтин в России зарегистрирован ряд дженериков: гапентек, тебантин, габагамма, конвалис и др. В 9 крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была показана эффективность габапентина при постгерпетической невралгии и диабетической полиневропатии. По одному плацебо-контролируемому исследованию было проведено при фантомной боли, синдроме Гийена-Барре, невропатической боли различной этиологии, боли невропатического характера, вызванной онкологическим заболеванием, травме спинного мозга. По результатам клинических исследований препарат показал свое превосходство над плацебо при купировании боли и его хорошую переносимость больными [26].
В отсутствие нейротрансмиттеров в синаптической щели распространение импульса на следующий нейрон блокируется [13, 23].
Прегабалин (лирика) на сегодняшний день позиционируется во всех международных и Российских рекомендациях по лечению невропатической боли и болевой диабетической полиневропатии в качестве препарата первой линии терапии [4, 32]. Прегабалин, как и габапентин, относится к классу средств, имеющих высокую аффинность к альфа-2-дельта-протеину в центральной нервной системе. Прегабалин представляет собой дериват ГАМК и является по сути ее аналогом. В исследованиях на фоне приема препарата было продемонстрировано уменьшение высвобождения ряда нейротрансмиттеров (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в гипервозбужденных нейронах. Считается, что это вызвано модуляцией функции альфа-2-дельта-субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов. Прегабалин, уменьшая выделение нейротрансмиттеров, замедляет таким образом передачу нервного импульса на следующий нейрон, что в результате приводит к редукции болевого синдрома. Важно отметить, что прегабалин оказывает эффект только в условиях гипервозбуждения нейронов при патологических состояниях; его модулирующее действие приводит к переходу нейронов в нормальное состояние [13, 18, 23].
В литературе отражен обширный опыт постмаркетингового применения прегабалина. Так, в Германии было проведено его исследование при лечении 10 300 пациентов с такими формами патологии, как диабетическая полиневропатия, боль в спине с невропатическим компонентом, постгерпетическая и тригеминальная невралгия, алкогольная полиневропатия, другие различные полиневропатии и невропатическая боль вследствие опухоли. Достоверное снижение интенсивности боли отмечалось уже на 1-й неделе терапии. К 6-й неделе лечения прегабалином интенсивность боли снизилась в среднем на 62%, при этом у пациентов улучшались сон и настроение [24].
Имеется опыт использования препарата у пациентов с тяжелой, не купирующейся другими средствами, болью. В одном открытом исследовании [24] у пациентов с болью, рефрактерной к терапии габапентином, трициклическими антидепрессантами или другими препаратами, применение прегабалина достоверно уменьшало интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале и выраженность тревоги и нарушений сна [25].
Препарат исследован также и при центральной невропатической боли у пациентов, перенесших травму спинного мозга, в ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. На фоне терапии прегабалином интенсивность боли у этой группы пациентов уменьшалась, начиная с 1-й недели терапии, а эффект сохранялся до конца курса лечения. Параллельно с обезболиванием применение препарата вызывало стойкое улучшение сна. Еще в одном исследовании прегабалин был эффективнее плацебо у пациентов с центральной постинсультной болью [30, 34].
Как уже указывалось, прегабалин хорошо переносится. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение и сонливость. Как показывают данные клинических исследований, головокружение и сонливость на фоне приема прегабалина имеют транзиторный характер, возникая через 1-2 дня приема и прекращаясь на 2-4-й неделе терапии [25]. К другим побочным эффектам относятся: атаксия, дизартрия, нарушение внимания, эйфория, раздражительность, диплопия, сухость во рту, утомляемость, отеки, транзиторное повышение массы тела. Прегабалин не метаболизируется в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому риск взаимодействия с другими лекарствами минимален.
Другие антиконвульсанты для лечения невропатической боли. Ламотриджин (ламиктал, конвульсан, ламолеп, ламиктор) является антиконвульсантом второго поколения и зарегистрирован для лечения эпилепсии и биполярных расстройств. При невропатической боли эффективность препарата была показана при болевой форме диабетической нейропатии, спинальной травме, тригеминальной невралгии, центральной постинсультной боли, однако в некоторых других исследованиях были получены противоречивые результаты. Топирамат (топамакс, топиромакс, макситопир и др.) показал эффективность в снижении боли при диабетической невропатии и спинальной травме, в других исследованиях эффект был недостаточным. Лакосамид (вимпат), на стадии клинических исследований вселявший определенные надежды на эффективность, не оправдал ожиданий в отношении терапии болевых синдромов. Следует также учитывать отсутствие невропатической боли в официальном перечне показаний для всех трех препаратов [18, 20, 38, 39].
Применение антиконвульсантов при мигрени, тревожных расстройствах и фибромиалгии
Применение антиконвульсантов при мигрени рассматривается только в рамках профилактической терапии приступов. Согласно рекомендациям Американской академии неврологии, для того чтобы начинать профилактическую терапию, таких приступов должно быть не менее 2 в месяц, или приступы должны быть тяжелыми, рефрактерными к лечению и приводящими к дезадаптации пациента [31]. Среди возможных механизмов профилактического действия антиконвульсантов рассматривается их влияние на систему ГАМК-глутамат или на внутриклеточные медиаторы (АТФ, ц-АМФ, протеинкиназа С и др.) посредством воздействия на кальциевые или натриевые каналы синапса. В США топирамат и вальпроаты зарегистрированы FDA для профилактики мигрени, но в России эти показания не фигурируют [31, 37].
Гипотетическую возможность применения большинства антиконвульсантов при тревожных расстройствах связывают с воздействием на трансмиссию ГАМК. Наиболее доказанным действием в отношении тревоги являются тиагабин, габапентин и прегабалин, причем последний официально зарегистрирован как в США, так и в России для лечения генерализованного тревожного расстройства. Механизм анксиолитического действия прегабалина связывают с пресинаптическим ингибированием высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, а в качестве доказательства его эффективности опубликованы результаты более 7 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [35].
Одним из заболеваний, также до определенной степени поддающихся лечению антиконвульсантами, является фибромиалгия, или как ее еще называют, синдром индивидуальной гиперчувствительности к боли, заболевание, наиболее трудно поддающееся лечению. Из известных на сегодня антиконвульсантов в его лечении доказал свою эффективность только прегабалин, исследованный как в коротких, 8-недельных, так и в длительных, продолжительностью более года, исследованиях. Наличие достаточных доказательств позволило Европейской противоревматической лиге рекомендовать включение этого препарата в состав комплексной терапии фибромиалгии. Механизм действия прегабалина при фибромиалгии связывают с воздействием на процессы центральной сенситизации [12, 19].