Локрен или бетаксолол что лучше

Локрен ® (Lokren ® ) инструкция по применению

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Локрен ®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне и гравировкой «КЕ 20» на другой стороне.

Фармакологическое действие

Селективный бета₁-адреноблокатор. Бетаксолол характеризуется тремя фармакологическими свойствами: кардиоселективным бета₁-адреноблокирующим действием; отсутствием частичной агонистической активности (отсутствие внутренней симпатомиметической активности); слабым мембраностабилизирующим действием (подобно действию хинидина или местных анестетиков) в концентрациях, превышающих терапевтические.

Следует отметить, что селективное воздействие бетаксолола на β₁-адренорецепторы не является абсолютным, так при применении его в высоких дозах возможно воздействие бетаксолола на β₂-адренорецепторы, расположенные, главным образом, в гладкой мускулатуре бронхов и сосудов (однако воздействие бетаксолола на β₂-адренорецепторы значительно слабее такового у неселективных бета-адреноблокаторов).

При применении бетаксолола его блокирующая β₁-адренорецепторы активность проявляется следующими фармакодинамическими эффектами:

В результате этих эффектов происходит уменьшение нагрузки на сердце в покое и при физической нагрузке.

Механизм антигипертензивного действия бета-адреноблокаторов полностью не установлен.

У бета-адреноблокаторов предполагаются следующие механизмы антигипертензивного действия:

Антигипертензивное действие бетаксолола при его длительном приеме не уменьшается. При однократном в течение суток приеме бетаксолола (от 5 до 40 мг) антигипертензивное действие является одинаковым через 3-4 ч (время достижения C_max бетаксолола в крови) и через 24 ч (перед приемом очередной дозы). При приеме 5 мг и 10 мг бетаксолола его антигипертензивное действие составляет, соответственно, 50% и 80% от антигипертензивного действия при приеме 20 мг бетаксолола.

Таким образом, в диапазоне доз 5-20 мг наблюдается дозозависимость антигипертензивного эффекта, причем при увеличении дозы с 10 мг до 20 мг прирост антигипертензивного эффекта является незначительным. Увеличение дозы с 20 мг до 40 мг мало изменяет антигипертензивное действие бетаксолола. Максимальный антигипертензивный эффект каждой дозы бетаксолола достигается через 1-2 недели.

В отличие от антигипертензивного действия бетаксолола эффект уменьшения ЧСС при увеличении его дозы (с 10 мг до 40 мг) не нарастает.

Кроме этого, бетаксолол способен замедлять проводимость AV-узла.

Фармакокинетика

Бетаксолол метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 при нарушении функции печени удлиняется на 33%, но клиренс не изменяется; при нарушении функции почек T_1/2 удваивается (необходимо снижение доз).

Не удаляется при гемодиализе.

Показания препарата Локрен ®

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь и запивают достаточным количеством жидкости. Не следует разжевывать таблетку.

Начальная доза препарата Локрен ® для обоих показаний к применению препарата составляет обычно 10 мг (1/2 таб. 20 мг). Если в течение 7-14 дней лечения не достигаются целевые значения АД, то доза удваивается до 20 мг/сут.

У пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы в зависимости от функционального состояния почек пациента. При КК более 20 мл/мин коррекции дозы не требуется. Однако, в начале лечения, рекомендуется проводить клиническое наблюдение до достижения равновесной концентрации препарата в крови, (что достигается в среднем к 4-7 дню лечения). При выраженной почечной недостаточности (КК менее 20 мл/мин) рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг/сут (вне зависимости от частоты и дней проведения процедуры гемодиализа у пациентов, находящихся на гемодиализе), которая при недостаточной эффективности может увеличиваться в 2 раза каждые 1-2 недели. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы обычно не требуется. Однако в начале терапии рекомендуется более тщательное клиническое наблюдение за пациентом.

Побочное действие

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница.

Применение при беременности и кормлении грудью

В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного действия бетаксолола.

До настоящего времени не сообщалось о тератогенных эффектах у человека.

Как правило, бета-адреноблокаторы снижают кровоток в плаценте и могут влиять на развитие плода. Следует отслеживать кровоток в плаценте и матке, а также наблюдать за ростом и развитием будущего ребенка, и в случае появления нежелательных явлений в отношении беременности и/или плода, принимать альтернативные терапевтические меры.

Следует тщательно обследовать новорожденного после родов. В первые 3-5 дней жизни могут возникать симптомы брадикардии гипогликемии, т.к. действие бета-адреноблокаторов у новорожденных, матери которых принимали их перед родами, сохраняется в течение нескольких дней после рождения. В неонатальном и постнатальном периоде у новорожденных имеется повышенный риск кардиальных и дыхательных осложнений. В случае возникновения сердечной недостаточности требуется госпитализация новорожденного в блок интенсивной терапии. Следует избегать применения плазмозаменителей (риск развития острого отека легких). Также сообщалось о развитии брадикардии, дыхательной недостаточности и гипогликемии. В связи с этим в течение первых 3-5 дней жизни требуется тщательное наблюдение за такими новорожденными в специализированном отделении (ЧСС, концентрация глюкозы в крови).

В связи с этим применение препарата Локрен ® при беременности не рекомендуется и возможно только в том случае, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Бета-адреноблокаторы, включая бетаксолол, выделяются с грудным молоком. Риск гипогликемии или брадикардии у грудных детей не изучался, поэтому в качестве меры предосторожности кормление грудью в период лечения необходимо прекратить.

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью применять при печеночной недостаточности (требуется более тщательное клиническое наблюдение в начале лечения).

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Применение у пожилых пациентов

С осторожностью применяют препарат у лиц пожилого возраста (следует начинать лечение с малых доз и под тщательным медицинским наблюдением).

Особые указания

Не следует прерывать лечение препаратом Локрен ® резко и менять рекомендованную дозу без предварительной консультации с врачом, т.к. это может привести к временному ухудшению деятельности сердца. Лечение не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с ИБС, т.к. внезапная отмена может привести к тяжелым нарушениям сердечного ритма, инфаркту миокарда или остановке сердца. Дозу следует уменьшать постепенно, то есть в течение 2 недель, и в случае необходимости можно одновременно начинать заместительную терапию другим антиангинальным средством, чтобы избежать учащения приступов стенокардии.

Следует обучить пациента методике подсчета ЧСС, и пациент должен быть проинструктирован о необходимости обращения к врачу при уменьшении ЧСС менее 50 уд./мин.

Локрен ® следует отменить перед исследованием концентрации катехоламинов, норметанефрина и ванилинминдальной кислоты в крови и моче; а также титров антинуклеарных антител в крови.

Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких

Бета-адреноблокаторы могут назначаться только пациентов с умеренной степенью тяжести заболевания, с выбором селективного бета-адреноблокатора в низкой начальной дозе. Перед началом лечения рекомендуется провести оценку функции дыхания.

У пациентов с сердечной недостаточностью, контролируемой терапевтически, в случае необходимости бетаксолол может использоваться под строгим медицинским наблюдением в очень низких начальных дозах с постепенным их увеличением при необходимости и в случае хорошей переносимости (сохранения компенсированного состояния хронической сердечной недостаточности).

Если ЧСС в состоянии покоя становится ниже 50-55 уд./мин дозу препарата Локрен ® необходимо уменьшить.

AV-блокада I степени

Учитывая отрицательный дромотропный эффект бета-адреноблокаторов, при блокаде I степени препарат следует применять с осторожностью.

Бета-адреноблокаторы могут увеличивать частоту и продолжительность приступов у пациентов со стенокардией Принцметала. Применение кардиоселективных бета₁-адреноблокаторов возможно при легкой степени тяжести стенокардии Принцметала или стенокардии смешанного типа при условии, что лечение проводится в сочетании с вазодилататорами.

Нарушения периферического кровообращения

Бета-адреноблокаторы могут приводить к ухудшению состояния пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно или синдром Рейно, артериит или хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей).

В случае применения бета-адреноблокаторов при лечении артериальной гипертензии, вызванной феохромоцитомой, требуется тщательный контроль АД. Назначение препарата Локрен ® возможно только на фоне применения альфа-адреноблокаторов.

Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с малой дозы и под строгим наблюдением.

Пациенты с почечной недостаточностью

Дозу необходимо корректировать в зависимости от концентрации креатинина в крови или КК.

Пациенты с сахарным диабетом

Следует предупредить пациента о необходимости усилить контроль концентрации глюкозы в крови, включая активный самоконтроль пациентом, в начале лечения. Пациенту следует знать, что начальные симптомы гипогликемии (особенно тахикардия, ощущение сердцебиения и потливость) могут быть маскированы бетаксололом.

Требует тщательная оценка необходимости применения препарата, т.к. имеются сообщения об утяжелении течения псориаза во время лечения бета-адреноблокаторами.

У пациентов, склонных к тяжелым анафилактическим реакциям, в особенности связанных с применением флоктафенина или при проведении десенсибилизации, терапия бета-адреноблокаторами может привести к дальнейшему усилению реакций и снижению эффективности лечения.

При проведении общей анестезии следует учитывать риск возникновения блокады β-адренорецепторов (уменьшение ЧСС, снижение сердечного выброса, снижение систолического и диастолического АД).

Бета-адреноблокаторы маскируют рефлекторную тахикардию и повышают риск развития артериальной гипотензии. Продолжение терапии бета-адреноблокаторами снижает риск развития аритмии, ишемии миокарда и гипертонических кризов. Врачу-анестезиологу следует сообщить о том, что пациент получает лечение бета-адреноблокаторами.

Если необходимо прекратить терапию препаратом Локрен ® перед хирургическим вмешательством, это следует делать постепенно и завершить за 48 ч до проведения общей анестезии, т.к. считается, что прекращение терапии на 48 ч позволяет восстановить чувствительность рецепторов к катехоламинам.

Терапия бета-адреноблокаторами в некоторых случаях может не прерываться:

У таких пациентов для общей анестезии необходимо применять вещества, в наименьшей степени угнетающие миокард, и следует восполнять кровопотери.

Должен учитываться риск развития анафилактических реакций.

Симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при терапии бета-адреноблокаторами.

Спортсмены должны учитывать, что препарат содержит активное вещество, которое может давать положительную реакцию при проведении тестов допингового контроля.

На время лечения следует исключить употребление алкоголя.

Пациенты, пользующиеся контактными линзами должны учитывать, что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение выработки слезной жидкости.

У курящих пациентов эффективность бета-адреноблокаторов ниже.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности

При управлении транспортными средствами или занятии другими потенциально опасными видами деятельности при приеме препарата Локрен ® следует соблюдать осторожность (в связи с риском развития головокружения, слабости, которые могут снизить внимание и скорость психомоторных реакций, необходимых для этих видов деятельности).

Передозировка

Симптомы: выраженная брадикардия, головокружение, AV-блокада, выраженное снижение АД, аритмии, желудочковая экстрасистолия, обморочное состояние, сердечная недостаточность, затруднение дыхания, бронхоспазм, цианоз ногтей пальцев и ладоней, судороги.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказанные комбинации

В случае шока или артериальной гипотензии, обусловленной флоктафенином, бета-адреноблокаторы вызывают уменьшение компенсаторных сердечно-сосудистых реакций.

Нарушения автоматизма сердца (выраженная брадикардия) вследствие дополнительного уменьшения ЧСС.

Нерекомендуемые комбинации

Нарушения сократимости, автоматизма и проводимости (угнетение симпатических компенсаторных механизмов).

С блокаторами медленных кальциевых каналов (бепридил, дилтиазем и верапамил)

Нарушения автоматизма (выраженная брадикардия, остановка синусового узла), нарушения AV-проводимости, сердечная недостаточность (синергетические /взаимно усиливающиеся/ эффекты).

Такая комбинация может применяться только под тщательным клиническим и ЭКГ наблюдением, особенно у пожилых пациентов или в начале лечения.

С сердечными гликозидами

Риск развития или усугубления брадикардии, AV-блокады, остановки сердца.

С ингибиторами МАО

Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО вследствие значительного усиления антигипертензивного действия бетаксолола, перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и бетаксолола должен составлять не менее 14 дней.

С йодсодержащими контрастными веществами

В случае развития шока или резкого снижения АД при введении йодсодержащих контрастных веществ, бета-адреноблокаторы уменьшают компенсаторные сердечно-сосудистые реакции. Если возможно, то перед проведением рентгенографического исследования с применением йодсодержащих контрастных средств следует отменить лечение бета-адреноблокатором.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

С ингаляционными галогенсодержащими анестетиками

Бета-адреноблокаторы обладают кардиодепрессивным действием (ингибирование β-адренорецепторов может быть уменьшено при введении бета-адреностимуляторов). Как правило, лечение бета-адреноблокаторами не прекращается и в любом случае следует избегать резкой отмены бета-адреноблокаторов. Врача-анестезиолога необходимо поставить в известность о приеме бета-адреноблокатора.

С препаратами, способными вызывать желудочковые нарушения ритма сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»: антиаритмические средства класса IA (хинидин, гидрохинидин и дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид), соталол, некоторые нейролептики из группы фенотиазина (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), прочие нейролептики (пимозид) и другие препараты (цизаприд, дифеманил, вводимый в/в эритромицин, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, вводимый в/в спирамицин и вводимый в/в винкамин

Увеличение риска желудочковых нарушений ритма, в частности желудочковой тахикардии типа «пируэт». Требуется клинический и ЭКГ контроль.

Нарушения сократимости, автоматизма и проводимости (подавление симпатических компенсаторных механизмов). Требуется клинический и ЭКГ контроль.

Усиление антигипертензивного действия бетаксолола. Необходим контроль АД и коррекция дозы бетаксолола в случае необходимости.

С инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь, производными сульфонилмочевины

Все бета-адреноблокаторы могут маскировать определенные симптомы гипогликемии, такие как ощущение сердцебиения и тахикардия. Пациент должен быть предупрежден о необходимости усиления регулярного контроля концентрации глюкозы в крови, включая активный самоконтроль пациентом, особенно в начале лечения.

С ингибиторами холинэстеразы (амбеноний, донепезил, галантамин, неостигмин, пиридостигмин, ривастигмин, такрин)

Риск усиления брадикардии (аддитивное действие). Требуется регулярный клинический контроль.

С гипотензивными средствами центрального действия (клонидин, апраклонидин, альфа-метилдопа, гуанфацин, моксонидин, рилменидин)

Повышенный риск развития брадикардии, нарушения AV-проводимости. Значительное повышение АД при резкой отмене гипотензивного средства центрального действия. Необходимо избегать резкой отмены гипотензивного средства и проводить клинический контроль.

С лидокаином 10% раствор (в/в в качестве антиаритмического средства)

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С НПВС (препаратами с системным действием), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

Снижение антигипертензивного эффекта бетаксолола (угнетение синтеза простагландинов НПВС и задержка воды и натрия пиразолоновыми производными).

С блокаторами медленных кальциевых каналов из группы дигидропиридинов

Взаимное усиление антигипертензивного действия блокаторов медленных кальциевых каналов и бетаксолола, развитие сердечной недостаточности у пациентов с латентно протекающей сердечной недостаточностью или неконтролируемой сердечной недостаточностью. Лечение бета-адреноблокаторами может минимизировать рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ на вазодилатацию под влиянием блокаторов медленных кальциевых каналов из группы дигидропиридинов.

С трициклическими антидепрессантами (типа имипрамина), нейролептиками

Усиление антигипертензивного эффекта бетаксолола и риск ортостатической гипотензии (аддитивное действие).

Риск брадикардии (аддитивное действие).

С дипиридамолом (в/в введение)

Усиление антигипертензивного эффекта бетаксолола.

С альфа-адреноблокаторами, включая применяемые в урологии (альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин)

Усиление антигипертензивного эффекта бетаксолола. Повышенный риск ортостатической гипотензии.

Усиление антигипертензивного эффекта бетаксолола.

С аллергенами, используемыми для иммунотерапии или экстрактами аллергенов для кожных проб

Повышенный риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у пациентов, получающих бетаксолол.

Повышение выраженности кардиодепрессивного действия и вероятности снижения АД.

Бетаксолол снижает клиренс ксантинов (кроме дифиллина) и повышает их концентрацию в плазме крови, особенно у пациентов с исходно повышенным клиренсом теофиллина (например, под влиянием курения).

Ослабление антигипертензивного эффекта бетаксолола (задержка натрия и воды).

С ГКС и тетракозактидом

Ослабление антигипертензивного эффекта бетаксолола (задержка натрия и воды).

Возможно чрезмерное снижение АД.

С недеполяризующими миорелаксантами

Бетаксолол удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов.

Усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.

С алкоголем (этанол), седативными и снотворными лекарственными средствами

Усиление угнетения ЦНС.

С негидрированными алкалоидами спорыньи

Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития нарушений периферического кровообращения при приеме бетаксолола.

Условия хранения препарата Локрен ®

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре ниже 25°C.

Источник

Локрен: следуя международным рекомендациям

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

ЛОКРЕН (Betaxolol) – b1–селективный блокатор адренорецепторов, является b1–селективным производным пропранолола – эталонного b–блоки­рующего препарата (1–[n[2–(Циклопропилметок­си)–этил]фе­нокси]– 3–[изопропиламино]–2–проанол).

Бетаксолол обладает выраженными органопротективными липофильными свойствами, имеет наибольший период полувыведения среди всех b –адре­но­блокаторов [32], обеспечивая круглосуточный контроль над приступами стенокардии и уровнем артериального давления (АД). Бетаксолол занимает одно из первых мест по контролю частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое и достижению должной максимальной частоты при нагрузке у пациентов ИБС, как показатель контроля уменьшения риска развития сердечно–сосудистых осложнений у таких пациентов при равном с другими b –адреноблокаторами уровне безопасности.

Бетаксолол является препаратом первого ряда для лечения глаукомы, одной из важнейших проблем офтальмологии. Обладая дополнительным блокирующим действием на L–тип кальциевых каналов [7], бетаксолол увеличивает скорость линейного кровотока в сосудах сетчатки и диска зрительного нерва [26], уменьшает сосудистое сопротивление кровотоку в а.ophthalmica. Бетаксолол расширяет артерии и артериолы сетчатки, предотвращает гибель ганглиозных клеток у больных глаукомой.

Дополнительные свойства Локрена как блокатора медленных кальциевых каналов обеспечивают метаболическую нейтральность, улучшают почечный кровоток, эффективность препарата у пациентов на гемодиализе, не требуя коррекции дозы препарата.

С момента синтеза в 1963 г. первого блокатора b –адре­норецепторов пропранолола количество препаратов этой группы значительно увеличилось. Они занимают важное место в лечении стенокардии и вторичной профилактике инфаркта миокарда, артериальной гипертонии (АГ), широко применяются при ряде других заболеваний.

b –адреноблокаторы применяют при лечении наджелудочковых нарушений ритма сердца, гипертрофической кардиомиопатии, хронической сердечной недостаточности (ХСН), портальной гипертензии, желудоч­но–пи­щеводного рефлюкса, мигрени, тиреотоксикоза, гиперпаратиреоза, артериальной гипертонии периода беременности, глаукомы.

Учитывая липофильность клеточных мембран тканей различных органов при равных прочих условиях органопротективный эффект лекарственных средств будет на стороне препаратов, обладающих жирорастворимыми свойствами. Данные свойства особенно важны в лечении кардиоваскулярных заболеваний, первичной и вторичной их профилактике.

Особое этическое и социальное значение при лечении хронических заболеваний сердечно–сосудистой системы как патогенетических состояний (различные проявления ишемической болезни сердца, АГ, недостаточности кровообращения) имеет применение препаратов длительного действия. Нарушения баланса катехоламинов при этих состояниях проявляются на фоне измененных циркадных ритмов их образования, а пики активности совпадают с периодами активного выброса гормонов корой надпочечников, особенно в ранние утренние часы. Недостаточность в соблюдении назначенного приема лекарственных препаратов являются причиной неуспешности терапии у 50% амбулаторных пациентов [2].

До 10% госпитализаций пациентов являются ре­зультатом недостаточности соблюдения рекомендаций врача по лечению, становятся дополнительными и необоснованными финансовыми затратами систем здравоохранения и не только медицинской, но и социальной проблемой [3].

По данным Newby L.K., 2006 [4], подобная ситуация несоблюдения режима терапии в 56% выявлена даже для пациентов со стенокардией при наличии у больного ангинозных болей (симптомная ишемическая болезнь сердца).

На все эти моменты обращено особое внимание в разделе выбора антигипертензивной терапии Евро­пейских рекомендаций 2007 года [5].

Европейские рекомендации 2007 года по лечению пациентов с АГ закрепили класс блокаторов b –адренер­ги­ческих рецепторов, как препараты выбора пациентам АГ, страдающим глаукомой. Согласно данным исследования, опубликованного в «British Journal of Ophthal­mology» [33], к 2010 году число больных глаукомой достигнет 60,5 млн., а к 2020 году – 80 млн. человек: из них к 2010 году полностью ослепнут 8,5 млн., а к 2020 – 11 млн. В большинстве своем это будут женщины (60%). Причи­ной столь бурного прироста, по мнению экспертов, является отсутствие болевого синдрома, типичного для глаукомы, и недостаточно частое обращение к специалистам для профилактического обследования органа зрения.

В России глаукома занимает первое место в структуре инвалидности по зрению и второе – среди причин неизлечимой слепоты. Глаукомой в России страдают около 1 млн. человек старше 40 лет [34].

По прогнозам экспертов ВОЗ, исходы кардиоваскулярных заболеваний (острых коронарных синдромов и инсультов) к 2020 году в развивающихся странах и бывших советских республиках будут занимать в структуре общей летальности 1 и 4–е места, соответственно [6].

Данные Euro Heart Survey Study 2001 (Clealand J.) выявили ишемическую болезнь сердца для жителей Европы, как главную причину развития самого финансово–затратного сердечно–сосудистого состояния – ХСН.

Все эти состояния определяют применение блокаторов b –адренергических рецепторов в качестве препаратов первой линии лечения заболеваний.

Абсолютно закрепленными противопоказаниями для препаратов этого класса на сегодня признаны два состояния: наличие у пациента бронхиальной астмы или/и наличия у пациента на момент назначения препарата атрио–вентрикулярной блокады выше второй степени [5].

Актуальной проблемой применения лекарственных препаратов у пациентов с сердечно–сосудистыми заболеваниями являются наличие дислипидемии или/и нарушение углеводного обмена. b –адреноблокаторы могут оказывать неблагоприятное влияние на показатели липидного спектра плазма крови: повышение содержания триглицеридов (на 12–16%), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (на 12–16%). Подобные изменения липидного спектра могут быть связаны с увеличением инсулинорезистент­ности в результате повышения периферического сосудистого сопротивления на фоне лечения b –адре­но­блокаторами. В этой ситуации преимущества в группе блокаторов b –адренергических рецепторов имеют b 1 –селективные препараты, обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами или свойствами, не оказывающими неблагоприятного влияния на липидный спектр.

Синтез холестерина зависит от активности фермента ГМГ–CoA–редуктазы. В эксперименте на фибробластах человека выявлена нейтральность эффекта для b 1 –селективных блокаторов b –адренергических рецепторов на активность фермента ГМГ–CoA–редуктазы, а бетаксолол сам уменьшал активность ГМГ–CoA–ре­дуктазы. Такая особенность действия бетаксолола может определяться дополнительным вазодилатирующим свойством препарата за счет наличия сродства к кальциевым каналам L–типа [7].

Данные, полученные в течение последних лет, свидетельствуют о том, что терапевтический эффект некоторых блокаторов b –адренорецепторов может быть отчасти связан с уменьшением притока ионов кальция внутрь клетки по механизму, не связанному с блокадой b –адренорецепторов [8–10].

Ранее сообщалось, что бетаксолол и пропранолол оказывают релаксирующий эффект на изолированные кровеносные сосуды в экспериментах на различных видах животных и препаратах тканей, в то время как атенолол, картеолол и тимолол оказывают гораздо менее выраженное релаксирующее действие на сосуды [11–15].

Снижение прямого вазодилатирующего эффекта бетаксолола при увеличении концентрации внеклеточных ионов кальция позволило предположить, что это лекарственное вещество может блокировать приток ионов кальция внутрь клетки через клеточную мембрану [16].

Более того, было выяснено, что в отличие от пропранолола бетаксолол ингибирует поток ионов через кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, как это было показано в отношении дилтиазема и нифедипина [17].

Целью работы J. Melena, John P. M.Wood, Neville N. Osborn в лаборатории офтальмологии Оксфордского университета было выяснить, может ли бетаксолол напрямую взаимодействовать с потенциал–зави­симыми кальциевыми каналами L–типа посредством изучения его воздействия на связывание [ 3 H]дил­тиазема и [ 3 H]нитрендипина с кортикальными мембранами крыс. Воздействие картеолола, пропранолола и тимолола было также изучено с целью сопоставления результатов [7].

Как рацемический, так и L–бетаксолол (изоформа действуюшего лекарственного вещества препарата) в высоких концентрациях вызывают замещение около 20–25% неспецифических связей [ 3 H]дилтиазема с кортикальными мембранами крыс.

Специфическое связывание [ 3 H]нитрендипина было практически полностью ингибировано рацемическим бетаксололом (83%) и L–бетаксололом (89%) в зависимости от концентрации.

Бетаксолол оказался в 1,5, 5 и 16 раз более эффективным в отношении ингибирования связывания [ 3 H]дилтиазема, чем пропранолол, тимолол и картеолол соответственно.

В ингибировании связывания [ 3 H]нитрендипина с кортикальными мембранами крыс бетаксолол был примерно в 2,5, 33 и 79 раз более эффективным, чем пропранолол, картеолол и тимолол соответственно.

Антигипертензивный эффект бетаксолола и пропранолола наблюдался при концентрациях в плазме, равных 0,10–0,15 µM, но, по крайней мере, в отношении пропранолола существует высокая индивидуальная вариабельность (в сыворотке некоторых пациентов обнаруживаются уровни более 1 µM) [18,19].

Учитывая, что концентрации некоторых липофильных лекарств, включая пропранолол и дигидропиридины, значительно выше (более чем на 3 порядка) в двойном слое мембран, чем в окружающем экстра–мем­бран­ном водосодержащем пространстве [20], бетаксолол в результате высокой липофильности может аккумулироваться в клеточных мембранах при назначении в течение длительного периода времени, как и пропранолол.

Следовательно, бетаксолол и пропранолол могут достигать концентраций в клеточной мембране, достаточно высоких для ингибирования кальциевых каналов L–типа.

Способность бетаксолола взаимодействовать с кальциевыми каналами L–типа может также быть причиной некоторых его эффектов на сосуды сетчатки. Несмотря на то, что тимолол эффективнее бетаксолола в отношении снижения внутриглазного давления, было показано, что длительное лечение бетаксололом имеет большее положительное воздействие на снижение потери полей зрения при глаукоме, чем лечение тимололом [21–25].

Эти результаты могут быть объяснены либо прямым нейропротективным действием бетаксолола, либо индуцированным бетаксололом увеличением кровотока в сосудах глаза. В свете этого, было сделано сообщение о том, что длительное топическое применение бетаксолола увеличивает скорость тканевого кровотока в головке зрительного нерва таким же образом, как это происходит при применении нилвадипина, дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов [26].

Наблюдения также позволяют предположить, что бетаксолол обладает нейропротективным действием в отношении сетчатки [27,28]. Было обнаружено, что бетаксолол уменьшает как каинат–индуцированное повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция в клеточных культурах сетчатки курицы [27], так и NMDA–индуцированный приток ионов кальция через потенциал–зависимые кальциевые каналы [27,28].

Таким образом, действие бетаксолола в качестве блокатора кальциевых каналов может играть роль как в его нейропротективном эффекте, так и в воздействии его на усиление кровотока в сосудах глаза.

Способность бетаксолола взаимодействовать с кальциевыми каналами L–типа может играть роль в его терапевтическом эффекте при лечении системной гипертензии и уменьшении количества случаев нейрональной смерти, которая случается при глаукоме.

Открытое исследование по подтверждению безопасности и терапевтического эффекта бетаксолола ( Локрен ® 20 мг) при лечении легкой и умеренной АГ 150 пациентов в течение 12 недель проводилось в марте–ноябре 2004 года в 5 исследовательских центрах РФ в амбулаторных условиях реальной клинической практики в соответствии с характеристиками препарата и особенностями назначения, принятыми в лечебном учреждении. Исследование безопасности препарата проводили путем сбора информации о нежелательных явлениях в течение 12 недель терапии. Терапевтический эффект препарата Локрен ® 20 мг контролировался путем регистрации уровня систолического и диастолического давления, а также измерения пульса до и после приема препарата.

Основным критерием эффективности являлся уровень АД. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 21 года, страдающих легкой и умеренной АГ (диагностическим критерием являлся уровень систолического АД от 140 до 179 мм рт.ст. и диастолического АД от 90 до 109 мм рт.ст.), ранее не принимавших антигипертензивную терапию или принимающих антигипертензивную терапию с неадекватным контролем уровня АД либо неблагоприятным терапевтическим эф­фектом.

Безопасность оценивалась на основании частоты появления нежелательных явлений.

Критерии исключения были стандартными для протоколов по оценке эффектов блокаторов b –адрено­блокаторов при АГ.

Открытый дизайн исследования позволил пациентам получать лечение активным препаратом в условиях, максимально приближенных к условиям обычной медицинской практики. Ограничений на предшествующую и сопутствующую терапию не накладывалось. Вся сопутствующая терапия регистрировалась. В течение 12 не­дель для каждого пациента планировалось провести 3 ви­зита: визит включения, промежуточный и заключительный визит.

Пациенты были осведомлены исследователем о целях и методах исследования. Их согласие на участие в исследование было получено в соответствии с инструкциями, в письменной форме или устно, в присутствии свидетеля. Спонсор исследования: Санофи–Синтела­бо.

Среди пациентов было 47% мужчин и 52,3% женщин (у одного пациента данных о половой принадлежности не было зафиксировано). Средний возраст пациентов составлял 57,6±10,4 лет в диапазоне от 28 до 73 лет. У 51,7% больных были зарегистрированы сопутствующие заболевания.

Завершили исследование согласно протоколу 140 пациентов: 2 пациента были потеряны для исследования, у 1 возникло сопутствующее заболевание, влияющее на оценку эффективности препарата, у 4 пациентов выявлена неэффективность препарата (2,7%), у 3 – нежелательное явление (3,0%).

В течение исследования 11 (7,38%) пациентов получали сопутствующую терапию по показаниям, отличным от АГ.

Во время исследования разрешалось назначать дополнительные антигипертензивные препараты в зависимости от клинического состояния пациента. Только 20 пациентам (15,2%) потребовалось назначение комбинированной терапии.

В ходе 12–недельного лечения Локреном наблюдалась достоверная динамика снижения АД у больных с легкой и умеренной АГ в равной степени как у мужчин, так и у женщин (рис. 1,2).

Через 3 месяца лечения Локреном у пациентов, принимавших участие в исследовании, уровень систолического АД снизился в среднем на 28,1±11,9 мм рт.ст., а уровень диастолического АД снизился на 16,3±6,5 мм рт.ст.

У 72,5% пациентов была достигнута нормализация АД (140/90 мм рт.ст.), у 16,8% была отмечена эффективность терапии Локреном без нормализации АД.

8,1% недостаточности эффекта (отсутствия – ДАД 90 мм рт.ст. и более и (или) САД 140 мм рт. ст. и более; при этом Δ >0 и Δ ≤0 хотя бы по одному из показателей (ДАД или САД) или прекращение лечения из–за недостаточного эффекта – табл. 1) контроля АД согласуются с общепопуляционными данными чувствительности различных носителей аллелей гена β 1 –адреноре­цеп­то­ров к β –адренерги­че­ской блокаде.

Носительство аллеля Arg389 гена β 1 –адре­но­ре­цепторов ассоциируется с большей чувствительностью пациентов к β –адреноблокаторам в сравнении с гомозиготными носителями аллеля 389Gly β 1 –адрено­рецепторов [29].

С другой стороны, при изучении ассоциации полиморфизма гена b 1 –адренорецептора и гена цитохрома 2D6 с эффективностью бетаксолола у больных АГ I и II степени тяжести (n=81), которые получали b –адрено­бло­катор бетаксолол в дозе 10–20 мг/сут. в течение 4 не­дель, эффективность бетаксолола была ассоциирована только с генотипом полиморфного маркера Ser34Pro гена CYP2D6[30]. У больных, имеющих в генотипе аллель Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6, терапия бетаксололом оказалась более эффективна, чем у гомозиготных носителей аллеля Ser, что может быть связано с низкой скоростью метаболизма препарата у этих больных [30].

Генотипические особенности таких пациентов могут определять как их гипотензивный ответ на применение блокаторов b –адренорецепторов, так и уровни контроля частоты сердечных сокращений в период применения препарата.

Отмечена позитивная динамика в отношении пульса пациентов, которая в ходе лечения Локреном изменилась с 76,5±8,3 до 62,7±5,9 ударов в минуту. Через 3 месяца лечения у пациентов, принимавших участие в исследовании, пульс снизился в среднем на 13,9±8,9 ударов в минуту.

Клинически значимое понижение пульса (более чем на 15 ударов в минуту) наблюдалось у 36,2% пациентов на визите 2 месяцев и у 40,3% пациентов на визите 3 месяцев.

Данные исследования в очередной раз продемонстрировали высокую клиническую эффективность бе­таксолола, международный опыт применения которого при АГ, ишемической болезни сердца, открыто–уголь­ной глаукоме составляет уже чет­верть века [31].

В 2006 году появись данные результатов исследования BETACAR – рандомизированного многоцентрового двойного слепого сравнительного исследования влияния бетаксолола и карведилола на пациентов с хронической сердечной недостаточностью II–III класса по NYHA, с фракцией выброса 35% и меньше или конечно–ди­астолическим размером левого желудочка 60 мм и больше и сегментарной сократимостью 20% и меньше [1]. В 29 центрах в исследование были включены 255 больных. Бетаксолол получали 124 пациента, карведилол – 131 пациент. Назначаемые препараты титровались в течение 8 недель с 3,125 мг 2 раза в сутки с удвоением дозы каждые 2 недели для карведилола, целевая доза – 25 мг два раза в сутки; с 2,5 мг 1 раз в сутки с удвоением каждые 2 недели для бетаксолола, целевая доза – 20 мг в сутки. Средний возраст пациентов составлял 57 лет, мужчин в исследуемой популяции было 219. Все больные получали адекватное лечение, отмечался высокий процент назначения иАПФ, диуретиков. В период 8 месяцев терапии фракция выброса левого желудочка (как первичная конечная точка данного исследования) увеличилась с 30 до 43% в группе карведилола и с 31 до 43% в группе бетаксолола. Было 6 случаев сердечной смерти в группе карведилола, 2 – в группе бетаксолола. 13% пациентов в группе карведилола составили повторно госпитализированные и умершие по кардиологической причине (15% – в группе бетаксолола). Частота наступления смерти, не относящейся к категории внезапной, составила 3 случая в группе карведилола, 1 – в группе бетаксолола. Среднее значение теста 6–минутной ходьбы составило 63 минуты для карведилола и 61 минуту для бетаксолола. Средние значения частоты сердечных сокращений уменьшились у пациентов обеих групп: на 13,1 ударов в минуту для карведилола и 13,6 ударов в минуту для бетаксолола. Улучшение качества жизни пациентов отмечено для обеих групп лечения. Брадикардия развивалась у 3,8% пациентов, получавших карведилол и у 7,3% принимавших бетаксолол, что определяется до­пол­нительными стимулирующими b 1 –блокирующи­ми эффектами карведилола и свойствами тропности бе­таксолола к рецепторам дилтиазема; с другой стороны, такие дополнительные эффекты добавляют метаболической нейтральности исследуемым препаратам. При применении более 6 месяцев бетаксолол и карведилол оказывали практически одинаковое влияние на показатели фракции выброса левого желудочка, класс NYHA, переносимость физической нагрузки и качество жизни пациентов. Исследование BETACAR открывает новую страницу в применении Локрена.

Источник