Лизипрекс или лизиноприл что лучше
Лизиноприл в практике интерниста по данным современных европейских, американских и российских рекомендаций
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
– Завершает сегодня наш блок профессор Небиеридзе Давид Васильевич. Давид Васильевич расскажет про европейские, американские и российские рекомендации. Изменилось ли место ингибиторов АПФ в практике интерниста согласно этим рекомендациям.
Давид Васильевич Небиеридзе, профессор, доктор медицинских наук:
– Спасибо, Оксана Михайловна, я, прежде всего, хотел бы отметить, что мне приятно очередной раз участвовать в интернет-сессии, которую возглавляет академик Ивашкин, профессор Драпкина. И эта интернет-сессия, действительно, стала очень популярной среди врачей, я это точно знаю по отзывам врачей, поэтому мне очень приятно в ней участвовать. И надеюсь, что мое сообщение тоже принесет пользу практическим врачам.
Честно говоря, у моего доклада другое, непростое название: «Ингибиторы АПФ в клинической практике: все ли мы знаем об их возможностях?». Мне кажется, это самый сложный доклад, потому что все всё знают об ингибиторах АПФ, но, может быть, врачи найдут какую-то новую информацию в моем сообщении.
Как вы знаете, наверное, ни одна клиническая ситуация, начиная от артериальной гипертонии и заканчивая клинической сердечной недостаточностью, не обходится без ингибиторов АПФ.
Я хотел бы начать с артериальной гипертонии. Как известно, ингибиторы АПФ являются одним из пяти основных классов антигипертензивных препаратов, которые прописаны в рекомендациях. Но надо признать и другое, что возможности ингибиторов АПФ значительно шире, чем просто снижение артериального давления. Давайте вспомним механизм действия ингибиторов АПФ. Но прежде я все-таки хотел бы отметить, что первое, что требуется от препарата, не только ингибитора АПФ, а любого препарата класса антигипертензивных препаратов – это, конечно, достижение целевых цифр артериального давления. Напомню эти цифры, программа минимум –140/90 мм ртутного столба при хорошей переносимости можно дальше снижать артериальное давление. Но ингибиторы АПФ славятся тем, что если мы вспомним механизм действия, они предупреждают образование ангиотензина-II. Собственно, ангиотензин-II и приводит как раз к поражениям органов-мишеней. На уровне сосудов – это гипертрофия с последующей вазоконстрикцией. На уровне сердца – это гипертрофия тоже миокарда. На уровне почек – это клубочковая гипертензия с последующей протеинурией. И как бы предупреждая эти эффекты ангиотензина-II, ингибиторы АПФ обладают тотальной органопротекцией, то есть ангиопротекцией, нефропротекцией, кардиопротекцией.
А в рекомендациях по артериальной гипертонии, то есть в стратегии лечения артериальной гипертонии, очень важное значение имеет органопротекция, потому что использование препаратов, а таковыми, безусловно, являются ингибиторы АПФ, которые обладают органопротективными эффектами, конечно, это позволяет более существенно снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Как вы знаете, именно максимальное снижение риска является основной целью антигипертензивной терапии.
Надо сказать, что, как показывают исследования, у большинства пациентов с артериальной гипертонией, которые впервые обращаются к врачу, выявляются поражения органов-мишеней.
Например, исследование, проведенное нашим центром. Это больные с артериальной гипертонией, которые состоят на учете у врача. У 70% отмечается гипертрофия левого желудочка. Причем из анализа сознательно были исключены лица с тяжелой артериальной гипертонией, то есть это по сути лица с мягкой и умеренной гипертонией. То есть 7 из 10 пациентов, которые обращаются к врачу, если активно у них выявлять гипертрофию левого желудочка, то можно, в общем-то, это поражение органов-мишеней найти – эти данные очень впечатляют. Вот данные, которые представлены директором нашего центра, профессором Бойцовым и его докторанткой Уразалиной: у 60% пациентов среднего и низкого риска при активном обследовании выявляется атеросклероз сонных артерий – это тоже одно из поражений органов-мишеней.
Микроальбуминурия по мнению европейских экспертов по артериальной гипертонии – довольно частая находка при артериальной гипертонии, и по этому маркеру мы в настоящее время можем судить не просто о поражении почек, но она является достаточно информативным маркером будущей сердечно-сосудистой патологии.
Таким образом, если мы применяем препараты, а ингибиторы, в первую очередь, относятся именно к этой группе, которая обеспечивает органопротекцию, мы можем более убедительно снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Приведем пример исследования. В одной группе применяли препараты, которые кроме снижения артериального давления обеспечивают регресс гипертрофированного левого желудочка. Правый столбик – это препарат, который просто снижает артериальное давление. То есть препарат, который и снижает давление, и обеспечивает регресс гипертрофированного левого желудочка, обеспечивает более чем выраженное снижение, то есть в 3,5 раза больше снижение риска, чем просто применение препарата, который контролирует артериальное давление. То же самое относится к органопротекции на уровне почек. Исследования показывают, что, даже не устранив полностью микроальбуминурию, а просто снизив ее до определенного уровня, все равно мы добиваемся уменьшения риска как почечных, так и сердечно-сосудистых заболеваний. Не случайно ингибиторы АПФ прописаны в российских рекомендациях – их место при любых вариантах поражения органов-мишеней, будь это гипертрофия левого желудочка, бессимптомный атеросклероз магистральных сосудов, микроальбуминурия, нефропатия – везде поле деятельности для ингибиторов АПФ.
Один интригующий вопрос, который можно было бы отнести к любому классу антигипертензивных препаратов. Все ли ингибиторы АПФ одинаковы? Если взять по отдельным представителям, за последние годы пока что был выпущен один документ экспертов европейского общества кардиологов по ингибиторам АПФ, где ставился такой вопрос. Чем обусловлена такая поставка вопроса? Обусловлена она тем, что разные представители ингибиторов АПФ по-разному блокируют активность ренин-ангиотензиновой системы в тканях. И в зависимости от степени блокирования, по мнению экспертов, ингибиторы АПФ, которые блокируют ренин-ангиотензиновую систему более выражено, предполагается, что они более эффективны и в плане снижения артериального давления, и в плане более эффективного снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Но это пока остается на уровне догадок, так как для того чтобы сравнить отдельных представителей ингибиторов АПФ, конечно, нужны сравнительные исследования с конечными точками, где непосредственно сравниваются эти отдельные представители.
Тем не менее все-таки вопрос остается открытым. К примеру, если сравнить степень блокирования активности АПФ в тканях, в частности, эндотелии аорты. Сравнивали три представителя ингибиторов АПФ: Фозиноприл, Лизиноприл, Рамиприл. Как вы видите, Лизиноприл более эффективно блокирует активность АПФ, чем Фозиноприл и Рамиприл: в течение 24 часов более 50% заблокирована активность АПФ на фоне применения Лизиноприла. Возможно, это и определяет то, что суточный профиль на фоне применения Лизиноприла меняется в лучшую сторону.
Здесь представлено сравнение Лизиноприла и Эналаприла. И видите, что на фоне применения Лизиноприла индекс времени гипертонии, то есть нагрузки гипертонией пациентов в течение суток, более выражено уменьшается, чем на фоне применения Эналаприла.
А вот посмотрите, это очень важный момент: долгосрочный эффект Лизиноприла, который, в общем-то, предупреждает повышение артериального давления в ранние утренние часы. Как мы знаем, именно в эти утренние часы возникают такие серьезные осложнения, как инсульты и инфаркты.
То ли в шутку, то ли в серьез Диротон называют «препаратом пьющих и курящих пациентов». Диротон – это действительно единственный ингибитор АПФ, который не метаболизируется в печени. То есть его можно применять у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени, в том числе и алкогольного генеза.
Это что касается антигипертензивного эффекта. Но вот что касается органопротективных эффектов, то есть убедительные доказательства того, что этот препарат обладает нефропротекторным эффектом, кардиопротекторным эффектом. Свидетельство тому, например, исследование EUCLID – многоцентровое исследование, которое было проведено в Европе, 530 пациентов с сахарным диабетом, в том числе и с микроальбуминурией. Изучали эффекты в течение двух лет лечения Лизиноприлом. Посмотрите, примерно на 50% снижается уровень микроальбуминурии. Я уже говорил раньше, что действительно, любая степень снижения микроальбуминурии положительно влияет на конечные точки. Снижается также риск прогрессирования диабетической нефропатии, тоже на 50%.
Другой вариант кардиопротекции, то есть это уже регресс гипертрофированного левого желудочка: в течение трех лет мы отмечаем существенное снижение индекса массы миокарда левого желудочка. То есть это выраженный кардиопротективный эффект на фоне применения Диротона.
Очень интересные данные: пациенты с ожирением, так же как и курящие пациенты представляют определенную проблему для антигипертензивной терапии. В частности, у пациентов с ожирением из-за инсулинорезистентности повышается активность симпатической нервной системы, и снижать давление у них значительно сложнее, чем у пациентов с нормальным весом. И было показано, что у пациентов с ожирением применение Лизиноприла уменьшает уровень инсулина, как базального, так и стимулированного. То есть это говорит о том, что улучшается чувствительность тканей к инсулину, что, в общем-то, приводит к более выраженному снижению артериального давления, например, у того же Лизиноприла по сравнению с гидрохлортиазидом. Здесь представлены данные известного исследования TROPHY, где сравнивался антигипертензивный эффект Лизиноприла с гидрохлортиазидом. И вот у больных с ожирением, за счет того что Лизиноприл улучшает чувствительность тканей к инсулину, степень нормализации артериального давления до целевых цифр была более выражена у пациентов, которые лечились Лизиноприлом.
Здесь, мне кажется, представлены уникальные данные, когда сравнивался риск развития сахарного диабета на фоне применения различных антигипертензивных препаратов. Причем, обратите внимание, это крупномасштабные исследования (INVEST, ALLHAT), где участвовало огромное количество пациентов. Естественно, развитие сахарного диабета не являлось основной конечной точкой, то есть главной целью этого исследования, но попутная находка свидетельствует о том, что на фоне применения Лизиноприла (в исследовании ALLHAT) частота развития сахарного диабета одна из самых маленьких.
Я приводил предыдущие данные, о влиянии Лизиноприла у пациентов с ожирением, потому что, возможно, обладая таким эффектом в плане улучшения чувствительности к инсулину, этот препарат является одним из лучших, например, у пациентов с метаболическим синдромом. Мы знаем, что пациенты с метаболическим синдромом требуют особо тщательного выбора препарата, чтобы не спровоцировать риск развития сахарного диабета. Особенно это относится, как известно, к некоторым бета-блокаторам и высоким дозам диуретиков.
Кроме Диротона как вы знаете, еще есть Ко-Диротон. Если мы не можем достичь целевого уровня артериального давления на фоне применения одного препарата, то тогда мы прибегаем к комбинации двух препаратов.
До недавнего времени все-таки оставался вопрос о том, насколько вообще ингибиторы АПФ могут быть эффективны при стабильно протекающей ишемической болезни сердца. Были исследования, где была показана эффективность ингибиторов АПФ у пациентов после инфаркта миокарда, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. А вот этот вопрос оставался открытым. Но благодаря исследованию HOPE и исследованию EUROPA, в которых использовались Рамиприл и Периндоприл, было впервые показано, что, действительно, применяя, добавляя к основному лечению у пациентов со стабильно протекающей ишемической болезнью сердца ингибиторы АПФ (и потом это нашло отражение в рекомендациях), мы улучшаем прогноз этих пациентов. Результаты этого исследования очень важны, и если к вам приходит пациент с ишемической болезнью сердца, не важно, есть у него повышенное артериальное давление или нет, для того чтобы улучшить прогноз, необходимо в числе других препаратов, таких как аспирин и статины, бета-блокаторы, обязательно назначать ингибиторы АПФ, для того чтобы улучшить прогноз у этих пациентов.Это свойство ингибиторов АПФ объясняется вазопротекторным эффектом. За счет того, что ингибиторы АПФ предупреждают деградацию брадикинина, они увеличивают синтез оксида азота, а это основа антиатерогенного эффекта, который заключается в торможении развития и прогрессирования атеросклероза и снижения риска осложнений.
Интересно, что в 2003-м году в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества по гипертонии эксперты сами поставили такой вопрос: почему ингибиторы АПФ, располагая огромным потенциалом, не превосходят другие антигипертензивные препараты в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений? Это действительно интересный вопрос. Огромные возможности ингибиторов АПФ, кроме снижения артериального давления, но очень мало результатов, которые свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ, например, лучше других классов в плане предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений. И в ходе исследований сами ответили на этот вопрос. Посмотрите, основная масса исследований все-таки продолжаются в течение 4-5 лет. А за это время очень сложно выявить преимущество какого-то одного класса препаратов над другими. Если бы исследования продолжались бы дольше, то есть такое предположение, что и другие качества препаратов, помимо снижения артериального давления могли бы повлиять на конечные точки. То есть вроде бы, не имея сейчас доказательств в плане преимущества ингибиторов АПФ, все-таки есть такое предположение, что в длительной перспективе этот класс препаратов может оказаться лучше других в плане более убедительного снижения сердечно-сосудистых осложнений.
Завершая свое выступление, еще раз хочу подчеркнуть то обстоятельство, что ингибиторы АПФ являются эффективным классом препаратов на всех этапах развития так называемого сердечно-сосудистого континуума, начиная с артериальной гипертонии и заканчивая хронической сердечной недостаточностью и плюс стабильной ишемической болезнью сердца. Эта ниша, как я уже сказал, для ингибиторов АПФ была открыта сравнительно недавно, то есть на любом этапе применяя ингибиторы АПФ, вы можете эффективно предупредить развитие сердечно-сосудистых осложнений.
Лизиноприл: когда назначают, побочный эффект
Лизиноприл – типичный представитель ингибиторов АПФ, которые снижают ангиотензина II. Длительный прием препарата уменьшает гипертрофию миокарда и артериальных стенок.
Лизиноприл: действующие вещества
В качестве вспомогательных компонентов различными производителями могут использоваться:
крахмал кукурузы или прежелатинизированный;
кремния диоксид коллоидный;
Выпускается препарат в форме продолговатых таблеток белого цвета. Ее края округлены, по центру находится риска. Каждая таблетка содержит 5 мг, 10 мг или 20 мг действующего вещества. Фасуют лекарство по 10 таблеток в блистере. Упаковка содержит 30 доз (3 блистера).
Как работает Лизиноприл
Средство действует на ренин-ангиотензиновую систему работы сердца, мешая дилатации левого желудочка. В то же время наблюдается снижение нагрузки на миокард. Вещество уменьшает давление в капиллярах легких, а также в периферических сосудах. При лечении Лизиноприлом увеличивается толерантность сердечного миокарда к повышению нагрузок. Кроме того, усиливается активность ренила в плазме.
После приема разовой дозы первый положительный эффект наступает спустя 50-60 минут. Проявление терапевтического действия усиливается в течение 7 часов, и сохраняется в сутки. Терапия, продолжающаяся в течение нескольких недель, позволяет достичь максимально возможного гипотензивного эффекта.
Прием пищи не мешает всасыванию активного вещества, в то же время и не способствует ему. Поэтому, прием лекарства не зависит от времени еды. Абсорбция Лизиноприла достигает 25%. Молекулы препарата слабо связываются с белками крови. Полувыведение наступает спустя 12 часов. Вещества выводятся почками в неизменном виде. Метаболитов Лизиноприл не образует.
Лизиноприл от чего назначают
Название препарата говорит о том, что он относится к так называемой группе «прилов», действие которых в первую очередь направлено на снижение артериального давления в борьбе с гипертонией. Тем не менее, назначить лечение Лизиноприлом врач может и в других случаях:
при хронической сердечной недостаточности;
при остром инфаркте миокарда, не сопровождающемся артериальной гипотензией;
для борьбы с нефропатией диабетической этиологии как первого, так и второго типа.
при артериальной гипертензии.
Самостоятельное употребление препарата недопустимо. Дозу, периодичность приемов и длительность курса лечения определяет только врач.
Противопоказания к назначению Лизиноприла
Противопоказаниями к использованию Лизиноприла является беременность и период кормления грудью. Если будущая мама страдает от гипертонии, ее состояние контролируется в условиях стационара. Высокое давление в таких случаях корректируется безопасными дозами диуретиков.
Если замена препарата при кормлении грудью невозможна, обязательно следует перевести ребенка на искусственное вскармливание или кормление донорским молоком.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
одна таблетка содержит:
Описание
Таблетки 5 мг: круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого цвета с фаской и с риской.
Таблетки 10 мг: круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого цвета с фаской. Таблетки 20 мг: круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого цвета с фаской и с риской.
Фармакотерапевтическая группа
Ангиотензинпревращающего фермента ингибитор
Код АТХ
Фармакодинамика:
Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление артериальное давление (АД) преднагрузку давление в легочных капиллярах вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности к нагрузкам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы (РААС). При длительном применении уменьшается выраженность гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.
Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка (ЛЖ) у пациентов перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.
Фармакокинетика:
Показания:
— Артериальная гипертензия (в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивньтми средствами);
— хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для пациентов принимающих сердечные гликозиды и/или диуретики);
— раннее лечение острого инфаркта миокарда в составе комбинированной терапии (в первые 24 ч со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);
— диабетическая нефропатия (снижение альбуминурии у пациентов сахарным диабетом 1 типа с нормальным АД и у пациентов сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией).
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к лизиноприлу и другим компонентам препарата а также и к другим ингибиторам АПФ;
— ангионевротический отек в анамнезе в т.ч. на фойе применения ингибиторов АПФ;
— наследственный отек Квинке или идиопатический ангионевротический отек;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)
— беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
— период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
— одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 2 ) (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
С осторожностью:
Беременность и лактация:
Способ применения и дозы:
Внутрь 1 раз в сутки утром независимо от приема пищи предпочтительно в одно и то же время.
Полный эффект развивается обычно через 2-4 недели от начала лечения что следует учесть при увеличении дозы. При недостаточном клиническом эффекте возможно одновременное применение с другими антигипертензивными средствами.
Если пациент получал предварительное лечение диуретиками то прием таких препаратов необходимо прекратить за 2-3 дня до начала применения препарата Лизипрекс®. Если это невозможно то начальная доза препарата Лизипрекс® не должна превышать 5 мг в сутки. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 ч) так как может возникнуть выраженное снижение АД.
При реноваскулярной гипертензии или других состояниях с повышенной активностью РААС целесообразно назначать также низкую начальную дозу 5 мг в день под усиленным врачебным контролем (контроль АД функции почек содержание ионов калия в сыворотке крови). Поддерживающую дозу продолжая строгий врачебный контроль следует определить в зависимости от динамики АД.
При почечной недостаточности ввиду того что лизиноприл выводится почками начальная доза должна быть определена в зависимости от клиренса креатинина. Далее подбор доз следует производить в зависимости от индивидуальных реакций при регулярном контроле функции почек содержания калия натрия в сыворотке крови.
Клиренс креатинина мл/мин
Начальная доза мг/день
(включая пациентов находящихся на гемодиализе)
При стойкой артериальной гипертензии показана длительная поддерживающая терапия по 10-15 мг/сут.
Диабетическая нефропатия: у пациентов с сахарным диабетом 2 типа применяется 10 мг препарата Лизиирекс® 1 раз в сутки. Дозу возможно при необходимости увеличивать до 20 мг 1 раз в сутки с целью достижения значений диастолического АД ниже 75 мм рт.ст. в положении «сидя». У пациентов с сахарным диабетом 1 типа доза такая же с целью достижения значений диастолического АД ниже 90 мм рт.ст. в положении «сидя».
Побочные эффекты:
Частота возникновения побочных эффектов характеризуется как часто (≥ 1%) редко ( 2 «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Пациенты с сахарным диабетом
При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку.
По 30 таблеток в банку из полимерных материалов.
3 контурные ячейковые упаковки или банку из полимерных материалов с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска
Производитель
Открытое акционерное общество «Ирбитский химико-фармацевтический завод» (ОАО «Ирбитский химфармзавод»), 623856, Свердловская область, г. Ирбит, ул. Карла Маркса, д. 124-а, Россия
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента длительного действия в лечении артериальной гипертензии
Широкое распространение артериальной гипертензии (АГ) среди населения и ее роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений определяют актуальность проведения своевременной и адекватной антигипертензивной терапии. Многочисленные контролируемые исследования
Широкое распространение артериальной гипертензии (АГ) среди населения и ее роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений определяют актуальность проведения своевременной и адекватной антигипертензивной терапии. Многочисленные контролируемые исследования показали высокую эффективность медикаментозных методов вторичной профилактики АГ в снижении частоты возникновения инсультов, сердечной и почечной недостаточности, в том числе и при мягкой АГ.
В клиническую практику для лечения АГ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) широко вошли с 70-х годов прошлого века, став антигипертензивными препаратами первого ряда в лечении АГ.
Оригинальность препаратов данного класса состоит в том, что они впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС).
Действуя через блокаду образования ангиотензина II (АII), иАПФ оказывают влияние на систему регуляции артериального давления (АД) и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных моментов, связанных с активацией рецепторов АII 1-го подтипа: они устраняют патологическую вазоконстрикцию, подавляют клеточный рост и пролиферацию миокарда и гладкомышечных клеток сосудов, ослабляют симпатическую активацию, уменьшают задержку натрия и воды.
Кроме воздействия на прессорные системы регуляции АД, иАПФ действуют и на депрессорные системы, повышая их активность за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов — брадикинина и простагландина Е2, которые вызывают релаксацию гладких мышц сосудов и способствуют продуцированию вазодилатирующих простаноидов и высвобождению эндотелийрелаксирующего фактора.
Эти патофизиологические механизмы обеспечивают основные фармакотерапевтические эффекты иАПФ: антигипертензивное и органопротекторное действие, отсутствие значимого влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, уменьшение продукции альдостерона корой надпочечников, уменьшение выработки адреналина и норадреналина, подавление активности АПФ, снижение содержания АII и повышение содержания брадикинина и простагландинов в плазме крови.
В настоящее время в клиническую практику внедрены иАПФ 3-го поколения. Препараты из группы иАПФ отличаются между собой:
В зависимости от наличия в молекуле иАПФ структуры, взаимодействующей с активным центром АПФ, различают:
Наличие сульфгидрильной группы в химической формуле иАПФ может определять степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время именно с сульфгидрильной группой связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов, таких как нарушение вкуса, кожная сыпь. Эта же сульфгидрильная группа вследствие легкого окисления может быть ответственна за более короткую продолжительность действия препарата.
В зависимости от особенностей метаболизма и путей элиминации, иАПФ подразделяются на три класса (Opie L., 1992):
Класс I — липофильные лекарства, неактивные метаболиты которых имеют печеночный путь выведения (каптоприл).
Класс II — липофильные пролекарства:
Класс III — гидрофильные лекарства, не метаболизирующиеся в организме и выводящиеся почками в неизмененном виде (лизиноприл).
Большинство иАПФ (исключение — каптоприл и лизиноприл) являются пролекарствами, биотрансформация которых в активные метаболиты происходит главным образом в печени, в меньшей мере — в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и внесосудистых тканях. В связи с этим у больных с печеночной недостаточностью образование активных форм иАПФ из пролекарств может существенно снижаться. Ингибиторы АПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.
По продолжительности клинического эффекта иАПФ делятся на препараты:
Гемодинамические эффекты иАПФ связаны с влиянием на сосудистый тонус и заключаются в периферической вазодилатации (cнижение пред- и постнагрузки на миокард), снижении общего периферического сопротивления сосудов и системного АД, улучшении регионарного кровотока. С ослаблением воздействия АII на системную и внутрипочечную гемодинамику связаны кратковременные эффекты иАПФ.
Долгосрочные эффекты обусловлены ослаблением стимулирующих эффектов АII на рост, пролиферацию клеток в сосудах, клубочках, канальцах и интерстициальной ткани почек при одновременном усилении антипролиферативных эффектов.
Важным свойством иАПФ является их способность оказывать органопротекторные эффекты, обусловленные устранением трофического действия АII и снижением симпатического влияния на органы-мишени, а именно:
Преимуществом иАПФ перед некоторыми другими классами антигипертензивных лекарственных средств являются их метаболические эффекты, заключающиеся в улучшении метаболизма глюкозы, повышении чувствительности периферических тканей к инсулину, антиатерогенных и противовоспалительных свойствах.
В настоящее время накоплены данные о результатах многочисленных контролируемых исследований, подтверждающих эффективность, безопасность и возможность благоприятных защитных эффектов долгосрочной терапии иАПФ у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в отношении органов-мишеней.
Ингибиторы АПФ характеризуются хорошим спектром переносимости. При их приеме могут возникать специфические (сухой кашель, «гипотония первой дозы», нарушение функции почек, гиперкалиемия и ангионевротический отек) и неспецифические (нарушение вкуса, лейкопения, кожная сыпь и диспепсия) побочные эффекты.
На кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И. М. Сеченова накоплен большой опыт изучения различных иАПФ у больных АГ, в том числе при сочетании ее с другими заболеваниями внутренних органов.
Особого внимания заслуживают иАПФ пролонгированного действия лизиноприл и фозиноприл. Первый из них — активный препарат, который не подвергается биотрансформации и выводится почками в неизмененном виде, что имеет значение у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и печени. Второй препарат (фозиноприл) имеет активные липофильные метаболиты, позволяющие ему хорошо проникать в ткани, обеспечивая максимальную органопротекторную активность препарата. Двойной путь (печеночный и почечный) элиминации метаболитов фозиноприла имеет значение у больных с почечной и печеночной недостаточностью. Накоплены результаты многочисленных клинических исследований, продемонстрировавших эффективность, хорошую переносимость, безопасность и возможность улучшения прогноза заболевания у больных АГ (табл. 1).
Эффективность и переносимость лизиноприла у больных АГ
Препараты лизиноприла, имеющиеся в аптечной сети РФ, представлены в табл. 2.
Антигипертензивная эффективность и переносимость иАПФ лизиноприла в суточной дозе 10–20 мг изучена у 81 больного АГ I–II степени, в том числе в сочетании с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ). Лизиноприл применялся в таблетках по 10 и 20 мг. Начальная доза составила 10 мг однократно в сутки. При недостаточной антигипертензивной эффективности по данным амбулаторных измерений АД доза лизиноприла повышалась до 20 мг однократно в сутки; в дальнейшем при необходимости дополнительно назначали гидрохлортиазид по 25 мг/сут (однократно утром). Продолжительность лечения — до 12 нед.
Всем больным проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием осциллометрических регистраторов Schiller BR 102 по общепринятой методике. По данным СМАД рассчитывали усредненные показатели систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) в дневные и ночные часы, частоты сердечных сокращений (ЧСС). Вариабельность АД оценивали по стандартному отклонению варьирующей величины. Для оценки суточных изменений АД рассчитывали степень ночного снижения АД, равную процентному отношению разницы среднедневного и средненочного уровня АД к среднедневному. В качестве показателей нагрузки давлением оценивали процент гипертонических величин АД в различные периоды суток (в период бодрствования — более 140/90 мм рт. ст., в период сна — более 125/75 мм рт. ст.).
Критериями хорошей антигипертензивной эффективности лизиноприла служили: снижение ДАД до 89 мм рт. ст. и менее и нормализация среднесуточного ДАД по результатам СМАД; удовлетворительной — снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и более, но не до 89 мм рт. ст.; неудовлетворительной — при снижении ДАД менее чем на 10 мм рт. ст.
По данным опроса, осмотра, лабораторных и инструментальных (ЭКГ, исследование функции внешнего дыхания — ФВД) методов исследования у всех больных оценивалась индивидуальная переносимость и безопасность лизиноприла, анализировалась частота развития и характер побочных реакций, время их возникновения в процессе долгосрочной терапии.
Переносимость препаратов оценивалась как хорошая при отсутствии побочных эффектов; удовлетворительная — при наличии побочных эффектов, не потребовавших отмены препарата; неудовлетворительная — при наличии побочных явлений, потребовавших отмены препарата.
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием программы Еxcel. Достоверность измерений оценивалась по парному t-критерию Стьюдента при р
Ж. М. Сизова, доктор медицинских наук, профессор
Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
Т. Б. Андрущишина
ММА им. И. М. Сеченова, Москва