Кофеин новорожденным для чего
Кофеиновая терапия для недоношенных детей
Инъекции кофеина при нарушениях дыхания помогают не только взрослым, но и недоношенным младенцам. К таким выводам приходят американские ученые, обнародовавшие предварительные результаты эксперимента, в котором было задействовано 2000 детей, вес которых при рождении составлял в среднем около 500 г.
Кофеин известен как мощный стимулятор дыхательной функции, и широко применяется при лечении ее нарушений у взрослых. Задачей нового исследования являлась оценка долговременного эффекта кофеиновой терапии при уходе за недоношенными детьми, неспособными дышать самостоятельно сразу после появления на свет из-за недоразвитости дыхательной системы.
Задействованные в исследовании младенцы были разделены на две группы, одна из которых получала в течение первых 10 дней после родов инъекции кофеина. Второй группе детей вводились инъекции плацебо.
Состояние детей оценивалось в момент их выписки из больницы. По данным исследователей, 36% детей, получавших инъекции кофеина, нуждались в дополнительном кислороде для облегчения дыхания. Среди детей, получавших плацебо, таковых насчитывалось 47%. Кроме того, дети, получавшие кофеин, в среднем на неделю меньше оставались подключенными к аппарату искусственной вентиляции легких.
По словам координатора исследовательского проекта доктора Барбары Шмидт, первые результаты исследования являются весьма обнадеживающими. Для окончательного подтверждения благотворного влияния кофеиновой терапии и отсутствия отрицательных побочных эффектов ученые намерены отслеживать состояние здоровья детей вплоть до достижения ими 5-летнего возраста.
Код вставки на сайт
Кофеиновая терапия для недоношенных детей
Инъекции кофеина при нарушениях дыхания помогают не только взрослым, но и недоношенным младенцам. К таким выводам приходят американские ученые, обнародовавшие предварительные результаты эксперимента, в котором было задействовано 2000 детей, вес которых при рождении составлял в среднем около 500 г.
Кофеин известен как мощный стимулятор дыхательной функции, и широко применяется при лечении ее нарушений у взрослых. Задачей нового исследования являлась оценка долговременного эффекта кофеиновой терапии при уходе за недоношенными детьми, неспособными дышать самостоятельно сразу после появления на свет из-за недоразвитости дыхательной системы.
Задействованные в исследовании младенцы были разделены на две группы, одна из которых получала в течение первых 10 дней после родов инъекции кофеина. Второй группе детей вводились инъекции плацебо.
Состояние детей оценивалось в момент их выписки из больницы. По данным исследователей, 36% детей, получавших инъекции кофеина, нуждались в дополнительном кислороде для облегчения дыхания. Среди детей, получавших плацебо, таковых насчитывалось 47%. Кроме того, дети, получавшие кофеин, в среднем на неделю меньше оставались подключенными к аппарату искусственной вентиляции легких.
По словам координатора исследовательского проекта доктора Барбары Шмидт, первые результаты исследования являются весьма обнадеживающими. Для окончательного подтверждения благотворного влияния кофеиновой терапии и отсутствия отрицательных побочных эффектов ученые намерены отслеживать состояние здоровья детей вплоть до достижения ими 5-летнего возраста.
Особенности назначения кофеина новорожденным
Резюме. Показана эффективность и безопасность раннего назначения кофеина при апноэ у недоношенных младенцев в ракурсе нейроразвития и оценки долгосрочных эффектов влияния на нервную систему
Применение кофеина в неонатологической практике
Кофеин, представитель группы метилксантинов, — один из наиболее предпочтительных фармакологических агентов, применяемых в терапии и профилактике апноэ недоношенных. Ранее сообщалось о том, что назначение кофеина у новорожденных при апноэ в ранний неонатальный период (3–10-й день развития) способствовало снижению риска формирования бронхопульмональной дисплазии, сокращало сроки применения механической вентиляции легких до 1 нед и улучшало показатели выживаемости младенцев в возрасте 18–21 мес при снижении риска формирования у них патологий нейроразвития. Указанные данные послужили основой для применения кофеина у младенцев еще более раннего возраста.
В целом на примере ряда систематических обзоров и метаанализов было показано, что ранняя терапия кофеином может оказывать благотворное влияние на соматическое состояние новорожденных, включая сокращение количества случаев бронхопульмональной дисплазии, снижение смертности и риска других распространенных заболеваний. Однако в указанных исследованиях не сообщалось о более долгосрочных результатах такого терапевтического подхода относительно вероятности формирования тех или иных нарушений нейроразвития. В новой работе, результаты которой представлены онлайн в журнале «Pediatrics» 5 декабря 2018 г., авторы всесторонне оценили особенности раннего применения кофеина у младенцев, а также проанализировали отдаленные последствия терапии в ракурсе влияния на неврологический статус глубоко недоношенных младенцев по достижении ими 18–24 мес.
Эффекты кофеина и их влияние на особенности неврологического развития детей
В своей работе авторы исходили из предпосылки о том, что, несмотря на многочисленные данные о безопасности применения в ранней неонатальной практике, терапия кофеином не может рассматриваться в качестве мягкого вмешательства. Это обусловлено фармакодинамическими особенностями действующего вещества. Так, кофеин уменьшает скорость кровотока в церебральной сосудистой сети и на уровне абдоминального кровообращения, способствует возрастанию частоты сердечных сокращений и возбудимости нервных процессов, формируя предпосылки развития судорожных состояний. Кроме того, известны данные, что кофеин может оказывать неблагоприятные молекулярные и клеточные влияния на развивающийся мозг, опосредуя дальнейшие изменения формирования навыков вследствие применения высоких доз действующего вещества или длительности назначения.
Цель новой работы — изучить возможные корреляции между ранним началом терапии кофеином у глубоко недоношенных младенцев с характеристиками их неврологического статуса, отражающими особенности нейроразвития, в возрасте 18–24 мес. В ретроспективном когортном исследовании оценено состояние младенцев, родившихся в период с 01.04.2009 г. по 30.09.2011 г. с гестационным возрастом Коментарі
Кофеин для недоношенных детей
Кофеин – один из наиболее часто назначаемых препаратов в неонатологии [1]. Кофеин рекомендуется с целью профилактики и лечения апноэ у недоношенных детей, а также успешного облегчения прекращения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) [2].
Эффективность кофеина впервые была продемонстрирована в исследовании, выполненном в 1970-х годах с участием 18 недоношенных детей, страдающих апноэ [3].
Использование кофеина при лечении недоношенных детей существенно возросло в последние годы: с 23% в 1990 году до 96% в 2010 году [4].
1. Фармакодинамика кофеина
Кофеин относится к группе метилксантинов и является неспецифическим блокатором двух из четырёх известных аденозиновых рецепторов — А1 и А2А, расположенных в нескольких отделах головного мозга. Аденозиновые рецепторы также обнаружены и в других органах и тканях, например, в сетчатке, сердце, сосудах, почках, ЖКТ, бронхах и пр. [4,5].
По сравнению с другими препаратами этой же группы — теофиллином — кофеин обладает бо́льшим центральным действием и меньшим периферическим [4].
Механизм действия кофеина
Блокирует активность аденозина*: связывание с А1 ведет к повышению цАМФ [4], а связывание с А2А на ГАМК-ергических нейронах ведет к снижению ГАМК [6].
*Аденозин вызывает депрессию дыхательного центра, прекращение его влияния ведет к активации центра [4]. И также аденозин защищает головной мозг при гипоксии и ишемии. Его низкая концентрация может вести к повышению чувствительности нервных клеток при нехватке кислорода.
Стимулирует / возбуждает дыхательный центр.
Снижение активности аденозиновых рецепторов ведёт к вторичным изменениям баланса других нейромедиаторов: норадреналина, серотонина, ацетилхолина, глутамина, ГАМК и пр. [4].
Повышает концентрацию цАМФ и цГМФ [5].
Вызывает расслабление дыхательных путей (снижает сопротивление) [5] и влияет на воспаление [4].
Освобождает выход ионов кальция из ЭПС [4].
Способствует закрытию артериального протока [4].
Снижает концентрацию простагландинов [4].
Способствует закрытию артериального протока [4].
Эффекты кофеина
Во многих исследованиях установлены предполагаемые эффекты действия кофеина:
Клиническое проявление:
Исследование «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity», проведённое в течение длительного времени (наблюдение за детьми, получавшими кофеин в неонатальном периоде, осуществлено до достижения ими 12 лет) дало наиболее ценные результаты о безопасности кофеина (см. выше). Учёные подтвердили, что кофеин не имеет отрицательного воздействия на развивающийся мозг недоношенного ребёнка, но также способствует улучшению его функции через предупреждение гипоксии при его назначении в режиме: нагрузочная доза 20 мг/кг и поддерживающая доза — 5 мг/кг.
Остальные схемы введения кофеина или введение кофеина детям, не требующим проведения респираторной терапии, и дальнейшие последствия до конца ещё не изучены.
Клиническое проявление:
Кофеин снижает необходимость использования ИВЛ, которая, с одной стороны, улучшает оксигенацию, а, с другой стороны, оказывает отрицательное влияние на развивающиеся лёгкие и головной мозг недоношенного ребёнка. Однако кофеин не является лекарством, напрямую воздействующим на лёгкие.
Наибольшим преимуществом кофеин обладает при назначении детям, нуждающимся в проведении респираторной терапии.
Клиническое проявление:
По данным исследований кофеин имеет следующее влияние:
| Снижение возникновения БЛД | RR 0.67, 95% CI 0.56–0.81* |
| Снижение смерти или возникновения БЛД | RR 0.84, 95% CI 0.73–0.95** |
| Снижение необходимости лечения ОАП | RR 0.71, 95% CI 0.60–0.84** |
| Снижение развития ВЖК | RR 0.75, 95% CI 0.67–0.83** |
| Снижение необходимости лечить РН | RR 0.85, 95% CI 0.83–0.88** |
| Снижение вероятности использования ГКС | RR 0.65, 95% CI 0.47–0.90** |
| Отсутствие влияния на возникновение НЭК | RR 1.03, 95% CI 0.90–1.18** |
*качество доказательств умеренное, **качество доказательств низкое [4]
RR – отношение рисков / относительный риск (Risk Ratio / Relative Risk). Чем меньше RR относительно 1, тем более выражен эффект. 1 означает, что эффект лечения в группе сравнения (+кофеин) равен эффекту в группе контроля (+плацебо).
Самым масштабным исследованием по изучению ближайших и отдалённых последствий применения лекарства у недоношенных детей является исследование «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity» («САР») [7].
2. Фармакокинетика
Кофеин имеет два пути введения – внутривенный и пероральный. Путь введения кофеина не влияет на его биодоступность. После приёма per os препарат быстро и полностью всасывается. Пиковая концентрация достигается спустя менее 1 часа после введения/приёма [1].
Большинство исследований, посвящённых изучению фармакокинетики кофеина, проведены в 1970—1990-х годах.
Метаболизм кофеина происходит в печени с участием ферментов семейства цитохромов — CYP1A2 и ксантиноксидазы [12]. Эффективность метаболизма увеличивается с возрастом ребёнка и достигает полной зрелости к 1 году [1]. Зрелость ферментов печени, участвующих в обезвреживании кофеина, во многом зависит от постнатального возраста ребёнка, а не от гестационного возраста или веса при рождении.
У недоношенных детей около 80—86% препарата выводится с мочой в неизмененном виде [1,5]. Из-за незрелости почек способность к выведению лекарства у новорождённых детей снижена. Скорость выведения зависит от гестационного возраста, постконцептуального возраста, проводимого парентерального питания и сопутствующих заболеваний.
Период полужизни кофеина зависит от активности обезвреживающих ферментов и зрелости почек. У недоношенных детей период полужизни кофеина составляет 40—230 часов [4], уменьшаясь до 2—4 часов к возрасту 6—8 месяцев постменструального возраста [1].
Учитывая особенности обезвреживания и выведения кофеина, следует помнить, что он может сохраняться в терапевтической концентрации спустя несколько дней после его отмены.
После отмены кофеина, вводимого при поддерживающей дозе 5 мг/кг, достижение субтерапевтической концентрации препарата в крови занимает до 5—12 суток [12,13].
Рутинный мониторинг концентрации кофеина в плазме не рекомендован. Однако в некоторых ситуациях он может быть полезен — при почечной и/или печёночной недостаточности, при плохом ответе на лечение [14]. Кофеин может быть измерен в плазме крови, слюне (уровень кофеина в слюне хорошо коррелирует с его содержанием в сыворотке) и моче при помощи ИФА — наиболее доступного метода или при помощи жидкостной хроматографии — более точного метода [1]. И также возможен мониторинг при использовании сухого пятна крови во избежание чрезмерных потерь крови от анализов. Дополнительно см. презентацию в нашем профиле в инстаграм «Профилактика анемии недоношенных».
3. Побочные эффекты
При назначении кофеина в стандартной дозе и режиме введения возможно возникновение побочных эффектов. Наиболее часто отмечаются:
Стандартная доза и режим введения кофеина являются наиболее изученными и признаны безопасными.
Кофеин имеет лучший профиль безопасности по сравнению с теофиллином и аминофиллином [3].
При возникновении побочных эффектов дозу кофеина необходимо уменьшить или отменить препарат [14].
Подробнее о применении кофеина у недоношенных детей — кому, когда и сколько — в статье «Назначение кофеина недоношенным».
Назначение кофеина недоношенным
Кофеин рекомендован для лечения апноэ у недоношенных детей, облегчения прекращения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ) и снижения потребности в проведении респираторной поддержки, а также профилактики связанной с ней патологии — бронхолёгочной дисплазии, ретинопатии и пр.
Кофеин входит в топ 5 лекарств, назначаемых недоношенным детям [1].
До сих пор в международном сообществе не определены чёткие показания к назначению кофеина, нет единого режима его введения и дозирования. Эффективность и безопасность кофеина также изучены недостаточно. Остаётся непознанным и полный механизм его действия, имеются, в бо́льшей степени, только теоретические предположения.
Учитывая текущее состояние вопроса и данные имеющихся на сегодняшний день исследований, постараемся разобраться кому и когда назначение кофеина наиболее целесообразно.
Подробнее о клинических эффектах кофеина в статье «Кофеин для недоношенных детей».
Кому назначать кофеин?
Кофеин рекомендован всем недоношенным детям ≤28 недель гестации / с массой тела при рождении менее 1250 г. [2—4].
Кофеин может быть рекомендован детям 29—32 недель гестации [2] с проявлениями респираторного дистресс-синдрома и/или апноэ.
Наибольшим преимуществом кофеин обладает при назначении детям, нуждающимся в проведении респираторной терапии.
При проявлениях апноэ кофеин также может применяться у детей ≤34 недель гестации, так как даже в этом возрасте сохраняется незрелость дыхательного центра [2].
Когда назначать кофеин?
Наилучшее время начала терапии кофеином не определено [1,5].
Во многих исследованиях показано преимущество раннего введения препарата — в первые трое суток жизни ребёнка — по сравнению с более поздним — после третьих суток жизни [1,6]. И конечно же, показано преимущество введения кофеина в любом возрасте ребёнка по сравнению с плацебо.
В самом крупном исследовании, посвящённому изучению безопасности кофеина «Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity», средний возраст назначения препарата детям составил 3 суток, общая продолжительность лечения — 37 суток, средний возраст детей при получении последней дозы — 34.4 недели постменструального возраста [7].
В международных рекомендациях [8,9] также отдаётся предпочтение раннему введению кофеина, однако не указано точного желаемого — наиболее эффективного и безопасного — времени (в род зале, в первые часы или в течение первых суток жизни?).
Преимущества раннего введения кофеина [6,10]:
