Лирика или карбамазепин что лучше
Сравнительный анализ эффективности комплексной фармакотерапии боли при невралгии тройничного нерва
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Лицевые боли (прозопалгии) – одна из наиболее частых причин обращаемости больных к неврологам, стоматологам и врачам других специальностей.
Боли в области лица могут быть вызваны поражением нервного аппарата челюстно-лицевой области (системы тройничного, языкоглоточного нервов, вегетативных узлов и сплетений) или мышечно-суставной дисфункцией при артрозоартрите височно-нижнечелюстного сустава и нарушении соотношения зубных рядов. Кроме того, описаны рино- и офтальмогенные прозопалгии, патогенез которых сложен, однако в конечном итоге реализуется через неврогенные и мышечные механизмы.
В клинической практике среди краниальных невралгий наиболее часто встречается тригеминальная невралгия, или невралгия тройничного нерва (НТН). Распространенность НТН – 45–50 на 100 тыс. населения с пиком заболеваемости на 6-м десятилетии жизни. Патогенез заболевания сложен. Доказано, что пусковым моментом является корешково-сосудистый конфликт в области мостомозжечкового угла, приводящий к сегментарной демиелинизации корешка тройничного нерва. Сочетание демиелинизации корешка с функциональной и/или структурной дефектностью антиноцицептивных регуляторных систем у данного индивидуума может способствовать формированию так называемого «генератора патологической активности» в системе тройничного нерва и служить основой развития клинической картины НТН [5].
Клиническая картина невралгии тройничного нерва
Больные предъявляют жалобы на пароксизмальную боль, сравнимую с ударом электрического тока. Продолжительность болевого пароксизма не превышает 2 мин., хотя больные могут жаловаться на непрерывную боль. Однако при внимательном расспросе удается установить наличие «светлого» безболевого промежутка между приступами.
Характеристика болевого пароксизма:
1. Боль чрезвычайно сильная и при определении ее интенсивности по 10-балльной шкале боли соответствует 8–10 баллам.
2. Рисунок боли в период обострения не изменяется (боль не может перемещаться на противоположную сторону) и соответствует корешково-сегментарной зоне иннервации.
3. Между двумя отдельными приступами всегда имеется безболевой (рефрактерный) период.
4. Наличие триггерных зон – гиперсенситивных участков на коже лица или в полости рта, слабое раздражение которых вызывает типичный болевой приступ. Триггерные зоны наиболее часто локализуются в медиальных отделах лица или на альвеолярных отростках челюстей.
5. Наличие триггерных факторов – действий или условий, при которых возникают типичные болевые пароксизмы. Наиболее часто такими факторами являются: умывание, прием пищи, движения нижней челюсти.
6. Типичное болевое поведение – во время приступа больные «замирают» в той позе, в которой их застал приступ.
7. На высоте приступа могут быть подергивания лицевой мускулатуры.
8. Отсутствие сенсорного дефекта на лице в дебюте заболевания.
При клинико-неврологическом обследовании на стороне боли может быть отмечено снижение вибрационной чувствительности и корнеального рефлекса. Также во время обострения НТН при наличии активных триггерных зон положителен симптом Штернберга – указывая локализацию триггерной зоны, больной не касается лица из-за боязни вызвать приступ.
Течение заболевания хроническое. У 2/3 больных в дебюте отмечаются легкие пароксизмы боли в проекции зубов, что может быть поводом для их удаления, у 1/3 уже в начале заболевания развиваются пароксизмы интенсивной боли, которые продолжаются 2–3 нед. и проходят самостоятельно. Как правило, через полгода или год приступы возобновляются в более тяжелой форме. В развернутой стадии заболевания обострения (периоды интенсивной боли), развивающиеся чаще в холодное время года, продолжаются 4–8 нед., затем стихают, но без адекватного лечения полностью не проходят. В начале заболевания ремиссии (период стихания болей) могут быть спонтанными, однако, как показывает наш клинический опыт, с течением времени их удается достичь только при адекватной терапии.
По мере развития заболевания, вероятно в связи с нарастанием демиелинизирующего процесса в области корешка тройничного нерва, формируется невропатическая стадия невралгии, когда в клинической картине, наряду с пароксизмами боли, отмечается незначительная постоянная боль. В этой стадии при клинико-неврологическом обследовании выявляется постоянный или преходящий сенсорный дефект периферического типа в зоне иннервации второй и/или третьей ветвей тройничного нерва.
Диагностика типичной НТН не представляет значительных трудностей, однако следует помнить, что пароксизмальная прозопалгия может быть симптоматической, т. е. обусловленной патологическими процессами в области мостомозжечкового угла (опухоль вестибуло-кохлеарного нерва, слипчивый оболочечный процесс и др.). В этой связи больные с впервые выявленной НТН в возрасте до 50 лет, а также с наличием в неврологическом статусе симптомов очагового поражения нервной системы нуждаются в МРТ-обследовании головного мозга.
Лечение невралгии тройничного нерва
Лечение боли при НТН до настоящего времени представляет сложную задачу. В 1962 г. С. Блюм предложил лечить невралгию тройничного нерва карбамазепином. В настоящее время, наряду с карбамазепином, применяются и другие противоэпилептические препараты: габапентин, окскарбазепин, прегабалин (Лирика).
Лечение карбамазепином рекомендуется начинать с 50 мг (1/4 стандартной таблетки, содержащей 200 мг карбамазепина) 3 р./сут во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости [3]. Повышать дозу карбамазепина при хорошей переносимости можно на 50 мг ежедневно. Средняя эффективная доза составляет 600–800 мг/сут. Доза считается эффективной, если болевой синдром купирован полностью (раздражение триггерных зон и триггерные факторы не вызывают болевого пароксизма – больной может принимать пищу и безболезненно выполнять гигиенические процедуры умывания и чистки зубов).
Дальнейшее лечение в течение 3–4 нед. проводится с применением индивидуальной эффективной дозы препарата, что позволяет достичь медикаментозной ремиссии. Затем проводится обратное титрование со снижением суточной дозы на 50 мг в течение 5–7 дней. Целью обратного титрования является достижение индивидуальной поддерживающей дозы, которая может составлять от 100 до 400 мг/сут. В дебюте заболевания у части больных (40–60%) удается полностью отменить препарат. Возможно применение пролонгированных фармакологических форм карбамазепина, которые особенно удобны для проведения поддерживающей терапии.
При лечении препаратами карбамазепина следует помнить, что длительное применение больших доз может привести к развитию побочных явлений в виде головокружения, тошноты, атаксии. Описаны случаи апластической анемии. Поэтому, наряду с клиническим контролем развития возможных побочных эффектов препарата, необходимо следить за состоянием периферической крови и печени (общий анализ крови и содержание АСТ и АЛТ каждые 3 мес.).
Примерно у 15% больных карбамазепин неэффективен. Таким больным подбирают противоэпилептические препараты других групп.
В настоящее время сформулированы основные принципы рациональной полифармакотерапии, предполагающие воздействие на основные патогенетические механизмы нейропатической боли при НТН: периферическую и центральную сенситизацию с одновременной активизацией антиноцицептивной системы [5]. В схемах лечения нейропатической боли применяются местные анестетики, блокирующие проведение болевых импульсов на периферическом уровне, что при НТН технически невыполнимо; опиоидные анальгетики, оказывающие центральное действие, и адъювантные анальгетики, к которым можно отнести антидепрессанты, усиливающие ингибирующее влияние антиноцицептивных систем, и противоэпилептические препараты, тормозящие проведение ноцицептивных стимулов на сегментарном и супрасегментарном уровнях. Эффективность препаратов, применяемых в различных комбинациях в предлагаемых схемах, различна [3]. В этой связи изучение эффективности и безопасности применения прегабалина (Лирика) и карбамазепина в комплексном лечении НТН представляется своевременным и актуальным.
Целью настоящего исследования является совершенствование методов комплексного лечения пациентов, страдающих НТН в стадии обострения, посредством сравнительного анализа терапевтической эффективности прегабалина (Лирика) и карбамазепина в комплексном лечении.
Материалы и методы
В настоящее исследование были включены 35 пациентов с НТН. Длительность заболевания – от 2 до 11 лет. Все наблюдаемые находились на амбулаторном лечении в консультативно-диагностическом центре Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского. Возраст больных – от 48 до 63 лет. Критериями включения в исследование были: обострение хронического болевого синдрома не более 2-х нед.
В стандартное комплексное лечение входили витаминотерапия, антиоксиданты, анксиолитики, антидепрессанты и противоэпилептические препараты.
Научным обоснованием применения антидепрессантов являются данные о недостаточности (функциональной и/или морфологической) антиноцицептивных систем. Известно, что антиноцицептивные системы осуществляют ингибирующий контроль сегментарного ноцицептивного аппарата челюстно-лицевой области, расположенного в каудальной части ядра спинального тракта тройничного нерва. Указанные системы, к которым относится околоводопроводное серое вещество, крупноклеточное ядро ствола головного мозга, голубое пятно и др., являются серотонин- и норадреналинергическими и участвуют, наряду с антиноцицептивным контролем, в эмоциональных реакциях человека. Поэтому применение препаратов с агонистическими моноаминергическими свойствами при лечении хронической боли является вполне обоснованным.
Возможно использование антидепрессантов различных фармакологических групп: трициклические (амитриптилин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, агонисты мелатониновых рецепторов. В нашем наблюдении применялся пипофезин (атипичный трициклический антидепрессант) в дозе 75 мг/сут.
В программу комплексной фармакотерапии НТН были включены противоэпилептические препараты. В зависимости от применяемого комплекса лечения все пациенты были разделены на 2 группы.
Группа 1 (15 человек) получала карбамазепин (средняя суточная доза карбамазепина составила 700±230 мг), группа 2 (20 человек) получала прегабалин (Лирика): 8 пациентов в дозе 450 мг/сут, 12 – 600 мг/сут. В комплексную фармакотерапию пациентов обеих групп входил пипофезин 75 мг/сут.
В обеих группах не выявлено достоверных различий по возрастному и половому составу (табл. 1).
У наблюдаемых пациентов с НТН было типичное течение заболевания – обострение начиналось с простреливающих болей в проекции одного или двух зубов, активизации имевших место ранее триггерных зон, которые располагались в медиальной части лица (верхняя губа, крыло носа) или в пародонте зубов. В подавляющем большинстве случаев провоцирующим обострение фактором явились резкое изменение АД, стресс, перепады температур. Далее развивались приступы интенсивной боли. У пациентов имелись активные триггерные зоны, раздражение которых (умывание, еда, бритье) вызывало пароксизм боли.
Результаты
Динамика клинических показателей в группах наблюдения представлена в таблице 2.
Как следует из таблицы 2, в начале наблюдения интенсивность боли по ВАШ в группе 1, в комплексное лечение в которой входил карбамазепин, в среднем составила 6,8±1,3 балла, в группе 2, в комплексное лечение в которой входил прегабалин (Лирика), – 6,9±1,2 балла.
Исходный уровень депрессии по шкале Бека до лечения в обеих группах был достоверно высокий (27 и более баллов) (р 0,1).
Экстероцептивная супрессия произвольной активности височной и жевательной мышц. При регистрации экстероцептивной супрессии (ЭC) произвольной ЭМГ-активности жевательной и височной мышц с обеих сторон как в группе 1, так и в группе 2 достоверных изменений латентного периода (ЛП) и длительностей ЭС1 после лечения обнаружено не было (p>0,1). Основные изменения, выявленные у больных с НТН после курса проведенной терапии, касались параметров поздней ЭС2. В обеих группах больных после лечения наблюдалось достоверное уменьшение величины ЛП и увеличение длительности периода ЭС2 ЭМГ активности височной и жевательной мышц при регистрации как с больной, так и со здоровой стороны, которые, однако, не достигали значений этих параметров, зарегистрированных у здоровых испытуемых (p Литература
Только для зарегистрированных пользователей
Лечение невропатических болевых синдромов в практике врача-невролога
Н.В. ТАРАРОЩЕНКО, заведующий неврологическим отделением Центральной городской больницы № 14 г. Донецка
Пациенты с разнообразными вариантами боли встречаются в нашей практике ежедневно. Как важно для врача после осмотра пациента четко определиться с генезом болевых ощущений, ведь от этого подчас зависит выбор правильного и адекватного лечения.
Врач-невролог, как никто другой, должен хорошо знать, что такое боль и какие ее типы существуют.
Все болевые ощущения подразделяются на две большие разновидности: ноцицептивная (или соматогенная) и невропатическая (или неврогенная).
В определенных случаях имеет место сочетание ноцицептивного и невропатического компонентов боли (при компрессионных радикулопатиях).
Самыми частыми ситуациями, при которых встречается невропатическая боль, являются:
Примеры невропатической боли:
Частота невропатической боли:
Среди всех пациентов с невропатической болью около 50 % составляют больные с диабетической полиневропатией. К сожалению, нередко боли у этих пациентов трактуются как сосудистые или вертеброгенные, что приводит к неадекватным терапевтическим мероприятиям.
Особенностью невропатической боли является ассоциированность со специфическими чувствительными расстройствами:
При гиперальгезии чувствительность к болевому стимулу оказывается значительно выше, чем ожидается в норме.
При гиперпатии субъективный ответ как на болевой, так и неболевой стимул является чрезмерным и часто сохраняется в течение долгого времени уже после прекращения раздражения.
Невралгии (тригеминальная, постгерпетическая) являются типичным примером невропатической боли.
Спонтанная боль возникает при очевидном отсутствии какого-либо внешнего воздействия; как правило, носит жгучий, колющий характер.
Невропатическая боль возникает в результате нарушенного взаимодействия ноцицептивных и антиноцицептивных систем вследствие их поражения или нарушения функций на различных уровнях нервной системы. Наиболее изучена роль периферических нервов, корешков, заднего рога спинного мозга, нейротрансмиттеров боли, глутаматных рецепторов, натриевых и кальциевых каналов.
Возможные механизмы боли включают спонтанную эктопическую активность поврежденных аксонов, сенситизацию болевых рецепторов, патологические взаимодействия периферических сенсорных волокон, гиперчувствительность к катехоламинам.
Центральная сенситизация группы нейронов спинного мозга является результатом нейрональной пластичности, активированной первичной афферентной стимуляцией. Этот процесс считается решающим в формировании синдрома невропатической боли и приводит к развитию аллодинии и гиперпатии.
Вольтажзависимые кальциевые N-каналы расположены в поверхностной пластинке заднего рога спинного мозга и участвуют в формировании невропатической боли. Полагают, что субъединица α2δ, входящая в состав всех вольтажзависимых кальциевых каналов, является мишенью для антиаллодинического действия габапентина.
Методы лечения невропатической боли можно разделить на две большие группы: немедикаментозные и медикаментозные.
Немедикаментозные методы, усиливающие активность антиноцицептивных систем:
Современные принципы противоэпилептической терапии взрослых
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов.
Эпилепсия — это хроническое заболевание головного мозга, требующее многолетнего, а в 30% процентах случаях пожизненного приема противоэпилептических препаратов. Целью лечения эпилепсии является предотвращение развития приступов. Для этого применяют современные противоэпилептические препараты (ПЭП). При этом цель не может быть достигнута любой ценой. В настоящее время существует концепция, что лечение эпилепсии это больше чем просто контроль над приступами, хотя свобода от приступов очень важна. Таким образом, речь идет об изменении стратегии лечения: от количественной к качественной помощи больным эпилепсией. Проведение всесторонней реабилитации (медикаментозной и немедикаментозной) позволяет людям с эпилепсией вести полноценную, неограниченную, продуктивную жизнь при отсутствии приступов и побочных действий ПЭП.
Достижение полного прекращения эпилептических приступов у больных эпилепсией является не только клинически, но прогностически значимым. Полное отсутствие приступов у больного позволяет предотвратить различные медицинские и социальные последствия, такие как физические повреждения (травма и т.д.), психические нарушения (депрессия, тревога и т.д.), социальные последствия (отчуждение в обществе, дискриминация и др.), и в перспективе, при учете различных факторов после достижения медикаментозной ремиссии, добиться полного прекращения приема препаратов.
Современное назначение противоэпилептических препаратов основано на учете многих факторов, в первую очередь определении эпилептического синдрома, типа приступов, а также возраста, пола, сопутствующей патологии, социального статуса и «пожелания» самого больного. Для идентификации эпилептического синдрома, во время постановки диагноза, врачи должны основываться на ряде факторов: типе приступа, электроэнцефалограмме (ЭЭГ) (во время приступа и без него), этиологии, изменении на магнитно-резонансной томограмме (МРТ), ответе на лечение ПЭП, учитывать наследственность и анамнестические данные, историю настоящего заболевания.
В течение последних двух десятилетий основной стратегией лечения эпилепсии стало использование только одного ПЭП, т.е. монотерапия (Baulac M., 2003). Клинические данные показали, что монотерапия эпилепсии сопровождается лучшей переносимостью, меньшим числом нежелательных побочных явлений, более низкой токсичностью, а также меньшим риском тератогенности. Кроме того, монотерапия позволяет избежать использования сложных режимов дозирования, добиться более высокой комплайентности пациентов, а также снизить стоимость лечения, по сравнению с политерапией. Более того, в некоторых исследованиях было показано, что политерапия по сравнению с монотерапией не предоставляет никаких преимуществ в плане контроля над развитием эпилептических приступов и уменьшения числа побочных эффектов (Schmidt D., 1995, Baulac M., 2003, Kanner A., 2005). Одним из ранних примеров является исследование, проведенное в 1983 г. у пациентов специальных лечебных учреждений с интеллектуальными расстройствами, которых перевели с политерапии на режим монотерапии. Исследование показало, что эпилептические приступы не возникали у 78% пациентов, многие пациенты стали более внимательны (Bennett H., 1983).
Первичное назначение ПЭП больным эпилепсией в режиме монотерапии позволяет добиться медикаментозной ремиссии в 50% случаев. Включение альтернативной монотерапии, при неэффективности первичной, обеспечивает отсутствие приступов у 10% пациентов.
Использование монотерапии при эпилепсии обосновано: при первично диагностированном заболевании, при неэффективности проводимой политерапии, в ситуации до конца не использованных возможностей монотерапии и если при проведении политерапии эпилептические приступы отсутствуют.
Стартовое лечение эпилепсии всегда должно проводиться в форме монотерапии препаратами, зарегистрированными для использования в данном режиме. В России для лечения эпилепсии в режиме монотерапии зарегистрированы и могут быть использованы как «старые», так и «новые» противоэпилептические препараты. К «старым» зарегистрированным препаратам относят традиционно используемые — барбитураты, карбамазепины (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, этосуксимид (Суксилеп), препараты вальпроевой кислоты и ее производных (Депакин, Конвулекс), к «новым» — ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра). Для сравнения: в США одобренными для лечения эпилепсии противоэпилептическими препаратами Управлением по контролю за продуктами и препаратами (FDA) для начальной монотерапии большинства видов эпилептических приступов являются как препараты «старого» поколения (фенитоин, карбамазепин и вальпроат натрия), так и более новые препараты: топирамат и окскарбазепин. Ламотриджин одобрен для перехода к монотерапии. Также в рандомизированных исследованиях было показано использование ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетама (Кеппра) в качестве начальной терапии эпилепсии (Faught E., 2007).
Существуют данные о преимуществах новых ПЭП по сравнению с традиционными, что выражается в хорошей эффективности в сочетании с меньшей токсичностью, лучшей переносимостью и удобством применения, а также отсутствием необходимости проведения регулярного мониторинга концентрации препаратов в крови (Ochoa J. G., Riche W., 2002).
Проведенные различные исследования, основанные на доказательной медицине и базирующиеся на данных литературных обзоров, дают различные рекомендации о том, какие препараты должны назначаться пациентам в зависимости от формы эпилепсии (French J., 2004, NICE, 2006, Glauser T., 2006). Так, рекомендации Американской академии неврологии (ААН) и Американского общества эпилепсии (АОЭ) указывают на обоснованность использования как «старых», так и «новых» препаратов для монотерапии при впервые диагностированной эпилепсии. Главное, что выбор ПЭП должен зависеть от индивидуальных характеристик пациента. При эпилептических приступах, имеющих характер парциальных/смешанных судорог, из новых препаратов могут быть использованы: ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), топирамат (Топамакс), окскарбазепин (Трилептал), леветирацетам (Кеппра), при впервые диагностированных абсансных приступах может быть использован ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан).
Для лечения взрослых пациентов с рефрактерной парциальной эпилепсией ААН и АОЭ рекомендуют применение окскарбазепина (Трилептал) и топирамата (Топамакс) в качестве монотерапии и габапентина (Нейронтин), ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан), тиагабина, топирамата (Топамакс), окскарбазепина (Трилептала), леветирацетама (Кеппра) или зонисамида в качестве дополнительной терапии (French J., 2004). Топирамат (Топамакс) рекомендуется для лечения рефрактерных генерализованных тонико-клонических судорог у взрослых, а также, как и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), для лечения приступов падения (дроп-атак) при синдроме Леннокса–Гасто (French J., 2004). В нашей стране такие препараты, как тиагабин, зонисамид, на сегодняшний день не зарегистрированы и официально применяться не могут, при этом зарегистрирован в качестве дополнительной терапии прегабалин (Лирика) у взрослых с парциальными приступами.
Рекомендации по применению новых ПЭП, опубликованные в Великобритании Национальным институтом (NICE), основаны на изучении результатов рандомизированных контролированных исследований (РКИ) и систематических обзоров, в которых новые ПЭП сравниваются между собой, с более «старыми» препаратами и с плацебо (NICE, 2006). В целом эти рекомендации более консервативны, чем рекомендации ААН. Рекомендации NICE указывают на обоснованность применения новых ПЭП в следующих случаях: использование более старого препарата не будет иметь преимуществ, применение более старого препарата противопоказано из-за возможных взаимодействий с другими агентами, имеется предшествовавший отрицательный опыт использования этих препаратов или указания на их плохую переносимость, лечение женщины детородного возраста (Beghi E., 2001, NICE, 2006).
Рекомендации Международной лиги борьбы с эпилепсией (ILAE) основываются на структурированном обзоре литературы, в котором качество доказательств клинического исследования использовалось для определения уровня рекомендаций. Эти рекомендации сконцентрированы на эффективности препаратов для лечения впервые выявленной или ранее не леченной эпилепсии (Glauser T., 2006). Для лечения взрослых пациентов с генерализованными тонико-клоническими судорогами ни один из ПЭП не характеризуется наивысшим уровнем доказательности, однако наиболее эффективными препаратами для проведения монотерапии в указанных ситуациях, согласно данным РКИ, являются карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, фенитоин, топирамат (Топамакс) и вальпроаты (Депакин, Конвулекс). Для лечения взрослых пациентов с впервые выявленными парциальными приступами считается установленным, что для начальной монотерапии эффективны карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) и фенитоин, тогда как вальпроат считается вероятно эффективным, а габапентин (Нейронтин), ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), окскарбазепин (Трилептал), фенобарбитал, топирамат (Топамакс) представляются менее эффективными. Рекомендации по лечению пожилых пациентов с парциальными приступами включают карбамазепин, габапентин (Нейронтин) и ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — все эти препараты характеризуются наивысшим уровнем доказательности эффективности (Glauser T., 2006).
Во взрослой популяции существует две категории больных, требующих особого внимания: это пожилые пациенты и женщины.
Эпилепсия и единичные эпилептические приступы широко распространены у пациентов пожилого возраста. Причиной приступов являются заболевания головного мозга сосудистого или другого генеза, приводящего к появлению очаговой симптоматики. Частота возникновения эпилепсии после 60 лет, по данным исследования, составляет 25% от всех вновь выявляемых случаев заболевания в этой возрастной группе. С учетом наличия различной соматической и/или иной патологии монотерапия у пожилых пациентов является предпочтительной для лечения эпилепсии (Hauser W., 1992, Pohlmann-Eden B., 2005). Лечение пожилых пациентов с эпилепсией представляет собой отдельную задачу (Faught E., 1999). Повреждения, обусловленные судорогами, у этих пациентов могут быть более тяжелыми, а продолжительность постприступного состояния — большей. Несмотря на то, что влияние судорог на работоспособность у лиц пожилого возраста меньше, все же лишение работы вследствие приступов тяжело переносится данной категорией пациентов. Фармакокинетические характеристики противоэпилептических препаратов также претерпевают изменения у пожилых пациентов. Это касается связывания с белками, распределения препарата и его выведения, что может привести к уменьшению клиренса препарата, а также повышению чувствительности рецепторов, все это увеличивает риск дозозависимых побочных эффектов (Bourdet S., 2001). Возможно, самым важным является то, что пожилые пациенты принимают большое число лекарственных препаратов, что значительно увеличивает риск возникновения фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий. Так, карбамазепин (Тегретол, Финлепсин), фенитоин, вальпроаты (Депакин, Конвулекс), барбитураты взаимодействуют с часто принимаемыми в пожилом возрасте препаратами — варфарином, дигоксином, нейролептикими, антацидами и антибиотиками, в меньшей степени взаимодействуют топирамат (Топамакс) и окскарбазепин (Трилептал), и практически не оказывают влияния ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) и леветирацетам (Кеппра) (Pohlmann-Eden B., 2005).
Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с наименьшей возможной дозы препарата и увеличивать ее постепенно, при этом не имеет значения, какой препарат был выбран для проведения терапии (Pohlmann-Eden B., 2005). Для минимизирования рисков развития побочных и токсических действий препаратов рекомендуется начинать проведение терапии с половинной дозы, рекомендуемой для взрослых пациентов, увеличивать дозу до половины или двух третей от оптимальной дозы, а также замедлять время наращивания дозы препарата.
Важным является также не допустить ухудшения течения существующих проблем вследствие ограниченных возможностей выбора препаратов. Так, фенитоин не стоит назначать пациентам с нарушением координации, вальпроаты (Депакин, Конвулекс) могут усугубить течение эссенциального тремора, нарушение сердечной проводимости может возникнуть при применении карбамазепина (Тегретол, Финлепсин), седативные препараты не рекомендуется использовать у пациентов с сонливостью или деменцией (French J., 2004, Sheth R., 2004). Леветирацетам (Кеппра) при эффективности, отсутствии лекарственных взаимодействий и хорошей переносимости может вызывать поведенческие расстройства и сонливость. Ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан) — эффективен, с некоторым межлекарственным взаимодействием, может вызвать аллергические реакции и бессонницу. Окскарбазепин (Трилептал) — эффективен, характеризуется меньшим лекарственным взаимодействием, чем карбамазепин, может спровоцировать гипонатриемию и головокружение. Топирамат (Топамакс) — эффективен и хорошо переносится, особенно в низких дозах, может утяжелить когнитивные нарушения, снизить вес (Pohlmann-Eden B., 2005). У пожилых пациентов дополнительным фактором риска является возможность индукции печеночных ферментов, что, в свою очередь, увеличивает риск лекарственных взаимодействий.
Другой группой, требующей особого внимания, являются пациенты женского пола. Особенность и функционирование женской репродуктивной системы оказывают влияние на течение эпилепсии и применение противоэпилептических препаратов. В течение различных периодов жизни женщин с эпилепсией происходят различные гормональные, физиологические и другие изменения, которые требуют особого внимания к лечению заболевания у данного контингента больных, особенно в детородном возрасте (O’Brien M., 2005, Tettenborn B., 2006, Thomas S., 2006).
Эпилептические приступы, а также препараты, применяемые для их купирования, влияют на зачатие, а после зачатия на здоровье матери и плода, на состояние женщин с эпилепсией в постменопаузе. В связи с этим проблемы, связанные с терапией женщин, являются важными и актуальными. В первую очередь, это контрацепция, наступление беременности, применение ПЭП во время беременности, тератогенность и многие другие вопросы, которые в целом определяют понятие женской эпилепсии.
Противоэпилептические препараты, впрочем, как и непосредственно заболевание — эпилепсия, могут влиять на вероятность зачатия и возникновение беременности, увеличивать риск синдрома поликистоза яичников (СПКЯ) и нарушения фармакокинетики пероральных контрацептивов (ПК). К признакам и симптомам СПКЯ относятся увеличение или структурные аномалии яичников, олигоменорея, аменорея, бесплодие вследствие хронической ановуляции, повышенный уровень андрогенов в плазме крови и центральное ожирение. Более того, женщины с эпилепсией подвержены большему риску развития множественных кист яичников, чем женщины общей популяции. Несмотря на то, что сведения о взаимосвязи применения ПЭП и развития СПКЯ противоречивы, некоторые исследования указывают, что определенные ПЭП могут повышать риск развития этого заболевания. В основном внимание исследователей было сосредоточено на вальпроатах (Депакин, Конвулекс), хотя достоверной причинной связи с этим препаратом выявлено не было. Несмотря на это, некоторые исследователи предлагают контролировать продолжительность менструального периода и уровень андрогенов в плазме крови у женщин с эпилепсией при проведении лечения вальпроатами (Isojarvi J., 2005).
При применении ПЭП у женщин с эпилепсией, получающих пероральные контрацептивы, возможно возникновение нежелательной или незапланированной беременности. Относительный риск неудачи контрацепции у женщин, принимающих одновременно ПК и ПЭП, индуцирующие фермент CYP450, по некоторым оценкам, в 25 раз выше, чем у женщин без эпилепсии, которые принимают только ПК. Основной механизм неудачи контрацепции связывается с повышением активности печеночных ферментов (CYP450), что приводит к ускоренному метаболизму эстрогенов до неактивных веществ, что сопровождается снижением концентрации эстрогенов в плазме крови, возникновением овуляции и наступлением беременности. ПЭП, индуцирующие печеночные ферменты, могут также приводить к увеличению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что будет сопровождаться снижением уровня свободных биологически активных прогестерона и эстрогена и наступлением незапланированной беременности (Crawford P., 2002, Zupanc M., 2006).
Как правило, большинство ПК не влияют на эффективность ПЭП. В то же время ПК, как известно, значимо снижают уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме крови и повышают риск эпилептических приступов при лечении этим препаратом (Sabers A., 2001). Поэтому в случае приема ПК необходима коррекция дозы ламотриджина. Для подтверждения создания терапевтической концентрации этого препарата важным представляется проведение лекарственного мониторинга.
Период беременности является очень важным в жизни женщины, и поэтому минимизировать факторы, которые могут вызвать ее прерывание, достаточно сложная задача, требующая грамотного и всеобъемлющего подхода. На развитие эмбриона и плода могут повлиять как неконтролируемые эпилептические приступы, так и ПЭП (Tettenborn B., 2006). Следовательно, целью лечения эпилепсии во время беременности должно являться обеспечение эффективного контроля над развитием эпилептических приступов и минимализация нежелательных эффектов ПЭП, которые, как известно, являются тератогенами. Повторные эпилептические приступы во время беременности связаны с рисками как для матери, так и для плода, и часто могут быть связаны с ненадлежащим приемом ПЭП. Польза от надлежащей терапии ПЭП, как правило, превышает риск, связанный с проведением такой терапии, поскольку неадекватная терапия эпилепсии во время беременности сопровождается развитием повторных эпилептических приступов. Применение монотерапии ПЭП, в отличие от политерапии, связано с более низким риском тератогенности.
Влияние наступления беременности на развитие эпилептических приступов у различных пациенток различно, однако у довольно большой части женщин (от 17% до 37%) частота развития судорог повышается (Pennell P., 2003, Study Group, 2006). Причинами этого явления могут являться гормональные изменения, снижение плазменных концентраций ПЭП вследствие фармакокинетических изменений, связанных с наступлением беременности, а также низкая комплайентность терапии (Sabers A., 2001, Tettenborn B., 2006). У беременных женщин с увеличившейся частотой эпилептических приступов часто регистрируются субтерапевтические концентрации ПЭП в плазме. Кроме того, у некоторых пациенток с тошнотой или рвотой беременных может наблюдаться нарушение всасывания принимаемых ПЭП (Tettenborn B., 2006). Фармакокинетические изменения, вызванные беременностью, обусловлены возрастанием объема распределения, более высокой почечной элиминацией препарата, измененной активностью печеночных ферментов, а также уменьшенным уровнем белка в плазме крови (Pennell P., 2003, O’Brien M., 2005). В связи с этим необходимо регулярно мониторировать уровнь ПЭП в плазме крови на каждом триместре беременности и непосредственно после. Наибольшее внимание следует уделить пациенткам, принимающим ламотриджин (Ламиктал, Конвульсан), клиренс которого существенно увеличивается в течение беременности, что может привести к возрастанию частоты развития эпилептических приступов (Tran T., 2002, de Haan G.-J., 2004). Напротив, непосредственно после родов уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме снова возрастает. Это указывает на то, что уровень ламотриджина (Ламиктал, Конвульсан) в плазме следует контролировать перед зачатием, во время беременности и после родов, при этом для предотвращения развития эпилептических приступов и токсичности препарата необходима коррекция режима дозирования. Эти положения применимы также и ко всем другим ПЭП.
Данные за то, что судороги во время беременности являются фактором тератогенности, противоречивы; в то же время сомнения насчет того, что ПЭП увеличивают риск тератогенности, незначительны (Perucca E., 2005). Это влияние ПЭП четко установлено для традиционных препаратов; для более современных препаратов риск тератогенности такой же или несколько ниже, хотя данные для этих новых препаратов ограничены и недостаточны для того, чтобы сделать определенное заключение.
Следует помнить, что врач, лечащий беременную с эпилепсией, должен взвешивать пользу от применения ПЭП с риском для здоровья плода.
Независимо от возраста и пола у всех пациентов могут возникать побочные эффекты от принимаемых препаратов.
Все применяемые ПЭП могут приводить к нарушению функции ЦНС, в том числе к нарушению когнитивной способности (A., 2003). По данным различных авторов, более 60% пациентов указывают на наличие субъективных жалоб на побочные эффекты лекарственных препаратов. Чаще всего указываются расстройства со стороны ЦНС (усталость, головокружение) и когнитивные расстройства (например, проблемы с памятью, трудности в концентрации внимания) (Carpay J., 2005).
Эти побочные эффекты могут оставаться незаметными для врача, при этом пациенты, получающие ПЭП, обеспокоены их наличием, несмотря на полный контроль над эпилептическими приступами.
Кроме обычных дозозависимых побочных эффектов в отношении ЦНС, ПЭП могут иметь имеющие клиническое значение метаболические эффекты. Длительное использование ПЭП может привести к изменению метаболизма костной ткани, что приводит к уменьшению плотности кости и увеличению риска переломов. Прием вальпроатов (Депакин, Конвулекс), карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), габапентина (Нейронтин) и прегабалина (Лирика) может быть связан с увеличением массы тела, достаточным для увеличения долговременного риска для здоровья (Sheth R., 2004). Прием карбамазепинов (Тегретол, Финлепсин), фенобарбитала и фенитоина связан с повышением общего холестерина в сыворотке, а также уровня триглицеридов, липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности, хотя клиническая значимость этого явления пока неизвестна (Nikolaos T., 2004).
Побочные эффекты ПЭП возрастают при использовании политерапии. Монотерапия приводит к развитию контроля над эпилептическими приступами у большинства пациентов, но иногда оказывается неудачной вследствие недостаточной эффективности, наличия дозозависимых побочных эффектов или идиосинкразических побочных эффектов. У пациентов, при лечении которых монотерапия двумя или тремя различными препаратами была неэффективной, может быть необходим политерапевтический режим терапии (Deckers C., 2002). Для пациентов, у которых не удается достичь контроля над развитием эпилептических приступов с помощью политерапии, более эффективный контроль может быть достигнут путем увеличения дозы одного из препаратов, наиболее эффективного режима терапии с постепенной отменой других препаратов. Зачастую адекватная доза одного препарата более эффективна и лучше переносима, чем неадекватные дозы двух или трех препаратов.
Пациенты, у которых удается достичь контроля над развитием приступов с помощью комбинированной терапии, также являются кандидатами для перехода к монотерапии. Однако в этом случае необходим индивидуальный подход. Последний препарат, включенный в схему терапии (его назначение по времени было связано с установлением полного контроля), может являться препаратом выбора для проведения монотерапии. Это особенно актуально, если предшествовавшие препараты или настоящая комбинация препаратов сопровождались побочными эффектами. С другой стороны, если у пациента достигнута медикаментозная ремиссия и он хорошо переносит политерапевтический режим, то продолжение этого режима также является оправданным выбором лечения. Несмотря на то, что переход от политерапии к монотерапии является обычной клинической практикой, пациенты могут совершать такой переход с некоторым нежеланием из-за боязни возобновления приступов. Выбор терапии всегда должен совершаться с согласия пациента (Faught E., 2007).
При проведении лечения эпилепсии в режиме политерапии время от времени следует повторно оценивать возможность перехода к монотерапии. Как бы то ни было, вполне возможно, что единственная причина проводить именно монотерапию — отсутствие фармакокинетических и фармакодинамических лекарственных взаимодействий (Baulac M., 2003).
Современное лечение эпилепсии является сложной задачей, требующей от врача многих знаний и умений, чтобы подобрать терапию, соответствующую и максимально подходящую каждому конкретному пациенту, с более низкой стоимостью, более простыми режимами дозирования, менее токсичных и развитых лекарственных взаимодействий. Для большинства пациентов переносимость и максимальный контроль над приступами являются наилучшими критериями оценки препаратов.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
С. Г. Бурд, доктор медицинских наук, доцент, О. Л. Бадалян, доктор медицинских наук, доцент А. С. Чуканова, Г. Г. Авакян
Е. В. Крикова, РГМУ, Москва