Левоноргестрел таблетки для чего
ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ (LEVONORGESTREL) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Гестаген, контрацептивное средство, фармакологически активный изомер норгестрела. Оказывает влияние на гонадотропную функцию гипофиза, что приводит к незначительному снижению пика ФСГ и ЛГ. Вызывает изменения в эндометрии, которые приводят к нарушению процесса имплантации яйцеклетки. Способствует увеличению вязкости цервикальной слизи, что препятствует продвижению сперматозоидов.
Левоноргестрел в 2 раза сильнее, чем норгестрел.
Фармакокинетика
Показания активного вещества ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ
Гормональная контрацепция (в т.ч. экстренная).
Заместительная гормонотерапия (в составе комбинированной терапии).
Режим дозирования
Индивидуальный, в зависимости от применяемой лекарственной формы.
Принимают внутрь в форме моно- или комбинированных препаратов, применяют в составе внутриматочного контрацептива.
Побочное действие
Со стороны половой системы: ациклические кровянистые выделения/кровотечения, боль внизу живота, задержка менструации, изменения процесса менструации, дисменорея, хлоазма, напряженность, увеличение, появление секрета из молочных желез, вагинальный кандидоз, изменение цервикальной секреции.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.
Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, отек лица.
Общие реакции: чувство усталости, подавленное настроение.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказан к применению при беременности (в т.ч. предполагаемой).
Левоноргестрел проникает в грудное молоко. Не рекомендуется применение в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени, острых заболеваниях печени, опухолях печени. С осторожностью применяют при заболеваниях печени и желчевыводящих путей, желтуха (в т.ч. в анамнезе).
Применение у детей
Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет.
Применение левоноргестрела в форме внутриматочного контрацептива показано только после наступления менархе (установления менструального цикла).
Особые указания
С осторожностью следует применять левоноргестрел у пациенток с заболеваниями печени и желчевыводящих путей, желтухой (в т.ч. в анамнезе), болезнью Крона, с наличием наследственной или приобретенной предрасположенности к тромбозам, с врожденными пороками сердца или заболеваниями клапанов сердца (в виду риска развития септического эндокардита), сахарным диабетом.
При применении внутриматочного контрацептива следует проконсультироваться с врачом при наличии или первом возникновении любого из перечисленных состояний: мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга; необычно сильная головная боль; желтуха; выраженная артериальная гипертензия; тяжелые нарушения кровообращения, в т.ч. инсульт и инфаркт миокарда.
У пациенток, имеющих избыточную массу тела, контрацептивное действие левоноргестрела менее эффективно.
Если на фоне действия левоноргестрела ожидаемая менструация не наступила в течение 6 нед. от начала предыдущей менструации или менструальноподобной реакции, необходимо исключить наличие беременности.
При длительных и упорных межменструальных кровянистых выделениях необходимо дополнительное обследование для верификации диагноза.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении с рифампицином, фенитоином, примидоном, барбитуратами уменьшается контрацептивный эффект левоноргестрела вследствие повышения метаболизма стероидов, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени.
При одновременном применении с ампициллином, сульфаметоксипиридазином, хлорамфениколом, нитрофурантоином, феноксиметипенициллином и неомицином возможно усиление межменструального кровотечения. Это обусловлено угнетением энтерогепатической рециркуляции половых стероидов, что связано с изменением кишечной флоры.
Следующие препараты могут снизить эффективность левоноргестрела: ампренавир, лансопразол, невирапин, окскарбазепин. такролимус, топирамат, третиноин, барбитураты (включая примидон), фенитоин и карбамазепин; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericumperforatum); а также рифампицин, ритонавир, ампициллин, тетрациклин, рифабутин, гризеофульвин.
Левоноргестрел снижает эффективность антикоагулянтов для приема внутрь, антигипертензивных, противосудорожных и гипогликемических средств. Повышает плазменные концентрации ГКС. Женщинам, принимающим эти препараты, следует обратиться к врачу за консультацией.
Левоноргестрел может нарушать процессы окислительного метаболизма диазепама и хлордиазепоксида, что приводит к кумуляции в плазме последних.
Препараты, содержащие левоноргестрел, могут повышать риск токсичности циклоспорина вследствие подавления его метаболизма.
Левоноргестрел может снижать эффективность улипристала путем конкурентного воздействия на рецептор прогестерона, в связи с чем их одновременное применение не рекомендуется.
Левоноргестрел
Как левоноргестрел влияет на организм женщины
Попав в кровь даже в микродозе, этот синтетический гормон действует следующим образом [2] :
Левоноргестрел как контрацептив
Благодаря этим свойствам левоноргестрел широко используется в производстве разнообразных противозачаточных средств как отдельно, так и в сочетании с синтетическими аналогами эстрогенов.
Кроме того, в сочетании с синтетическими аналогами эстрогенов левоноргестрел входит в состав разнообразных комбинированных оральных контрацептивов, вагинальных колец, внутриматочных спиралей, имплантов.
Кому подходят противозачаточные средства на основе левоноргестрела?
Следует помнить, что гормональные противозачаточные средства можно принимать только по назначению врача. В случае приема комбинированных гормональных препаратов или использования средств контрацепции на их основе необходимо соблюдать все меры предосторожности, предписанные для подобных медикаментов. В том числе, их нельзя применять во время беременности и кормлении грудью, при наличии эстроген-зависимых заболеваний и склонности к тромбозам, также они нежелательны для курящих женщин в возрасте старше 35 лет.
Противопоказаниями к применению моногормональных препаратов, таких как мини-пили или таблетки для экстренной контрацепции, являются: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата; возраст до 16 лет; тяжелая печеночная недостаточность; беременность; редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-лактозная мальабсорбция. С осторожностью эти препараты следует использовать при заболеваниях печени или желчевыводящих путей, желтухе (в том числе в анамнезе), болезни Крона, лактации. Среди побочных эффектов препаратов, содержащих левоноргестрел, редко отмечаются тошнота, головокружение, боль в животе или головная боль, усталость.
[1] Kahlenborn C, Peck R, Severs WB. Mechanism of action of levonorgestrel emergency contraception. The Linacre Quarterly. 2015;82(1):18-33.
[2] Cleland K, Raymond EG, Westley E, Trussell J. Emergency contraception review: evidence-based recommendations for clinicians. Clinical obstetrics and gynecology. 2014;57(4):741-750.
Внутриматочное применение левоноргестрела у женщин с сочетанными гиперпластическими процессами эндо- и миометрия
Опубликовано в журнале:
«Журнал Акушерства и Женских Болезней», том LVIII, выпуск 4, 2009, с. 63-69
Гиперпластические процессы эндо- и миометрия (миома и аденомиоз) относятся к наиболее распространенным заболеваниям женской половой сферы. Цель исследования состояла в оценке терапевтической эффективности длительного (в течение 5-10 лет) внутриматочного применения ЛНГ у женщин с сочетанными гиперпластическими процессами матки. Материалы и методы исследования: проанализированы результаты проспективного наблюдения 45 пациенток с миомой матки, имеющих другие гиперпластические процессы эндо- и миометрия, которым была применена ЛНГ ВМС. Длительность наблюдения за пациентками составила от 5 до 10 лет. У 67 % исследуемых женщин миома матки сочеталась с аденомиозом, у 33 % пациенток — с гиперплазией эндометрия. Результаты: средний возраст пациенток перед первым введением ЛНГ ВМС составил 39 ± 4 года, у женщин, которым ЛНГ ВМС введена повторно — 45 ± 3 года. После 12 месяцев использования гормональной ВМС отмечалось уменьшение кровопотери в 4 раза по сравнению с исходными данными (p
Гиперпластические процессы эндо- и миометрия (миома и аденомиоз) относятся к наиболее распространенным заболеваниям женской половой сферы. Несмотря на общую тенденцию к более широкому внедрению консервативных методов лечения многих гинекологических заболеваний, хирургический метод продолжает оставаться основным в лечении сочетанных гиперпластических процессов матки.
В недавнем прошлом, возрастной прерогативой миомы матки считался интервал от 40 до 49 лет [5]. Однако за последнее десятилетие «возраст» миомы значительно «помолодел»: почти в 25 % случаев заболевание впервые выявляется в период от 30 до 39 лет [19], что, по-видимому, связано в первую очередь с повсеместным внедрением ультразвуковой диагностики и более ранним выявлением заболевания. Миома матки часто протекает асимптомно, однако 20–40 % больных имеют клинические проявления заболевания. Примерно у одной трети из них наблюдаются обильные и длительные менструальные кровотечения, которые являются причиной анемизации и нарушают личную и социальную жизнь пациенток [24; 21]. характерной особенностью заболевания является его сочетание с другими гиперпластическими процессами эндо- и миометрия. В настоящее время при лечении больных с миомой матки традиционная гистероэктомия чаще заменяется малоинвазивными оперативными вмешательствами или применением консервативных методов, позволяющим воздействовать на процессы пролиферации эндо- и миометрия. Индивидуализация выбора метода лечения, кроме особенностей течения заболевания, определяется возрастом женщины и ее репродуктивными планами. Одним из методов консервативного лечения меноррагии, ассоциированной с миомой матки, аденомиозом и гиперплазией эндометрия, является внутриматочное применение левоноргестрелвыделяющей системы (ЛНГ ВМС) «Мирена». ЛНГ ВМС является методом пролонгированной контрацепции, сочетающим преимущества внутриматочного и гормонального методов предохранения от беременности. В основе контрацептивных и терапевтических эффектов ЛНГ ВМС лежит местное воздействие левоноргестрела на ткани-мишени, в первую очередь на эндометрий. В ряде стран ЛНГ ВМС зарегистрирована так же, как средство для лечения меноррагии и прогестагенный компонент заместительной гормональной терапии. В России ЛНГ ВМС в качестве контрацептивного метода применяется с 1997 года. ЛНГ ВМС представляет собой Т-образную пластиковую внутриматочную систему, импрегнированную сульфатом бария (для обеспечения рентгено-контрастных свойств). Вокруг вертикального стержня ВМС расположен цилиндрический резервуар, содержащий смесь 52 мг левоноргестрела (ЛНГ) и диметилсилоксан-метилвинисилоксан кополимера. Мембрана, покрывающая цилиндр, регулирует выделение левоноргестрела со скоростью 20 мкг в сутки. Высвобождающийся левоноргестрел быстро абсорбируется капиллярами базального слоя эндометрия и уже через 15 минут после введения ВМС поступает в системный кровоток, концентрация левоноргестрела в плазме крови остается постоянной в пределах 0,3–0,6 нмол/л в течение 5 лет. Внутриматочное применение ЛНГ ВМС оказывает выраженный антипролиферативный эффект на эндометрий. Через 6 месяцев примерно у трети женщин отсутствуют кровянистые маточные выделения. При морфологическом исследовании эндометрия наблюдается децидуализация стромы, атрофия желез, в ряде случаев — атрофия всего функционального слоя [9; 25]. Применение ЛНГ ВМС с одной стороны сопровождается снижением продукции в эндометрии простагландинов, эстроген- и эстроген/прогестерониндуцируемых факторов роста, а с другой — повышением активности циклооксигеназы-2 и инсулинзависимого фактора роста-1.
В ряде исследований показан положительный лечебный эффект при применении ЛНГ ВМС у женщин с аденомиозом [26]. У 25 женщин с подтвержденным аденомиозом наблюдали на фоне применения ЛНГ ВМС значительное снижение менструальной кровопотери, сопровождающееся выраженным улучшением гематологических показателей (гемоглобина крови, сывороточного железа и ферритина). Помимо этого, авторы отметили статистически достоверное уменьшение объема матки. Это наблюдение было подтверждено работой Fong Y. F. и Singh K. [8], описавших значительное уменьшение размеров матки, увеличенной за счет аденомиоза, на фоне использования ЛНГ ВМС. Применение ЛНГ ВМС, вызывая выраженную супрессию эндометрия и последующую гипо- или аменорею, также сопровождается значительным уменьшением симптомов дисменореи у женщин, страдающих аденомиозом [1].
Механизм уменьшения размеров матки, увеличенной за счет миомы или аденомиоза, при внутриматочном применении левоноргестрела, остается неясным. Установлена важная роль пептидных факторов роста и их рецепторов в патогенезе миомы матки. Так, например, доказана роль инсулиноподобного фактора роста-1, вырабатываемого в эндометрии, как медиатора эстрогенов, стимулирующих рост миомы матки [11]. Длительное локальное воздействие левоноргестрела на эндометрий приводит к ингибиции инсулиноподобного фактора роста-1 за счет увеличения продукции соответствующего связывающего рецептора [20]. Очевидно, с этим феноменом может быть связано замедление роста опухоли и изменение общих размеров матки. Однако бесспорности этого утверждения противоречат данные, указывающие на возможность стимулирующего воздействия прогестинов на пролиферативную активность миоматозных клеток [4]. Уменьшение размеров миомы может быть также связано с изменениями кровотока в маточных артериях: продолжительное внутриматочное выделение левоноргестрела увеличивает сопротивление кровотоку в сосудах матки, уменьшая кровоснабжение узлов [13].
Цель исследования
Оценка терапевтической эффективности длительного (в течение 5–10 лет) внутриматочного применения ЛНГ у женщин с сочетанными гиперпластическими процессами матки.
Материалы и методы исследования
Проанализированы результаты проспективного наблюдения 45 пациенток с миомой матки, имеющих другие гиперпластические процессы эндо- и миометрия (аденомиоз), которым в 1997–1998 гг. НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта была применена ЛНГ ВМС. Длительность наблюдения за пациентками составила от 5 и в случаях повторного применения метода — до 10 лет. Перед первым введением ЛНГ ВМС женщины имели возраст до 45 лет (средний возраст — 39 ± 4 года); размер миомы матки не превышал 10 недель беременности (при наличии одного миоматозного узла его диаметр был не менее 2,5 см, при множественных миоматозных узлах, хотя бы один узел — не менее 1,5 см в диаметре). У женщин отсутствовали противопоказания для гормонов выделяемых ВМС, согласно медицинским критериям приемлемости Всемирной организации здравоохранения [15]: наличие деформации полости матки, подтвержденной данными зондирования матки, ультразвукового исследования, гистероскопии или гистеросальпингографии. У 67 % исследуемых женщин миома матки сочеталась с аденомиозом, у 33 % пациенток — с гиперплазией эндометрия. Установленная сопутствующая патология была подтверждена УЗИ и гистологическим исследованием эндометрия. Показанием для применения ЛНГ ВМС были необходимость контрацепции и лечения, направленного на снижение менструальной кровопотери, анемии и болевого синдрома. Анализ неконтрацептивного действия включал определение менструальной кровопотери, выраженности железодефицитной анемии и альгоменореи, а также размеров матки при длительном применении ЛНГ ВМС.
После 5-летнего срока использования левоноргестрел-выделяющей системы часть женщин обратилась для повторного введения ЛНГ ВМС в связи с истечением срока действия внутриматочного средства. Оценивались приемлемость метода, основные его преимущества и недостатки, по мнению пациенток, контрацептивный эффект, изменение характера менструаций, массы тела. Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0).
Возраст, вес и клинические данные: характер менструаций, уровень гемоглобина, размеры миомы матки определялись у пациенток перед первым и повторным введением ВМС. Первое введение ЛНГ ВМС («Мирена») выполнялось в течение первых 7 дней менструального цикла. Повторное введение проводилось непосредственно после извлечения внутриматочной системы.
Оценка менструальной кровопотери проводилась полуколичественным методом с помощью карт менструальной кровопотери в баллах по специальной шкале. Суммарная за месяц оценка, превышающая 100 баллов, соответствует объему менструальной кровопотери более 80 мл и рассматривается как гиперменорея [3; 10]. Данный метод неоднократно использовался для оценки менструальной кровопотери в международных исследованиях [10; 15; 16]. На протяжении всего исследования пациентки не использовали лекарственных препаратов для лечения гиперполименореи и анемии. Перед повторным введением ЛНГ ВМС карты менструальной кровопотери не заполнялись в связи с наличием у большинства пациенток аменореи, обусловленной антипролиферативным эффектом левоноргестрела на эндометрий. Для характеристики размера миомы матки применялись два показателя: объем матки и объем миомы. Ультразвуковое исследование выполнялось на аппарате фирмы «Алока» (Токио, япония) с использованием трансвагинального датчика с частотой 3,5-MHz. Для вычисления объема матки производилось измерение максимальных размеров матки и каждого миоматозного узла в трех плоскостях. Индивидуальный объем миомы определяли по формуле, используемой для вычисления объема эллипсоидных опухолей: (4/3) × (π) × (R1) × (R2) × (R3), где R1, R2 и R3 являются радиусами каждого из трех измерений матки или миоматозного узла, соответственно [22]. В случае наличия множественных миоматозных узлов, для вычисления общего объема миомы складывались объемы отдельных узлов. При наличии множественной миомы определялась сумма объемов только трех наибольших узлов.
Результаты исследования
Средний возраст пациенток перед первым введением ЛНГ ВМС составил 39 ± 4 года, у женщин, которым ЛНГ ВМС введена повторно — 45 ± 3 года. Подавляющее большинство женщин были замужем (84 %) и имели в анамнезе роды (95,6 %). Гиперменорея, по данным карт менструальной кровопотери, диагностирована у 57,8 % (n = 26) женщин перед началом исследования. Снижение менструальной кровопотери произошло уже в течение первых трех месяцев после введения ЛНГ ВМС: из 26 пациенток с гиперполименореей, выявленной перед началом применения метода, через 3 месяца после введения ЛНГ ВМС избыточная кровопотеря сохранялась только у 4. После 12 месяцев использования гормональной ВМС, по данным карт менструальной кровопотери, отмечалось уменьшение кровопотери в 4 раза по сравнению с исходными данными (p 0,05). Через 12 месяцев средний объем матки уменьшился до 122 ± 73 мл (р > 0,05). К окончанию 5-летнего курса терапии ВМС «Мирена» максимально объем матки уменьшался на 20–22 % от исходного. Перед повторным введением ВМС средний объем матки составлял 126 ± 69 мл (р > 0,05).
Толщина эндометрия перед повторным введением ВМС «Мирена» составляла в среднем 0,3 ± 0,2 см.
Изменения исследуемых клинических и лабораторных показателей пациенток на фоне терапии ВМС «Мирена» представлены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1. Демографические, клинические и лабораторные данные пациенток перед первым и вторым введением ВМС
Левоноргестрел таблетки для чего
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия, 119991; ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва, Россия, 127051
ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия, 119991
ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия, 119991; ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва, Россия, 127051
Гормональная контрацепция: история и инновации
Журнал: Проблемы репродукции. 2017;23(4): 37-43
Журавлёва М. В., Сереброва С. Ю., Пономаренко Т. М., Городецкая Г. И. Гормональная контрацепция: история и инновации. Проблемы репродукции. 2017;23(4):37-43.
Zhuravleva M V, Serebrova S Yu, Ponomarenko T M, Gorodetskaya G I. Hormonal contraception: history and innovations. Russian Journal of Human Reproduction. 2017;23(4):37-43.
https://doi.org/10.17116/repro201723437-43
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
Представлены данные об истории развития гормональной контрацепции, современных гормональных противозачаточных препаратах, о методах и средствах экстренной контрацепции. Современные инновации в области гормональной контрацепции позволяют достичь высокой селективности препаратов, повысить безопасность и эффективность этого класса лекарственных средств и создать все условия для индивидуального выбора и приверженности пациенток.
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия, 119991; ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва, Россия, 127051
ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия, 119991
ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия, 119991; ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, Москва, Россия, 127051
Разработка и использование средств гормональной контрацепции являются на сегодняшний день одной из наиболее интенсивно развивающихся областей гинекологии. Сегодня во всем мире оральные контрацептивные препараты принимают более 150 млн женщин.
С созданием гормональных противозачаточных препаратов гинекологи получили в свое распоряжение контрацептивное средство, обеспечивающее практически 100% предупреждение беременности [2, 3]. Однако значение препаратов гормональной контрацепции давно вышло за рамки основного показания, в XXI веке это еще и широкие лечебные возможности при самой различной гинекологической патологии.
История гормональной контрацепции. Еще в первые годы XX столетия Л. Хабербладт рекомендовал в качестве метода гормональной стерилизации применение экстракта яичников. Он установил, что имплантация ткани яичника и плацентарной ткани от беременных животных приводит к стерильности. Шмидт в 1929 г. при помощи экстракта желтого тела сумел предупредить овуляцию у крыс, тем самым подтвердив, что при наличии желтого тела овуляция не развивается [4].
Открытие половых гормонов, сначала в 1929 г. эстрогена, а затем прогестерона, изолированного в 1934 г. Гутенахтом, было новым этапом в развитии контрацепции. Гутенахт доказал блокирующее действие прогестерона на разрыв фолликулов. Вслед за этим появилось большое количество сообщений о физиологических действиях этих гормонов. Первым получил полусинтетическое производное прогестерона — норэтистерон — К. Джерарасси. Одновременно с Джерарасси, но независимо от него, Колтон синтетизировал норэтинодрел.
Эти два препарата, оказывающих прогестеронноподобное действие, получили название гестаген (прогестин). В середине 50-х годов XX века был проведен ряд экспериментов на животных, результаты которых позволили установить биологические свойства прогестинов.
В 1956 г. в Пуэрто-Рико начались первые клинические исследования норстероидов. Они подтвердили антиовуляторное действие прогестинов. Результаты были сообщены Рок и сотрудниками. Г. Пинкус и его сотрудники однозначно доказали наличие у норэтинодрела и местранола 100% эффекта в отношении предупреждения беременности.
Первым препаратом, предложенным для повседневной врачебной практики в виде таблеток, стал в I960 г. эновид. Он содержал 15 мг норэтинодрела и 0,15 мг местранола. С этого времени началась история развития комбинированных контрацептивных средств, которая может быть разделена на четыре этапа. На первом этапе были созданы так называемые препараты I поколения с высоким содержанием гормонов.
В 1996 г. в Германии на европейской конференции, посвященной гестагенам, была принята их классификация и номенклатура, утверждены основные показания к клиническому использованию, а также дано их определение [17]. На основании химической структуры все гестагены разделяют на следующие группы.
(A) Прогестерон и его производные:
(3) Гидроксипрогестерона капроат;
(4) Медроксипрогестерона 17-ацетат;
(5) Ингестрола ацетат;
(6) Хлормадинона ацетат;
(7) Ципротерона ацетат.
(D) Производные норпрогестерона:
(Е) Производные 17α-гидроксинорпрогестерона:
(11) Гестонорона капроат;
(12) Номегестрола ацетат.
Производные андростана и эстрана:
(F) Производные тестостерона:
(G) Производные 19-нортестостерона:
(14) Норэтистерон (или норэтиндрон);
(15) Основное пролекарство норэтистерона —
(17) Этинодиола диацетат;
(20) Квингестранола ацетат;
(21) Левоноргестрел (ЛНГ);
(H) Производные спиролактона:
В клинико-историческом аспекте комбинированные эстроген-прогестагеновые препараты принято разделять по поколениям [5].
Препараты I поколения. Комбинированные противозачаточные таблетки I поколения характеризовались низким индексом Перля, высоким содержанием гормонов, а также нередко возникающими опасными для жизни осложнениями, такими как тромбоэмболии. Развитие тромбозов и тромбоэмболии связывалось с высоким содержанием эстрогенов. Эстрогены, особенно в больших дозах, увеличивают концентрацию и активность I, II, VII, Х и ХII- факторов свертывания крови и понижают уровень антитромбина III. Эстрогены также стимулируют синтез ангиотензиногена, с этим может быть связано повышение артериального давления. Среди других серьезных побочных явлений следует отметить и задержку жидкости, отеки, тошноту, возникновение чувства напряжения молочных желез и хлоазмы. Целью совершенствования комбинированных оральных контрацептивных препаратов на первом этапе было максимальное снижение развития этих наиболее серьезных осложнений.
К первой генерации оральных контрацептивов относились созданный в 1960 г. в США эновид и выпущенный в Венгрии инфекундин.
Эти препараты имеют теперь лишь историческое значение и давно не производятся.
Препараты II поколения. Препараты II поколения содержали гестаген в том же количестве, но содержание эстрогенов в них, начиная с 1960 г. до настоящего времени, уменьшилось в 5 раз и составляет 30—35 мкг/сут. В результате этого в 4 раза снизился риск возникновения тромбозов.
Важнейшими побочными действиями гестагенов являются: уменьшение толерантности глюкозы (что имеет особое значение при использовании данных препаратов у больных сахарным диабетом), повышение артериального давления, повышение массы тела, нежелательные изменения в составе липидов, усиление роста волос и депрессия. Возникновение некоторых из этих побочных явлений объясняется также андрогенным и минералокортикоидным действием прогестинов.
Хотя побочные явления, вызываемые эстрогенами, у препаратов II поколения стали менее частыми, менее выраженными и, как правило, обратимыми, было признано целесообразным дальнейшее совершенствование оральных гормональных контрацептивов в целях еще большего снижения свойственных им побочных действий. Усовершенствование происходило в направлении создания препаратов III поколения, содержащих эстрогены и гестагены в еще меньшем количестве.
Препараты III поколения. Среди препаратов III поколения к 1-й группе относятся контрацептивы, содержащие ЛНГ. ЛНГ в минимальной эффективной дозе был включен в состав фазовых контрацептивных препаратов, разработанных впервые в США в начале 80-х годов ХХ века с целью в наибольшей степени приблизить состав этих препаратов к уровню гормонов во время физиологического менструального цикла.
Эта линия развития препаратов достигла наибольшего подъема с созданием двухфазных и трехфазных оральных контрацептивов. Эти препараты, содержащие наименьшую дозу ЛНГ, не оказывают действия на артериальное давление и толерантность к глюкозе, не вызывают изменений в спектре липидов. Возможно их применение в лечебных целях при обыкновенных угрях. По данным ряда исследований, эти препараты оказывают благоприятное действие на эпителий шейки матки и влагалища.
ЛНГ был первым прогестином, созданным полностью синтетическим путем. Он в отличие от так называемых прогормонов не требует для проявления своего действия дополнительных метаболических превращений. Биологическая доступность ЛНГ составляет 100%. По сравнению с другими гестагенами III поколения, ЛНГ оказывает более сильное андрогенное, минералокортикоидное и глюкокортикоидное действие [1]. Но эти эффекты в случае использования низких доз ЛНГ в составе фазовых контрацептивных препаратов клинического значения не имеют. Препараты, содержащие ЛНГ, дают отличный лечебный эффект при маточных кровотечениях.
Норгестимат является другим гестагенным препаратом III поколения. В кишечнике и печени он быстро и полностью превращается в ЛНГ и в его производные. По сравнению с левоноргестрелом норгестимат оказывает менее выраженное гестагенное действие, в связи с чем менее значительно и его влияние на липидный спектр. Вызывает сомнение то, что создание норгестимата является значительным достижением в усовершенствовании прогестинов, так как биологическое действие оказывают его метаболиты, тот же ЛНГ и, главным образом, 13-бетаоксим. В связи с менее выраженным гестагенным действием препараты норгестимата содержат гораздо более высокие дозы прогестина. Индекс Перля при использовании указанных оральных гормональных контрацептивов достигает средних величин по сравнению с фазовыми препаратами, его контролирующее менструальный цикл действие несколько менее выражено. Андрогенный эффект у этих препаратов слабее, поэтому они весьма эффективны в лечении обыкновенных угрей и не оказывают заметного влияния на массу тела.
К препаратам III поколения относится также дезогестрел, который, как и норгестимат, является прогормоном. В печени и желудочно-кишечном тракте дезогестрел быстро и полностью превращается в активное производное — 3-кето-дезогестрел. Биологическая доступность дезогестрела составляет 76%. Достоинствами оральных гормональных контрацептивов, содержащих дезогестрел, является слабовыраженная андрогенность и отсутствие негативного влияния на толерантность к глюкозе. К недостаткам этих препаратов относится значительная частота субъективных побочных явлений и слабый контроль менструального цикла. В соответствии с рекомендациями Международной федерации помощи семьям, эти контрацептивы считаются препаратами выбора для молодых женщин.
Еще одним гестагенным препаратом III поколения является гестоден, содержащий активный гестаген. Его биодоступность составляет почти 100%. Он является наиболее эффективным среди имеющихся в настоящее время производных прогестинов. Количество гормонов в контрацептивных препаратах, содержащих гестаген, самое низкое.
Гестоден, благодаря торможению ферментативной системы цитохром Р450, увеличивает период распада эстрогенов (клиническое значение этого неизвестно). Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), содержащие гестоден, почти не влияют на липидный спектр. Андрогенный и гликокортикоидный эффекты у данных препаратов выражены также незначительно. Влияние препаратов гестодена на маточные кровотечения наиболее выражено среди всех оральных контрацептивов.
Препараты IV поколения. В последние годы выделяют особую группу синтетических гестагенов — так называемые гибридные гестагены. Первым представителем этой группы является диеногест. Он отличается от других производных 19-нортестостероидов тем, что содержит 17α-цианметиловую группу вместо 17α-этиниловой и дополнительную двойную связь в «В»-кольце. В результате этого изменяется размер молекулы, ее гидрофобность и полярность, что влияет на абсорбцию, распределение и метаболизм соединения и придает диеногесту его специфические свойства.
Несмотря на низкую аффинность к рецептору прогестерона, диеногест имеет сильный прогестагенный эффект in vivo. Диеногест не обладает значительной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo. Он эффективен при эндометриозе, уменьшая эндогенную продукцию эстрадиола и таким образом подавляя его трофическое влияние на эндометрий. При непрерывном применении диеногест приводит к созданию гипоэстрогенной, гипергестагенной эндокринной среды, которая вызывает начальную децидуализацию тканей эндометрия с дальнейшей атрофией эндометрионных очагов.
Отдельный интерес представляет прогестин дроспиренон, являющийся производным спиролактона. Антиминералокортикоидный эффект дроспиренона подтвержден как in vivo, так и in vitro. Дроспиренон входит в состав нескольких наиболее популярных на сегодняшний день КОК. Особенность дроспиренона заключается в способности выводить из организма избыток жидкости в результате чрезмерного влияния эстрогенов, не изменяя обмен электролитов. Это свойство позволяет назначать эти препараты женщинам с предменструальным синдромом. Дроспиренон способен влиять на основной патогенетический механизм предменструального синдрома активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Усилить лечебный эффект дроспиренона можно за счет повышения суммарной дозы этого гестагена на цикл приема, используя пролонгированные режимы назначения.
Методы и средства экстренной контрацепции
Особое место в развитии гормональной контрацепции занимают средства и методы экстренной контрацепции [5].
Современная история экстренной контрацепции берет начало с 60-х годов ХХ века. Большинство женщин, у которых возникает нежелательная беременность, постоянно используют определенный метод контрацепции, но при нарушениях его применения необходимы дополнительные методы для предотвращения нежелательной беременности. Именно для таких случаев существуют методы экстренной контрацепции [6, 8, 9].
В современном обществе их широко применяют: около 1 млн нежелательных беременностей ежегодно предотвращаются благодаря этим препаратам [11].
Первыми средствами экстренной контрацепции были эстрогены. В литературе имеются сведения об использовании диэтилбэстрола, коньюгированных эстрогенов, этинилэстрадиола на протяжении 5 дней после полового акта. Этот метод давал эффект, однако при его использовании отмечена высокая частота побочных реакций в виде тошноты и рвоты, осложнений, связанных с гиперкоагуляцией. При неэффективности метода возникшая беременность должна быть сразу прервана ввиду того, что эстрогены могут оказывать тератогенное влияние на плод.
На сегодня существует несколько подходов к экстренной контрацепции. Применение медьсодержащих спиралей, широко предлагаемое 30—40 лет назад, сейчас лимитировано из-за большого количества нежелательных последствий, связанных с использованием этого метода и появлением более современных и легких в использовании методов контрацепции.
В конце 70-х годов ХХ века успешно применяли метод канадского врача А. Юзпе, который заключался в приеме таблеток КОК, содержащих суммарно дозу 0,1 мг этинилэстрадиола и 0,5 мг ЛНГ в течение первых 72 ч после незащищенного полового акта и повторном приеме аналогичной дозы гормонального контрацептива через 12 ч.
ЛНГ признан стандартом для экстренной контрацепции (Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), 2012). Применение препаратов, содержащих ЛНГ (в дозе 0,75 мг с повторным приемом аналогичной дозы через 12 ч или однократный прием ЛНГ в дозе 1,5 мг) имеет более высокую эффективность и значительно меньшее количество нежелательных побочных эффектов по сравнению с методом Юзпе [11, 16, 23, 24].
Были проведены исследования, в которых сравнивали эффективность ЛНГ и мифепристона (RU-486). При применении мифепристона в разовой дозе 10 мг и ЛНГ 1,5 мг частота наступления беременности была сравнимой. Однако при применении мифепристона необходимо учитывать большое количество противопоказаний: нарушение гемостаза (варикозное расширение вен), воспалительные заболевания органов малого таза, анемию, миому матки, наличие рубца на матке, длительную терапию глюкокортикоидами, курение у женщин в возрасте старше 35 лет и т. д.
Применение мифепристона как средства экстренной контрацепции в странах Европы ограничено и по этическим соображениям, за счет включения его вместе с аналогами простагландинов в схему медикаментозного прерывания беременности.
Таким образом, ЛНГ в дозе 1,5 мг — наиболее эффективное средство экстренной контрацепции [10, 18, 20]. Так, частота наступления беременности в первые 24 ч посткоитального периода составляет 1,5—2%, по разным данным, в зависимости от сроков приема [11, 22].
Учитывая потребности современного общества, продолжается постоянный поиск более эффективных, безопасных и простых в применении средств для экстренной контрацепции.
Последние годы повышенного внимания заслуживает применение для экстренной контрацепции нового препарата на основе улипристала в течение 120 ч после незащищенного полового акта [15, 21].
По данным Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США, (Food and Drug Administration — FDA) с августа 2010 г. улипристал утвержден как препарат экстренной контрацепции [10]. С мая 2009 г. препарат применяют в странах Европы.
По данным FDA, эффективность и безопасность улипристала доказаны результатами проспективного мультицентрового клинического исследования, выполненного в США, и рандомизированного мультицентрового слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного одновременно в США, Великобритании и Ирландии. Побочные эффекты, которые имели место в вышеупомянутых клинических исследованиях, включали: головную боль, тошноту, боль в животе, дисменорею, повышенную утомляемость и головокружение. Профиль и частота побочных эффектов были аналогичными с зарегистрированными в FDA побочными действиями препаратов на основе ЛНГ [19].
Механизм действия средств экстренной контрацепции
Внедрение препаратов для экстренной контрацепции во многих странах мира привело к большому количеству дискуссий. Одно из наибольших препятствий, которое мешает их широкому внедрению, — сомнения в потенциальных механизмах действия препаратов, включая блокировку имплантации эмбриона или прекращение развития уже имплантированного эмбриона. Недостаточное знание приводит к незначительному количеству назначений средств неотложной контрацепции и, как следствие, к увеличению числа абортов [7].
На сегодня «золотым стандартом» экстренной контрацепции является применение ЛНГ однократно в дозе 1,5 мг, или 2 раза по 0,75 мг с интервалом в 12 ч [19]. При применении ЛНГ как минимум за 2 дня до волны повышения уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), он вызывает уменьшение темпа нарастания или снижение концентрации последнего, что, в свою очередь, откладывает или блокирует овуляцию. Но если ЛНГ применяют в момент нарастания уровня ЛГ, он не препятствует овуляции. ЛНГ в дозах, применяемых для экстренной контрацепции, не изменяет уровня прогестерона в крови [12, 14].
Важно отметить, что, согласно ряду исследований [22], применение ЛНГ однократно в дозе 1,5 мг предпочтительнее, чем дважды по 0,75 мг с интервалом в 12 ч. Это подтверждено данными более низкого риска наступления беременности (хотя разница статистически не значима) и более простой схемой приема с отсутствием риска ее нарушения.
Методы оценки эффективности средств экстренной контрацепции
Индекс Перля не может быть применен для оценки эффективности препаратов экстренной контрацепции. В клинических исследованиях пациентки, которые применяли средства экстренной контрацепции после незащищенного полового акта, оставались в дальнейшем под наблюдением для определения беременности. Для оценки эффективности препаратов экстренной контрацепции применяют следующие параметры:
Частота наступления беременности. Определяется как число пациенток с наступившей беременностью при применении средств экстренной контрацепции, деленная на число пациенток в исследовании [25].
Контрацептивная эффективность. Определяется по формуле:
где Р1 — количество выявленных беременностей при применении экстренной контрацепции, деленное на Р2 — количество беременостей, наступивших без применения средств экстренной контрацепции. Этот показатель определяет пропорцию беременностей без применения экстренной контрацепции. Количество ожидаемых беременностей определяется известной вероятностью забеременеть для каждой пациентки при незащищенных половых отношениях в периовуляторный период [26].
Экстренная контрацепция имеет особенности применения у пациенток определенных категорий. Так, стандартными препаратами для экстренной контрацепции у женщин в период кормления грудью, молодых пациенток (в возрасте от 16 лет, согласно отечественным рекомендациям, и от 17 лет, согласно рекомендациям США), безусловно, являются препараты ЛНГ в однократной дозе 1,5 мг. Улипристал, согласно новым данным, следует рекомендовать для экстренной контрацепции пациенткам, которые имели негативные последствия при применении препаратов ЛНГ. Также улипристал является единственным препаратом экстренной контрацепции для применения в период, когда после незащищенного полового акта прошло более 72 ч.
Побочные эффекты при применении препаратов для экстренной контрацепции, как правило, легкой или средней степени выраженности, краткосрочные, одинаковые для обеих групп препаратов и частота их составляет, по результатам исследований, не более 2—3% среди общего числа пациенток, получающих средства экстренной контрацепции. Частым нежелательным эффектом является головная боль, которая наблюдается в 19,3% случаев при применении улипристала и в 18,9% — при применении ЛНГ [13]. Также обочными действиями этих препаратов могут быть боль внизу живота и тошнота (см. таблицу).
Частота побочных эффектов при применении средств экстренной контрацепции, % Примечание. н/д — нет данных.
В подавляющем большинстве случаев при применении как улипристала, так и ЛНГ менструальный цикл сохранялся и был идентичным по продолжительности и интенсивности кровяных выделений. Иногда у пациенток, получавших ЛНГ, наблюдали некоторое уменьшение продолжительности менструального цикла при приеме препарата в пролиферативную (фолликулярная) фазу, менее выраженное при применении ЛНГ во время овуляции и в раннюю секреторную фазу, и увеличение длительности цикла, если прием препарата приходился на середину или окончание секреторной (лютеиновая) фазы.
Заключение
История развития контрацепции показывает, что появление оральных противозачаточных гормональных препаратов, созданных в течение последних 3—4 десятилетий, позволило отказаться от большинства других средств и методов предупреждения беременности.
Если же говорить о выборе среди этих препаратов, то в первую очередь следует назначить тот из них, который содержит минимальную эффективную дозу как эстрогена, так и прогестерона.
Экстренная контрацепция является последним шансом женщины предотвратить нежелательную беременность, она рекомендована к применению лишь периодически, исходя из неотложных потребностей пациентки, и не может быть предложена как средство постоянной длительной контрацепции.
ВОЗ рекомендует применение ЛНГ в дозе 1,5 мг для экстренной контрацепции, акцентируя внимание на его доказанной безопасности, многолетнем опыте применения, возможности использования у пациенток молодого возраста (старше 16 лет) и отсутствии негативного влияния на имеющуюся беременность.
Современные инновации в области гормональной контрацепции позволили достичь высокой селективности препаратов, повысить безопасность и эффективность этого класса лекарственных средств и создать все условия для индивидуального выбора и приверженности пациенток.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.