Ломкая х хромосома что это
Ломкая х хромосома что это
Этиология и встречаемость синдрома ломкой Х-хромосомы. Синдром ломкой Х-хромосомы (MIM №309550) — Х-сцепленное заболевание с задержкой умственного развития, вызванное мутациями в гене FMR1 в Xq27.3. Синдром ломкой Х-хромосомы встречается с частотой 16-25 на 100 000 в общей популяции среди мужчин и в два раза реже среди женщин.
Синдром ломкой Х-хромосомы составляет 3-6% всех случаев умственной отсталости среди мальчиков с положительным семейным анамнезом по умственной отсталости при отсутствии врожденных пороков.
Патогенез синдрома ломкой Х-хромосомы
Продукт гена FMR1, FMRP, экспрессируется во многих типах клеток, но наиболее сильно в нейронах. FMRP может сопровождать определенный подкласс мРНК от ядра к рибосомам.
Более 99% мутаций в гене FMR1 — экспансия нуклеотидного повтора (CGG)n в 5′-нетранслируемом участке гена. В нормальных аллелях FMR1 число повторов CGG составляет от 6 до приблизительно 50. В патогенных аллелях (или при полных мутациях) количество повторов более 200. Аллели с более чем 200 повторами CGG обычно имеют гиперметилированную последовательность повторов CGG и смежного промотора FMR1. Гиперметилирование инактивирует промотор FMR1, вызывая снижение экспрессии FMRP.
Полные мутации возникают из аллелей премутации (от 59 до 200 повторов CGG) с передачей мутантного аллеля FMR1 от матери (но не от отца); фактически при отцовской передаче премутации часто, наоборот, сокращаются. Полные мутации не могут возникать из нормальных аллелей. Поскольку длина неустойчивых повторов CGG увеличивается в каждом последующем поколении, если они передаются женщиной, обычно наблюдается увеличение числа пораженных потомков в последующих поколениях в семье; этот феномен называется генетической антиципацией.
Риск экспансии премутации в полную мутацию возрастает с увеличением числа повторов в премутации. Тем не менее не все премутации одинаково предрасположены к экспансии. Хотя премутации встречаются сравнительно часто, переход в полную мутацию наблюдают только в ограниченном количестве гаплотипов, т.е. когда есть склонность гаплотипа к экспансии.
Эта склонность гаплотипа частично может быть связана с присутствием нескольких триплетов AGG, вставленных в последовательность повторов CGG; оказывается, такие триплеты AGG тормозят экспансию повторов CGG, следовательно, их отсутствие в некоторых гаплотипах может предрасполагать к экспансии.
Фенотип и развитие синдрома ломкой Х-хромосомы
Синдром ломкой Х-хромосомы вызывает умеренную умственную отсталость у мужчин и легкую умственную задержку у женщин. Наиболее пораженные индивидуумы также имеют поведенческие аномалии, включая гиперактивность, размахивание руками, истерики, плохой зрительный контакт и признаки аутизма. Физические характеристики мужчин изменяются с пубертатом.
До полового созревания пораженные мальчики имеют несколько увеличенный размер головы и некоторые другие неотчетливые симптомы; после наступления половой зрелости у них частые более отчетливые признаки (длинное лицо с выдающейся челюстью и лбом, крупные ушные раковины, макроорхидизм).
Поскольку эти клинические признаки не уникальны для синдрома ломкой Х-хромосомы, диагноз зависит от молекулярного обнаружения мутаций. Пациенты с синдромом ломкой Х-хромосомы имеют нормальную продолжительность жизни.
Почти все мужчины и 40-50% женщин, унаследовавших полную мутацию, будут иметь синдром ломкой Х-хромосомы. Тяжесть фенотипа зависит от мозаицизма метилирования повторов и их числа. Поскольку полные мутации неустойчивы, некоторые пациенты имеют смесь клеток с числом повторов, колеблющимся от премутации до полной мутации (мозаицизм числа повторов).
Все мужчины с мозаицизмом числа повторов больны, но часто имеют более высокие показатели умственного развития, чем пациенты с полной мутацией в каждой клетке; у женщин с мозаицизмом числа повторов клинические проявления варьируют от нормы до полного проявления. Аналогично некоторые пациенты имеют смесь клеток с метилированием повторов CGG и без него (мозаицизм метилирования повторов). Все мужчины с мозаицизмом метилирования больны, но часто имеют более высокие показатели умственного развития, чем с гиперметилированием в каждой клетке; женщины с мозаицизмом метилирования также могут быть здоровыми или больными.
Очень редко пациенты имеют полную мутацию, неметилированную во всех клетках; независимо от пола, степень тяжести у них варьирует от нормы до полной клиники. Кроме того, у женщин фенотип зависит от степени смещения инактивации Х-хромосомы.
Носительницы премутации (но не полных мутаций) имеют 20% риск ранней дисфункции яичников. Мужчины-носители премутации имеют риск развития синдрома FXTAS. FXTAS проявляет себя как поздняя прогрессирующая мозжечковая атаксия с интенционным тремором. У больных могут также присутствовать снижение краткосрочной памяти и двигательных функций, когнитивные нарушения, а также паркинсонизм, периферическая нейропатия, проксимальная мышечная слабость нижних конечности и дизавтономия.
Пенетрантность FXTAS зависит от возраста, обнаруживается в 17% в течение шестого десятилетия жизни, в 38% в течение седьмого десятилетия, в 47% в течение восьмого десятилетия и в трех четвертях старше 80 лет. FXTAS может встречаться и у некоторых женщин — носительниц премутации.
Особенности фенотипических проявлений синдрома ломкой Х-хромосомы:
• Возраст начала: детство
• Умственная недостаточность
• Дисморфическое лицо
• Постпубертатное увеличение яичек у мужчин (макроорхидизм)
Лечение синдрома ломкой Х-хромосомы
К настоящему времени никакого патогенетического лечения при синдроме ломкой Х-хромосомы нет. Помощь направлена на обучение и фармакологическое лечение поведенческих проблем.
Риски наследования синдрома ломкой Х-хромосомы
Риск того, что женщина с премутацией будет иметь больного ребенка, определяется размером премутации, полом плода и семейным анамнезом. Эмпирически риск для носителя перестройки иметь больного ребенка может достигать 50% для каждого мальчика и 25% для каждой девочки, но зависит от размера премутации. На основе анализа сравнительно небольшого количества матерей-носительниц известно, что риск повторения может снижаться, если премутация уменьшается со 100 до 59 повторов. Пренатальная диагностика доступна за счет использования ДНК плода из ворсин хориона или амниоцитов.
Пример синдрома ломкой Х-хромосомы. Р.Л., 7-летний мальчик, направлен в клинику педиатрии в связи с умственной задержкой и гиперактивностью. Он не смог посещать детский сад, поскольку был агрессивным, не в состоянии выполнять задания, имел бедные речевые и двигательные навыки. Несмотря на задержанное развитие, он не потерял основных этапов: сидел к 10-11 мес, ходить начал в 20 мес, говорил два или три ясных слова в 24 мес.
В остальном ребенок здоров. Его мать и тетя по матери имели небольшие проблемы обучения в детстве, дядя по матери умственно задержан. Данные медицинского осмотра в норме, за исключением гиперактивности.
Врач рекомендовал несколько тестов, включая кариотипирование, функциональные исследования щитовидной железы и ДНК-анализ на синдром ломкой Х-хромосомы. Анализ гена FMR1 методом блот-гибридизации по Саузерну соответствовал синдрому ломкой Х-хромосомы.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Синдром Мартина-Белл ( Синдром ломкой X-хромосомы )
Синдром Мартина-Белл – это наследственная болезнь, которая характеризуется стойким интеллектуальным снижением, расстройствами аутистического спектра и специфическими фенотипическими особенностями. Ключевой симптом – недостаточность познавательных функций. Отмечается гиперактивность, дефицит коммуникативных способностей, замкнутость. Лицо удлиненное, ушные раковины большие, лоб выступающий, кончик носа загнутый. Диагностика основывается на клинико-анамнестических данных и результатах биогенетического анализа. Лечение симптоматическое, включает использование медикаментов и психолого-педагогическую коррекцию.
МКБ-10
Общие сведения
Синдром Мартина-Белл получил свое название по фамилиям исследователей, впервые описавших патологию. В 1943 году физиологи из Великобритании Д. Мартин и Д. Белл изучали 11 случаев олигофрении у мужчин из одной семьи, в которой женщины имели нормальное интеллектуальное развитие. Генетическая основа заболевания была выявлена в 1969 году американским генетиком Г. Лабсом. Синонимичное название – синдром ломкой X-хромосомы. Распространенность среди мальчиков составляет 1:4 000, среди девочек – 1:6 000. Согласно данным зарубежных врачей-генетиков, частота синдрома Мартина-Белл у пациентов мужского пола с умственной отсталостью достигает 1,9-5,9%. Отечественные исследования указывают на более высокие значения, в соответствии с ними этот синдром имеют 8-10% больных олигофренией.
Причины
Синдром Мартина-Белл является результатом дефекта гена FMR1, расположенного в X-хромосоме. Наследование происходит по доминантному сцепленному с полом типу с неполной пенетрантностью. У мужчин присутствует одна X-хромосома, поэтому мутантный аллель всегда провоцирует болезнь. У женщин есть две половые хромосомы типа X: одна активная, другая – резервная, инактивированная. Таким образом, при наличии мутации в одном из двух генов FMR1 заболевание проявляется или нет в зависимости от активности измененной хромосомы. Мужчины с ломкой хромосомой X не могут передать ее сыновьям, но передают всем дочерям, которые либо болеют, либо остаются здоровыми носителями мутации. Женщины с дефектной хромосомой передают ее детям обоих полов с вероятностью 50%. Наследование синдрома учащается от поколения к поколению, этот феномен называется парадоксом Шермана.
Патогенез
При секвенировании FMR1-гена было выявлено, что основой симптоматики и цитогенетически определяемой ломкости хромосомы X является многократное увеличение количества единичных тринуклеотидов ЦГГ. Это приводит к подавлению транскрипции и последующему недостаточному производству белка FMR1, ответственного за развитие центральной нервной системы, а именно – за формирование аксонов и синапсов, появление и усложнение нейронных связей, успешность процессов обучения и запоминания.
Участок хромосом, подверженный структурным изменениям при наследственном синдроме Мартина-Белл, может находиться в четырех состояниях, характеризующихся различным удлинением повторяющихся последовательностей тринуклеотидов. При отсутствии болезни и носительства определяется нормальное количество повторов – от 6 до 39. В промежуточном состоянии диагностируется 40-60 повторов, в состоянии премутации – 55-200. В обоих случаях заболевание отсутствует. Поскольку экспансия тринуклеотидов возможна лишь в период гаметогенеза, премутация способна превратиться в полную мутацию. Это происходит при передаче измененного материнского гена, аллель «утяжеляется» во время овогенеза. При полной мутации выявляется больше 200 повторов ЦГГ, чаще всего – от 230 до 4 000.
Симптомы
Дети рождаются с увеличенной массой тела, в среднем – 3,5-4 кг. Первыми обращают на себя внимание фенотипические особенности младенцев. Характерен макроорхизм – увеличение яичек без эндокринного заболевания. Окружность головы больше нормы или соответствует ее верхним границам. Лоб высокий и широкий, лицо вытянутое с уплощенной средней частью. Нос имеет слегка клювовидный загиб, ушные раковины крупные, располагаются низко. Суставы отличаются хорошей подвижностью, кости кистей и стоп широкие. Кожа зачастую гиперэластичная, волосы и радужные оболочки глаз светлого оттенка. Фенотипические признаки могут быть выражены по-разному, от одного-двух едва определяемых до полного комплекса.
Ключевое клиническое проявление заболевания – умственная отсталость. Стойкое интеллектуальное снижение проявляется слабым развитием сложных форм мышления и памяти. Пациентам недоступно понимание абстрактно-логических высказываний и явлений, использование категорий, установление аналогий. Сравнение, анализ и обобщение могут осуществляться на простом уровне, например, в конкретных бытовых ситуациях. Словарный запас обеднен. У многих мальчиков IQ равен 40-50 баллам, реже достигает 70-79. Относительно сохранна номинативная речь и зрительное восприятие. У девочек когнитивное снижение менее выраженное, соответствует легкой степени олигофрении или пограничному уровню интеллектуального развития.
Другой типичный симптом заболевания – своеобразие речи. Она ускоренная, сбивчивая, изобилует повторами, эхолалиями и персеверациями. Аутистические расстройства представлены трудностями коммуникации и поведенческими нарушениями. Дети часто проявляют агрессивность и замкнутость при попытке установления контакта. В тяжелых случаях развивается мутизм – полное отсутствие речи как средства общения. В поведении преобладает двигательная расторможенность, гиперактивность, стереотипии, самопровреждения. Пациенты избегают смотреть в глаза, не допускают прикосновений, но по сравнению с больными аутизмом интерес к общению присутствует. Стереотипные движения включают хлопки руками, прыжки, вращения вокруг своей оси, встряхивания руками, бег по кругу, гримасничанье и однообразное хныканье. Имеются трудности планирования и контроля поведения, переключения внимания и пространственной координации.
Неврологические симптомы неспецифичны. Определяется легкое снижение мышечного тонуса, двигательная дискоординация. Недостаточное развитие мелкой моторики затрудняет освоение письма, некоторых игровых и бытовых навыков (сборки конструктора, рисования, шитья и др.). У части больных имеются глазодвигательные нарушения, усиление сухожильных рефлексов, экстрапирамидные паракинезы, например, зажмуривание глаз, нахмуривание бровей, гримасничанье. При тяжелых формах синдрома возникают эпилептические припадки. У 25% пациенток с премутационным состоянием развивается первичная недостаточность яичников.
Диагностика
При выраженных фенотипических изменениях заболевание может быть обнаружено с первых месяцев жизни ребенка – неонатологи и врачи-педиатры обращают внимание на увеличенные размеры яичек и характерные особенности лица. В иных случаях подозрение на умственную отсталость возникает в возрасте от полугода до 2-3 лет. В этот период прослеживается отставание умственного развития, поведенческие и речевые нарушения. Дифференциальная диагностика нацелена на исключение РАС, в частности раннего детского аутизма, а также умственной отсталости другого происхождения (не связанной с ломкостью хромосомы Х). Обследование проводится психиатрами, неврологами и врачами-генетиками, включает:
Лечение синдрома Мартина-Белл
Методы специфической терапии синдрома в настоящее время отсутствуют. Проводится симптоматическое медикаментозное лечение и психолого-педагогическая коррекция. Усилия врачей и специальных психологов направлены на минимизацию эмоционально-поведенческих отклонений, овладение навыками ходьбы, речи и общения, чтения и письма. Медикаментозная терапия включает прием психостимуляторов, антидепрессантов, ноотропов, противоэпилептических средств и гормональных препаратов (при первичной недостаточности яичников). Обучение пациентов проводится по специальным коррекционно-развивающим программам. Для улучшения социальных навыков используются методы когнитивно-поведенческой терапии, групповые тренинги.
Прогноз и профилактика
Синдром Мартина-Белла не имеет осложнений и не сокращает продолжительность жизни больных, поэтому при своевременной и адекватной медико-психолого-педагогической помощи прогноз достаточно благоприятный: пациенты осваивают навыки общения и самообслуживания, обучаются в специальных школах, иногда овладевают рабочими профессиями. Профилактика основана на медико-генетическом консультировании пар из групп риска и пренатальной диагностике синдрома. Эти меры необходимы женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников, семьям, в которых диагностированы премутационные состояния FMR1 или выявлены случаи интеллектуальной недостаточности у мальчиков и мужчин.
Ломкая х хромосома что это
Это заболевание впервые было описано J. Martin, J. Bell в 1943 г. В 1969 г. H. Lubs обнаружил хромосомный маркер — хромосому X с пробелом в субтеломерном участке длинного плеча Xq27.3. Отсюда основное название синдрома — синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы. В 1991 г. удалось показать, что при этом синдроме множественные повторы последовательности CGG в Xq27.3 являются причиной локального гиперметилирования и повреждения синтеза белка [Verk ег К. et al., 1991]. В общей популяции здоровые индивидуумы имеют от 5 до 50 таких тринуклеотидных повторов, носители же мутантного гена FMR1 — от 50 до 200 повторов. Если же число повторов превышает 200, то появляется полный фенотип синдрома ломкой хромосомы X, и метилированный FMR1 ген не продуцирует белок [Devys D. e t al., 1993]. Функции белка FMRP неизвестны. Предполагается, что его отсутствие сказывается на процессах развития ЦНС. В мозге этот белок присутствует во всех нейронах и более представлен в сером веществе. В период эмбрионального развития концентрация FMRP особенно велика в базальном гигантоклеточном ядре, которое является поставщиком холинергических нейронов для лимбической системы.
Существует широкий спектр нарушений у больных с синдромом ломкой Х-хромосомы. Лица женского пола с полной мутацией более сохранны, чем лица мужского пола. У них в 30 % случаев не отмечается умственной отсталости.
Частота встречаемости 1:2000 у лиц мужского пола и от 2,5 до 6 случаев на 100 детей с УМО [Herbst D. S., Miller J. R., 1980; Hagerman R. et al., 1988].
Патогенез заболевания остается невыясненным.
Больным с Х-ФРА свойствен специфический физический фенотип, определяемый следующими стигмами дизонтогенеза. Дети имеют череп долихоцефалической формы, удлиненное лицо с выступающим лбом и прогенией. Ушные раковины оттопырены и увеличены. Нос с широким основанием, кончик его клювовидный, опущены углы рта, нередко встречаются высокое небо, подслизистые расщелины неба и язычка. Средняя часть лица уплощена. Пальцы рук удлинены, стопы плоские. Наблюдаются макроорхизм (после пубертатного периода), гипотония.
Наблюдается отставание в умственном и речевом развитии. Когнитивные функции недостаточны; IQ варьирует от 70 до 35, в большинстве случаев ниже 50 [Hagerman R. J., Suverman A., 1991]. Речь с небольшим запасом слов. Часты и более высокие достижения в вербальных задачах. Большинство девочек имеют IQ от нормального уровня и ниже нормы — 80—90. Отмечаются дизлексия, дискалькулия.
У ряда больных выявляются аутистические расстройства. В первые месяцы жизни дети развиваются нормально, в редких случаях отстает становление крупных моторных актов, наблюдается мышечная гипотония с тенденцией к прогрессированию. Иногда отмечаются беспокойство и плач с первого месяца жизни. После года — полутора лет становится заметным отставание в умственном развитии, замедляются формирование речи, пополнение словарного запаса, длительно сохраняется одно- или двусложная фраза. Дети на этом этапе привязаны к матери, мало стремятся к общению со сверстниками. Ограниченность в общении постепенно сочетается с появлением отторжения тактильного контакта с матерью, робостью с избеганием взгляда, задержкой формирования глазной реакции, слежения. Со времени становления ходьбы обнаруживается двигательная расторможенность. К 3—4 годам идет становление мелкой моторики рук, при этом заметно отстает формирование навыков самообслуживания, моторные акты примитивны, обеднены. Тогда же, иногда с начала 2-го года, появляются манерные движения в пальцах рук, отдаленно напоминающие «ручные манеризмы в пальцах и кистях рук» у детей с синдромом Каннера. Игра сохраняет примитивный, повторяющийся характер, протекает в одиночестве.
Бедность словарного запаса с годами становится очевидной, появляются неравномерность темпа речи, однообразность тембра, неуправляемая громкость. Речевой поток с ускоренным выпаливанием отдельных слов сменяется затуханием громкости речи с возникновением нечеткости в произношении звуков, что создает похожесть ее на эгоцентрическую речь у детей с детским аутизмом. При этом само общение нарушается и начинает походить на аутистическое с отказом от социальных контактов со сверстниками и родными.
К особенностям отрешенного поведения у этих детей следует отнести неровный осциллирующий характер отрешенности (на протяжении коротких отрезков времени), периодическую замену ее активным стремлением ребенка к более полноценному общению. В периоды подъема активности уменьшается робость, появляется тенденция к глазной реакции, тактильному и речевому контакту, исчезает дефицит внимания, на недлительный срок как бы смягчается аутизм. В последующем вновь возвращаются аутистические черты в поведении. Их неустойчивость и неполная выраженность (в сравнении с классическим аутизмом) постоянно сохраняются. В периоды спадов активности, свойственных этим детям, наблюдается переход от более высоких форм реагирования к более упрощенным, выявляются черты более раннего примитивного поведения, стереотипии в моторной и речевой сферах, вплоть до полного угнетения активности. Исчезает глазная реакция, возникает «взгляд в никуда». Пропадают ответы на обращенную речь. Появляются речь с самим собой, однообразные вращательные движения кистями рук, повороты вокруг собственной оси.
Наличие в клинической картине больных с Х-ФРА таких переходов в активности и реагировании только отдаленно напоминает симптом переслаивания функций у больных с синдромом аутизма Каннера, но не идентично ему. У больных с Х-ФРА нет истинного смешения ранних и более поздних функций, а наблюдается более целостное реагирование, как бы соответствующее то более раннему, то более зрелому возрасту. Дезинтеграции в разных функциональных системах не возникает. Следует отметить, что имеются единичные случаи с Х-ФРА, неотличимые от синдрома раннего детского аутизма.
На последующих возрастных этапах в личностной структуре больных с Х-ФРА сохраняются черты сенситивности, повышенной чувствительности, смущаемости с быстрым отказом от любого общения, с избеганием глазного контакта. Возрастает количество привычных моторных стереотипии в виде потирания ладоней рук, потряхивания кистями рук. В речи отмечаются стереотипные повторы слов, эхолалии слов, фраз. На фоне появляющегося интереса к окружающим детям контакты с ними практически не формируются, общение затруднено, но не достигает глубины классического аутизма.
С годами деятельность становится монотоннее, все более упрощаются интересы, побуждения становятся резко недостаточными. Больные обращаются к одним и тем же игровым сюжетам, игровые фантазии отличаются крайней обедненностью сюжетов, из года в год поведение повторяется, как клише. Углубляются трудности перехода к новым формам деятельности. Поведение становится примитивным, в нем нет парадоксальности и вычурности.
Эмоциональное развитие, привязанность к родным соответствуют уровню психического развития.
Наличие примитивных моторных стереотипии и бедность побудительных мотивов являются помехой в усложнении и формировании моторных навыков, необходимых в самообслуживании. Особое внимание обращает на себя нарастающая торпидность в мышлении, действиях, поведении. При этом легко возникают реакции раздражительности, протеста, а также невротические реакции в ответ на психогенные воздействия.
С увеличением возраста больных все грубее становятся когнитивные проблемы. Уровень IQ не возрастает, умственная отсталость (без диссоциированности) не смягчается, а достигает устойчивой стабилизации. Структура интеллектуального дефекта носит равномерный характер.
По данным R. Hodapp и соавт. (1990), в пубертате возможна остановка в развитии, с регрессом и значительным снижением IQ, с сохранением робости, избегания взгляда.
Свойственные этим детям спады и подъемы активности смягчаются. Аутизм проявляется в сужении круга общения, стереотипной, обедненной деятельности, в недостаточности речевого общения. Уровень социализации соответствует тяжести умственного недоразвития, в большинстве своем эти дети нуждаются в уходе и надзоре в течение всего периода жизни, многие дети заканчивают свою жизнь в учреждениях собеса.
При проведении дифференциального диагноза с аутизмом шизофренического спектра следует опираться на отсутствие диссоциации в умственном развитии, особых манеризмов в моторике, смягчение аутизма с возрастом ребенка, частично на фоне лечения и реабилитации.
Дифференциальный диагноз помогает проводить цитогенетический анализ, показывающий Х-ломкую хромосому в 2—70 % случаев. Аутизм при Х-ФРА в ряде случаев носит нерезко выраженный характер и не ведет к дезинтеграции в деятельности.
Терапия. Считается, что специфического лечения при Х-ФРА нет [Hagerman R., Silverman A., 1991]. Многие авторы предлагают пользоваться стимуляторами [Hagemian R. J., M urphy M. A., Wittenberger M. D., 1988].
Для уточнения диагноза необходимо проводить исследование на молекулярном уровне.
Таким образом, аутистический круг расстройств при Х-ФРА возникает позже, после 1—2 лет жизни ребенка; глубина его меньше, чем при классическом аутизме, моторные стереотипии проще и охватывают более зрелые моторные формулы, эмоциональная сфера никогда не бывает такой скудной, глазная реакция более сформирована или вовсе не повреждена, нет синдрома переслаивания зрелых и менее зрелых невытесненных функций. Все перечисленные особенности аутистическиподобных расстройств при Х-ФРА и послужили основанием к тому, чтобы их определять аутистическиподобными, а не аутистическими симптомами.
Однако и аутистическиподобный комплекс симптомов при Х-ФРА несет в себе основные признаки аутизма: отрешенность, стереотипность в деятельности и движениях, диссоциацию в развитии. Возможно, что аутистическиподобные синдромы при Х-ФРА связаны с поражением не вполне идентичных с синдромом Каннера структур мозга, но, по-видимому, все же очень близких и определенным образом взаимосвязанных, что подлежит дальнейшему изучению.
Приводим клиническое наблюдение больного с Х-ФРА
Ребенок М., 9 лет, от 1-й беременности, первых родов. Раннее психомоторное развитие близко к возрастной норме. После полугода стал отставать в становлении речи, крупных моторных актов. С годами нарастали возбудимость, раздражительность, моторное беспокойство. С детьми не играл. В обособленной игре (в одиночку) игрушки обнюхивал, вертел, лизал. Тактильный контакт с матерью отвергал. Настроение было снижено, часто без внешних на то причин кричал, бил себя, появлялась тенденция к разрушительству. С годами возрастала неуправляемость.
Психический статус при поступлении. Общение отвергает. Негативен. Осмотру подчиняется с трудом. На вопросы отвечает невнятно. Речь — одно-, двусловная, с аграмматизмами. Речевая тональность, тембр изменены. Словарный запас обеднен. Речь легко становится невнятной, затухшей, близкой к эгоцентрической. Периодами истощается и уходит от общения, в беспокойстве перемещается по кабинету, оставляя без внимания все попытки общения с ним. Через несколько минут вновь удается на короткий срок привлечь его внимание. Энергетический потенциал флюктуирующий и очень низкий, любая деятельность вначале отвергается ребенком, после активного многократного побуждения к ней удается получить один-два ответа в плане вопросов, а затем вновь наступают отторжение контакта, моторное беспокойство с раздражительностью. В кистях рук сохраняются примитивные атетозоподобные стереотипии. В целом поведение полевое, с временами наступающим возбуждением, самоагрессией и разрушительными тенденциями.
В психическом статусе на первый план выступает тяжелое умственное недоразвитие с аутистическими тенденциями, которые позволили диагностировать детский аутизм. Структура аутизма была столь глубока и очевидна, что на этом этапе состояние приближалось к детскому аутизму Каннера.
Логопедическое обследование. Задержка психоречевого развития, аутистический синдром.
Неврологический статус. ЧМН — без видимой патологии. Ходит самостоятельно. Тонкая моторика кистей рук не сформирована. Сухожильные рефлексы не изменены. Координация не нарушена. Патологических знаков нет. Болевая чувствительность сохранена. Тазовые функции не нарушены.
Соматический статус. Долихоцефальный череп, удлиненное лицо, массивный подбородок. Большие оттопыренные уши, прогнатизм, высокое небо, нос с широким основанием и клювовидным кончиком. Кисти и стопы увеличены. Кожа гиперэластичная, растяжима. Суставы с повышенной разгибаемостью. Пролапс митрального клапана. Другой патологии со стороны внутренних органов не отмечено.
Катамнез: 9 лет 10 мес. После проведения 1-го курса лечения церебролизином по методу Осипенко — Скворцова смягчились моторная расторможенность и аутистическая отрешенность. Улучшились ориентация в окружающем, память, увеличился словарный запас, стал усваивать новые знания. В связи с заболеванием сестры проведено цитогенетическое обследование и кариотипирование детей и матери. Обнаружены 46 XY, Х-ФРА. У пробанда и сибса при цитогенетическом исследовании обнаружена ломкая Х-хромосома.
Катамнез: 10 лет 9 мес. После трех курсов терапии по методу Осипенко — Скворцова в НТЦ состояние резко улучшилось. Расширилось общение с окружающими, смягчилась аутизация. Появилось стремление к игровой деятельности, способен к наблюдению и подражанию в ней. Начал обучаться в школе. Выучил буквы. Сидит на уроках самостоятельно, без матери.
Полностью исчезли моторное возбуждение, беспричинный страх, бесцельное беспокойство кататоноподобного характера. В кистях рук не стало манеризмов. Осознает временные события. Стал пользоваться личными местоимениями, восстановилось осознание себя, использует личные местоимения по отношению к себе. Исчезло симбиотическое отношение к матери. Помогает ей в уходе за сестрой. Оживились эмоции.
Логопедическое обследование. Улучшилась связанная речь, стал употреблять более сложные по звуковому составу слова.
Заключение. В настоящее время в статусе на первый план выступает умственное недоразвитие со значительным нивелированием аутистической симптоматики, снятием кататоноподобного возбуждения и страхов. При первом осмотре ребенка в возрасте 9 лет статус определяли проявления аутизма, стереотипии в пальцах рук, симптомы тождества, особые речевые расстройства в форме контаминации, незавершенности фраз, их разорванности, негативизм, фобии, моторное возбуждение с агрессией, которые служили основанием для диагностики аутизма.
Периодами состояние утяжелялось, сопровождаясь регрессом приобретенных навыков, присоединением фобического синдрома, оживлением моторного возбуждения с агрессивными тенденциями. Наличие этих симптомов, казалось бы, только подтверждало диагностику классического аутизма.
Положительная динамика состояния с почти полным купированием аутистических расстройств, обнаружение при цитогенетическом обследовании ломкой Х-хромосомы послужили основанием к постановке диагноза: УМО, Х-ФРА, аутистическиподобный синдром.
Настоящий случай представляет несомненный интерес в отношении как динамики состояния при лечении новым методом по Осипенко — Скворцову, так и нивелирования собственно аутистических симптомов при Х-ФРА, а также уменьшения проявлений умственного недоразвития. Следующее наблюдение.
Психомоторное развитие. Голову держит с 1 мес, сидит с 6 мес, ходит с 13 мес. Первые слова с 1,5 года; фразовой речи нет.
К 3 годам в поведении стали обращать на себя внимание задержка в становлении речи, отказ от общения, однообразная стереотипная, примитивная игра, особые постукивания пальцами рук по предметам, сосание пальцев рук, периодические двигательные возбуждения с негативностью.
В 4,5 года поступила в НТЦ профилактики и лечения детской неврологической инвалидности.
Психический статус при поступлении. Отрешена. Глазной реакции нет, на звук, зов реакция отставленная. Обследованию сопротивляется. Речь эгоцентрическая, понимание элементарной фразы присутствует, ответы иногда носят противоположный характер. Настроение индифферентно-раздражительное. На показ игровых предметов, сладостей положительно не реагирует, напротив, следует отказная, протестная реакция, стремление к уходу от источника раздражения. В целом поведение однообразное, бездеятельное. В пальцах рук стереотипные манеризмы. Сон не расстроен, аппетит вялый, избирательный выбор пищи.
Неврологический статус. ЧМН без патологии. Двигательная сфера: ходит самостоятельно, расторможена. Сухожильные рефлексы живые, равномерные. Патологических знаков нет. Координация не нарушена. Болевая чувствительность сохранена. Дисфазия.
Изменения на ЭЭГ резидуально-органического генеза свидетельствуют о дисфункции диэнцефально-стволовых структур.
Диагноз: атипичный РДА, сдвиг в развитии между 1 — 1,5—3 годами. Отставание в умственном развитии на 2— 3,5 возрастных порядка.
После двух курсов терапии в НТЦ состояние ребенка улучшилось. Увеличился словарный запас, стала иногда пользоваться двусловными предложениями. Речь не использует в качестве средства коммуникации. По инструкции не работает. Аутохтонная деятельность расширилась: реагирует на детские передачи, показанные по телевизору, иногда наблюдает за игрою детей. Стала периодами выполнять просьбы матери. Можно сказать, что отрешение стало менее выраженным, больше осознает ситуацию.
Катамнез: 5 лет 5 мес. После курсов терапии в НТЦ отмечена положительная динамика в состоянии ребенка. Улучшилось в целом самочувствие, нивелировалась депрессия, смягчилась астения. Настроение стало ровнее. Появилась ориентировочная реакция на зов, звук. Восстановилась глазная реакция с возможностью зрительной фиксации на предметах. Ребенок стал пользоваться лепетными формами речи, особенно в случаях аффективного напряжения. Дольше может смотреть телевизор. Стала подчиняться матери, появилась возможность вывести ее на прогулку. Увеличилась протяженность действий по заданию извне. При поступлении направленная деятельность отсутствовала. В моторике кистей рук сохраняются стереотипные манеризмы, присутствует ходьба на цыпочках наряду с обычной опорой во время ходьбы на всю стопу. Реакция «глаза в глаза» стала продолжительнее во времени. Негативистические, отказные реакции остаются, однако они наблюдаются реже.
Логопедическое обследование. Активизировался лепет, легче идет на занятия к логопеду.
Цитогенетическое исследование. При цитогенетическом исследовании и детей, и матери: обнаружена ломкость участка Xq27.3, позволившая подтвердить диагноз Х-ФРА.
Таким образом, на основании обследования и наблюдения можно подтвердить диагноз: синдром Мартина — Белл, или Х-сцепленная умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой (Х-ФРА), аутистическиподобный синдром.
Интерес в данном случае представляет поздняя диагностика Х-ФРА, коморбидность с аутистическиподобным синдромом, большое сходство болезненного состояния с процессуальным аутизмом, значительное улучшение состояния после терапии.